專利名稱：作為rxr拮抗劑的11－苯基－二苯并二氮雜衍生物的制作方法
視黃醛(Retiniod)X受體(RXR)屬于核受體總科并且起配體誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子的作用[Nagpal等人，Cell，701007-19(1992)；Kastner等人，Cell，78987-1003(1995)]。RXR以其它核受體的雜二聚體伴侶的形式調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，所說的其它核受體包括例如過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)、肝X受體(LXR)、法呢醇(farnesoid)X受體(FXR)和視黃酸受體(RAR)[Mangelsdorf等人，Cell，83841-50(1995)]。
EP 906’907(Institute of Medicinal Molecular Design，IMMD)描述了某些對視黃醛X受體具有親合性的苯并二氮雜衍生物，如HX531和HX600。EP 906’907還教導(dǎo)了所討論的化合物尤其可用于預(yù)防或治療維生素A缺乏癥、上皮組織角化過度、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、免疫疾病如風(fēng)濕病、骨疾病、白血病或癌癥。
EP 1’036’565(IMMD)描述了與EP 906’907中所描述的物質(zhì)相似的苯并二氮雜類物質(zhì)，其可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥，同時可降低或沒有副作用如低血糖休克。
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出RXR-拮抗劑功效的新型苯并二氮雜化合物、其制備方法以及這些RXR拮抗劑的應(yīng)用。該類RXR-拮抗劑可以用式(I)來表示，其具有降低個體體重的能力，例如在本發(fā)明的KKAy體內(nèi)小鼠模型中所證明的那樣。此外，本發(fā)明的RXR拮抗劑可用于預(yù)防或治療選自下列的疾病或病癥或延遲其進(jìn)程糖尿?。?-型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥；肥胖；血脂異常；和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的化合物通常表現(xiàn)出有利的藥理學(xué)性質(zhì)，例如出乎意料的優(yōu)秀的RXR-親合力，具有顯著的體內(nèi)功效，例如，可有效降低體重。
因此，本發(fā)明涉及式(I)的苯并二氮雜化合物或其可藥用的鹽(I)， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C7-烷基，或R1和R2與它們所連接的苯環(huán)的碳原子合在一起形成5-、6-或7-元環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可任選地被一個或多個C1-C7-烷基所取代，該烷基還可以一起形成一個或多個3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)；R3表示-CN、-CO-R5或氫，條件是如果R3是氫，則R4必需表示C2-C7-鏈烯基或C2-C7-炔基；R5表示芳基或者未被取代或者被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基取代的烷基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-鏈烯基或C2-C7-炔基或R4表示C2-C7-烷?；?；X表示配體(a)， 其中Y可以位于鄰位、間位或?qū)ξ簧喜⑶移渲衁表示羧基、C1-C7-烷氧基羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H或P(O)(OH)2；并且其中Z表示氫或選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素、CF3、氰基和NO2的取代基。
根據(jù)這些取代基的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可具有一個或多個不對稱中心。所得的非對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)和幾何異構(gòu)體也都被包括在本發(fā)明中。
除非特別說明，否則上下文所用的一般性術(shù)語具有下面所給出的含義。
這里所用的烷基具有最多14個碳原子，是直鏈、支鏈、環(huán)狀的或其組合，并且優(yōu)選地是C1-C7-烷基，更優(yōu)選地是直鏈或支鏈C1-C7-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、異-丁基或叔-丁基。烷基優(yōu)選地是C1-C7-烷基。
C1-C7-烷基優(yōu)選地是C1-C5-烷基，最優(yōu)選地是C1-C3-烷基并且特別是甲基、乙基、正-丙基和異丙基，并且尤其是甲基和乙基。
C2-C7-鏈烯基特別是C3-C7鏈烯基并且是，例如，2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。優(yōu)選C3-C5鏈烯基，尤其優(yōu)選烯丙基。
C2-C7-炔基特別是C3-C7炔基并且優(yōu)選地是炔丙基。
5-至7-元環(huán)烷基是例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
R1和R2與它們所連接的苯環(huán)的碳原子合在一起形成的3-至7-元環(huán)例如如下面的不完全結(jié)構(gòu)所示 和 C1-C7-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，優(yōu)選地是C1-C3-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，但是也可以是異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基。優(yōu)選地是甲氧基和乙氧基。
這里所用的鹵素優(yōu)選地是氟、氯、溴或碘，更優(yōu)選地是氟或氯，十分優(yōu)選地是氟。
這里所用的芳基表示具有6至14個碳原子的碳環(huán)芳基部分，并且是例如未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、C1-C7-烷氧基-羰基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?、C2-C7-烷?；Ⅺu素和/或三氟甲基取代的苯基或萘基或聯(lián)苯基。這里所用的芳基還表示未被取代或被取代的雜芳基，該雜芳基可以是任選地被部分氫化的5-或6-員單環(huán)雜芳基或由5-或6-元環(huán)組成的二環(huán)雜芳基，如相應(yīng)的呋喃基、C1-C7-烷基呋喃基，例如4-甲基呋喃-2-基、噻吩基、咪唑基，例如咪唑-4-基、噁唑基、羧基-C1-C7-烷基(氧代)噁唑基、例如2，5-二氫-3-氧代-1，2-噁唑基、噻唑基、二氫噻唑基，例如4，5-二氫噻唑基、羧基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-羧基甲基噻唑基、C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-甲氧基羰基甲基噻唑基或4-乙氧基羰基-甲基噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基，例如吲哚-3-基、喹啉基，例如喹啉-4-基、苯并氮雜基或羧基-C1-C7-烷基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜基，例如1-羧基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜基。芳基優(yōu)選地是未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、氨基甲酰基、氨磺?；2-C7-烷?；?、鹵素和/或三氟甲基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基。相應(yīng)雜芳基的代表包括呋喃基，例如2-或3-呋喃基；噻吩基，例如2-或3-噻吩基；吡咯基，例如1-、2-或3-吡咯基；噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基；異噁唑基，例如3-或4-異噁唑基；咪唑基，例如2-、4-或5-咪唑基；噻唑基，例如2-、4-或5-噻唑基；異噻唑基，例如3-或4-異噻唑基；吡喃基，例如2-或3-吡喃基；吡啶基，例如2-或3-吡啶基；吡嗪基，例如3-或4-吡嗪基；嘧啶基，例如2-或4-嘧啶基；噠嗪基，例如2-或3-噠嗪基；四唑基，例如四唑-5-基。所用術(shù)語“被......取代的”指的是被至少一個所列的取代基，例如一個、兩個、三個或四個取代基所取代。
C2-C7-烷氧基羰基優(yōu)選地是例如C2-C5烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基或丁氧基羰基，但是也可以是異丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基或戊氧基羰基、己氧基羰基或庚氧基羰基。優(yōu)選的是甲氧基-或乙氧基-羰基。
芳氧基羰基是例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基如1-或2-萘氧基羰基或吡啶氧基羰基如2-、3-或4-吡啶氧基羰基。
C1-C7-烷氧基羰基環(huán)烷基是例如，C1-C5烷氧基羰基環(huán)烷基，優(yōu)選地是C1-C3-烷氧基羰基環(huán)烷基，如甲氧基羰基環(huán)烷基、乙氧基羰基氨基甲?；h(huán)烷基、丙氧基羰基環(huán)烷基、異丙氧基羰基環(huán)烷基或丁氧基羰基環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基是例如C2-C5烷氧基羰基-C1-C5烷基，優(yōu)選地是C2-C3烷氧基羰基-C1-C3烷基，如甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、丙氧基羰基甲基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基乙基或丁氧基羰基甲基。
C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-亞烷基是例如C2-C5烷氧基羰基-C2-C5亞烷基，優(yōu)選地是C2-C3烷氧基羰基-C2-C3亞烷基，如1-甲氧基羰基亞乙基、1-乙氧基羰基亞乙基、1，3-(甲氧基羰基)亞丙基、1，3-(乙氧基羰基)亞丙基、1，3-(丙氧基羰基)亞丙基、1，3-(丁氧基羰基)亞丙基、1，3-(仲-丁氧基羰基)亞丙基或1，3-(叔-丁氧基羰基)亞丙基。
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基是例如C2-C5-烷氧基-C1-C5烷基，如2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C2-C7-烷?；抢鏑2-C5烷?；?，優(yōu)選地是C2-C3烷?；缫阴；?、丙?；?、丁?；瑯右部梢允切挛祯；Ｗ顑?yōu)選地是乙?；?。
R1和R2獨(dú)立地表示氫或直鏈或支鏈C1-C7-烷基。就C1-C7-烷基而言，可以使用上面所提及的基團(tuán)，并且可以優(yōu)選地使用乙基、異丙基、叔-丁基等等。對R1和R2的取代位置沒有特定限制，并且它們可以獨(dú)立地是任何位置上的取代基。但是，R1和R2優(yōu)選分別位于相對于N-R4而言的對位和間位上，或者R1和R2位于相對于N-R4而言的間位和鄰位上。特別優(yōu)選地是，R1和R2分別位于相對于N-R4而言的對位和間位上。尤其優(yōu)選地是R1和R2如式(IIa)所示， 其中R1和R2可以與R1和R2分別與之相連的苯環(huán)的兩個碳原子合在一起形成5-、6-或7-元環(huán)烷基環(huán)。該環(huán)烷基環(huán)可以帶有一個或多個C1-C7-烷基，特別是C1-C5-烷基。例如，該環(huán)烷基環(huán)可以帶有二至四個甲基，優(yōu)選帶有四個甲基。例如，R1和R2優(yōu)選地和被R1和R2取代的苯環(huán)一起形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)或如式(IIc)所示的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘環(huán)。
如式(IIb)所示，R1和R2可以形成一個任選地被一個或多個C1-C7-烷基(alk＝C1-C7-烷基)取代的5-、6-或7-元環(huán)(A＝CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，優(yōu)選形成5-或6-元環(huán)(A＝CH2或CH2CH2)，特別是6-元環(huán)，該C1-C7-烷基又可以與C1-C7-烷基合并在一起表示一個環(huán)烷基環(huán)，例如螺環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)己基。在另一個優(yōu)選的方面，所說的合并的C1-C7-烷基殘基形成一個3-至7-元環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基，優(yōu)選如式(IId)所示， 其中X優(yōu)選表示被Y取代的鄰-亞苯基、間-亞苯基或?qū)?亞苯基。X更優(yōu)選地表示如式(b)所示的被Y取代的對-亞苯基， 其中Y優(yōu)選表示羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H，更優(yōu)選地是羧基、四唑基，尤其是四唑-5-基或P(O)(OH)2，甚至更優(yōu)選地是羧基或四唑基，尤其是四唑-5-基，特別是羧基。Y優(yōu)選地是羧基。Z是氫或選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素、CF3、氰基和NO2的取代基；尤其優(yōu)選地是鹵素，最優(yōu)選地是氟。
X十分優(yōu)選地表示對-羧基-苯基。
R4表示C1-C7-烷基、C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基。R4更優(yōu)選地表示C1-C5-烷基，甚至更優(yōu)選地是C1-C3-烷基。R4特別是CH3或C2H5。
在另一方面，如果R3表示氫，則R4表示C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基。更優(yōu)選的鏈烯基是烯丙基。優(yōu)選的炔基是炔丙基。當(dāng)R3是氫時，十分優(yōu)選的取代基R4是烯丙基和炔丙基。
R3表示-CN或-CO-R5。R3也可以表示氫，但是條件是R4表示C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基。R5表示芳基，或未被取代或者被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基取代的烷基。R5優(yōu)選地表示C6-C14-芳基，或者未被取代或者被至少一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C7-烷氧基、羧基或C6-C14-芳基的取代基，如一個、兩個或三個取代基所取代的C1-C14-烷基。
對R3在苯環(huán)上的位置并沒有特殊限制，因此，其可以位于苯環(huán)的任何位置上。相對于通式(I)中的N-R4而言，其優(yōu)選的位置是對位。
芳基部分的優(yōu)選實例包括苯基、吡啶基、噻吩基、萘基，它們均可以是未取代的或被一個或多個，例如兩個選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；2-C7-烷?；Ⅺu素和三氟甲基的取代基所取代。
就烷基而言，優(yōu)選C1-C7-烷基，并且可以使用的優(yōu)選實例特別是甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等等。
被鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基或羧基取代的烷基的優(yōu)選實例包括被這些基團(tuán)取代的C1-C7-烷基并且例如是氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、羥基乙基、羥基丙基、氰基甲基、氰基乙基、硝基甲基、甲氧基乙基等等。
芳基取代的烷基的芳基部分的優(yōu)選實例包括例如，苯基、萘基或吡啶基，并且該烷基部分可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選地是C1-C7-烷基。例如，可以使用苯基-取代的C1-C7-烷基如芐基或苯乙基、萘基-取代的C1-C7-烷基如萘基甲基、吡啶基-取代的C1-C7-烷基如吡啶基甲基等等。組成這些芳基-取代的C1-C7-烷基的芳基可以帶有一個或多個取代基。例如，鹵素原子如氟原子或氯原子；C1-C7-烷基如甲基或乙基；直鏈或支鏈C1-C7-烷氧基如甲氧基或乙氧基；硝基；氰基；直鏈或支鏈的鹵代C1-C7-烷基如三氟甲基；羥基；羧基；C2-C7-烷氧基羰基如甲氧基羰基。
R5更優(yōu)選地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、苯基、氯苯基、氟苯基、硝基苯基、氰基苯基、噻吩基、吡啶基、芐基、乙基苯基等等。
R3更優(yōu)選地表示-CN或-CO-R5，其中R5表示C1-C7-烷基并且特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基。R3十分優(yōu)選地表示-CN、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基。
本發(fā)明優(yōu)選的RXR-拮抗劑如式(IIc)所示，其中R3是氫且R4是C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基；或者R3是氰基；C2-C7-烷酰基；或者未被取代或被選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基的取代基取代的苯甲?；籖4表示C1-C4烷基、C3-C7-鏈烯基、C3-C7-炔基或C2-C5-烷?；?；其中X表示4-羧基苯基、2-鹵代-4-羧基苯基或3-鹵代-4-羧基苯基，尤其是2-氟-4-羧基苯基或3-氟-4-羧基苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的RXR-拮抗劑如式(IIc)所示，其中X表示4-羧基-苯基；R3是氰基；R4表示C1-C7-烷基、C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基。相對于式(IIc)中的N-R4而言，R3的優(yōu)選位置是對位。在一個更優(yōu)選的方面，R4表示C1-C7-烷基。R3甚至更0優(yōu)選地是氰基并且位于相對于式(IIc)中的N-R4而言的對位上并且R4表示C1-C7-烷基。在這里，C1-C7-烷基甚至更優(yōu)選地表示甲基或乙基。
本發(fā)明另外優(yōu)選的RXR-拮抗劑如式(IIe)所示，
其中X表示4-羧基苯基；R4表示C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基。一種更優(yōu)選的鏈烯基是乙烯基或烯丙基，特別是烯丙基。優(yōu)選的炔基是乙炔基或炔丙基。十分優(yōu)選的取代基R4是烯丙基和炔丙基。
尤其優(yōu)選如下式(IIc)的化合物或其鹽其中R3是氫且R4是C3-C7-鏈烯基，尤其是烯丙基、C3-C7-炔基，尤其是炔丙基，或C3-C7-烷酰基，尤其是乙酰基；或R3是氰基或C2-C5-烷酰基，尤其是乙?；?；R4是C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基，C3-C5-鏈烯基，尤其是烯丙基，C3-C5-炔基，尤其是炔丙基或C2-C5-烷?；?，尤其是乙酰基；X是4-羧基-苯基并且該苯環(huán)是未取代的或被鹵素，尤其是氟、優(yōu)選在該苯環(huán)的2或3位上取代；例如，X是4-羧基-苯基、4-羧基-3-氟-苯基或4-羧基-2-氟-苯基。
下面所公開的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物表現(xiàn)出顯著的RXR-拮抗劑性質(zhì)并且是特別優(yōu)選的化合物 本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病或者延遲其進(jìn)程的方法，該方法包括向需要該處置的患者施用有效量的RXR拮抗劑，尤其是式(I)的化合物，或者更優(yōu)選的選自式(IIc)、(IIe)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物或其鹽的步驟，其中所說的與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病優(yōu)選選自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松。
這里所用的術(shù)語“治療”指的是預(yù)防或防止性處理以及治愈性或疾病的改變性處理，包括對有出現(xiàn)該疾病風(fēng)險的患者或懷疑已經(jīng)患有該疾病的患者以及患病或者已經(jīng)確診患病或出現(xiàn)醫(yī)學(xué)情況的患者進(jìn)行處理。此外，術(shù)語“治療”還包括對病癥或疾病進(jìn)程的延遲。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物或其鹽用作RXR-拮抗劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及RXR-拮抗劑，特別是式(I)的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病或延遲其進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用，所說的病癥或疾病特別是選自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明還涉及一種包含RXR拮抗劑，尤其是本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物和藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的添加劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病或延遲其進(jìn)程的藥物組合物，所說的病癥或疾病特別是選自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松。
具有酸性基團(tuán)的式(I)的化合物可以與堿形成鹽。具有堿性基團(tuán)的式(I)的化合物也可以形成酸加成鹽，并且在其中還存在至少一個酸性基團(tuán)的情況中，其還可以形成內(nèi)鹽。
還包括完全鹽和部分鹽，即每摩爾式(I)的酸與1、2或3，優(yōu)選2當(dāng)量堿形成的鹽，或者每摩爾式(I)的堿與1、2或3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量酸形成的鹽。
對于分離或純化而言，也可使用不可藥用的鹽。在治療學(xué)上僅僅使用可藥用的無毒的鹽(可藥用的鹽)，因此，優(yōu)選可藥用的鹽。
組合本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種組合，尤其是藥物組合物，其包含作為活性成分的RXR-拮抗劑或其可藥用的鹽，尤其是上文所描述的式(I)的化合物和至少一種有藥效的其它藥物，所說的其它藥物選自利尿劑、α-受體阻滯劑、β-受體拮抗劑、血管舒張劑、鈣拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)、胰島素分泌增強(qiáng)劑和胰島素敏化劑。
優(yōu)選的組合涉及一種(i)和(ii)的組合，(i)RXR-拮抗劑或其可藥用的鹽，尤其是上文所述的式(I)的化合物；和(ii)至少一種選自下述的其它活性成分(a)AT1-受體拮抗劑或其可藥用的鹽；(b)胰島素分泌增強(qiáng)劑或其可藥用的鹽；和(c)胰島素敏化劑或其可藥用的鹽。
在藥物組合物的情況中，一般還包含可藥用的載體。
優(yōu)選地，可以將聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合的活性物質(zhì)同時或者以任何次序相繼進(jìn)行給藥，例如獨(dú)立給藥或者以固定組合的形式進(jìn)行給藥。
在某些情況下，可以將具有不同作用機(jī)理的藥物相聯(lián)合。但是，僅僅考慮具有不同作用方式但是作用于相似區(qū)域的藥物的組合并不一定能產(chǎn)生具有有利效果的組合。
本發(fā)明的典型實驗發(fā)現(xiàn)是RXR-拮抗劑和AT1受體拮抗劑和/或胰島素分泌增強(qiáng)劑和/或胰島素敏化劑，或者其各自可藥用的鹽的聯(lián)合給藥不僅產(chǎn)生了有益的療效，而且尤其是產(chǎn)生了加強(qiáng)或協(xié)同的療效。此外，還可以由該聯(lián)合治療獲得另外的益處，如令人吃驚地延長了功效、可以進(jìn)行更廣泛的治療處理和對與糖尿病和肥胖有關(guān)的疾病和病癥具有令人吃驚的有益作用，例如較少的體重增加。本發(fā)明另外優(yōu)選的方面是預(yù)防或治療單純收縮期高血壓和血管柔順性受損(其意味著血管彈性降低)或延遲其進(jìn)程。
術(shù)語“加強(qiáng)”指的是相應(yīng)的藥理學(xué)功效或療效的增加。通過與本發(fā)明的另一種組分共同給藥而使得本發(fā)明組合中的一種組分被加強(qiáng)指的是得到了比僅使用一種組分所獲得的作用更高的作用。
術(shù)語“協(xié)同”指的是當(dāng)一起給藥時，這些藥物產(chǎn)生了比各藥物單獨(dú)給藥時的作用總和更高的總的聯(lián)合作用。
這里所用的AT1-受體拮抗劑(也被稱為血管緊張素II受體拮抗劑或阻滯劑)可與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型相結(jié)合但是卻不會使該受體活化。由于阻斷了AT1受體，所以這些拮抗劑例如可用作抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。
AT1受體拮抗劑類物質(zhì)包括具有不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物，優(yōu)選非肽類物質(zhì)。該類化合物典型地選自纈沙坦(參見EP 443’983)、氯沙坦(參見EP253’310)、坎地沙坦(參見EP 459’136)、依普沙坦(參見EP 403’159)、依貝沙坦(參見EP 454’511)、奧美沙坦(參見US 5,616,599)、他索沙坦(參見EP539’086)和替米沙坦(參見EP 502’314)或者在各情況中其可藥用的鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已經(jīng)市售的物質(zhì)，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用的鹽。
一種優(yōu)選的腎素抑制劑是阿利吉侖(aliskiren)或其可藥用的鹽。
優(yōu)選的ACE-抑制劑有例如依那普利或依那普利拉(enalaprilate)、貝那普利或貝那普利拉(benazeprilate)、賴諾普利或雷米普利或者在各情況中其可藥用的鹽。
胰島素分泌增強(qiáng)劑是具有促進(jìn)胰腺細(xì)胞分泌胰島素的特性的活性成分。胰島素分泌增強(qiáng)劑的實例有磺酰脲類(SU)，尤其是那些可通過細(xì)胞膜中的SU受體傳遞胰島素分泌信號從而促進(jìn)胰島素從胰腺細(xì)胞的分泌的物質(zhì)，非限制性地包括甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲(glycopyramide))；格列本脲(優(yōu)降糖)；格列齊特；1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲(metanilylurea)；氨磺丁脲；格列波脲(glibonuride)；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特；格列噻唑；glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲；和甲苯基醋磺環(huán)己脲(tolylcyclamide)或其可藥用的鹽。
胰島素分泌增強(qiáng)劑還包括短效胰島素分泌增強(qiáng)劑，如下式的新的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸](參見EP196’222和EP 526’171) 瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸一參見EP 589’874]；(2S)-2-芐基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(米格列奈-參見EP 507’534)；另外的新一代SU的代表如格列美脲(參見EP 31’058)；并且這些物質(zhì)可以為游離或可藥用鹽形式。
這里所用的胰島素分泌增強(qiáng)劑包括長效胰島素分泌增強(qiáng)劑DPP-IV抑制劑、GLP-1和GLP-1激動劑。
DPP-IV負(fù)責(zé)將GLP-1滅活。更具體地講，DPP-IV產(chǎn)生了GLP-1受體拮抗劑，從而縮短了對GLP-1的生理學(xué)響應(yīng)。GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激劑并且對葡萄糖處理具有直接的有益作用。
所說的DPP-IV抑制劑可以是肽類，或者優(yōu)選地是非肽類。在例如WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中分別對DPP-IV抑制劑進(jìn)行了一般性和具體的公開，特別是在各自的化合物權(quán)利要求和工作實施例的終產(chǎn)品中進(jìn)行了公開，這些公開物的終產(chǎn)品、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在這里被引入作為對這些文獻(xiàn)的參考。優(yōu)選的是在WO 98/19998的實施例3和WO 00/34241的實施例1中分別具體公開的那些化合物。
GLP-1是一種促胰島素蛋白，其記載于例如W.E.Schmidt等人，Diabetologia 28，1985，704-707和US 5,705,483。
這里所用的術(shù)語“GLP-1激動劑”指的是特別是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457中和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中所公開的GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物。術(shù)語“GLP-1激動劑”尤其包括在GLP-1(7-36)NH2分子的37位將Arg36的羧基末端酰胺官能團(tuán)用Gly替換的化合物GLP-1(7-37)及其變體和類似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，并且特別是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。尤其優(yōu)選的還有Greig等人在Diabetologia 42，1999，45-50中描述的GLP激動劑類似物exendin-4。
一種優(yōu)選的胰島素分泌增強(qiáng)劑是瑞格列奈，最優(yōu)選的是那格列奈。
術(shù)語那格列奈還包括結(jié)晶變型如分別在EP 526’171或US 5,488,510中所公開的物質(zhì)，其主題，尤其是涉及結(jié)晶變型的鑒定、制造和特征描述的主題在這里被引入到本申請中作為參考，尤其是權(quán)利要求8至10(涉及H-型結(jié)晶變型)以及相應(yīng)的B-型結(jié)晶變型的主題在這里被引入作為參考。
用類名或者商品名確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以由標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引(The Merck Index)”的現(xiàn)行版本或者數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)獲得。其相應(yīng)內(nèi)容在這里被引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠確定這些活性物質(zhì)并且同樣能根據(jù)這些參考資料對其進(jìn)行制造和用標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)和體外試驗?zāi)Ｐ蛯ζ渌帉W(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)進(jìn)行試驗。
術(shù)語“短效胰島素分泌增強(qiáng)劑”包括在施用該物質(zhì)后，在一小時內(nèi)，優(yōu)選在30分鐘內(nèi)，最優(yōu)選在20分鐘內(nèi)維持胰島素的最大分泌的相應(yīng)物質(zhì)，其具有小于兩小時，優(yōu)選小于1.5小時的生物半衰期T1/2。術(shù)語“長效胰島素分泌增強(qiáng)劑”包括在施用該物質(zhì)后，維持胰島素的最大分泌超過一小時的相應(yīng)物質(zhì)。
優(yōu)選的胰島素敏化劑是甲福明或其可藥用的鹽如單鹽酸鹽。
尤其優(yōu)選的是本發(fā)明優(yōu)選的RXR-拮抗劑與纈沙坦或其可藥用的鹽和/或那格列奈或其可藥用的鹽的組合。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用的鹽還可以以溶劑化物如水合物或包含用于結(jié)晶的其它溶劑的溶劑化物的形式被使用。
聯(lián)用的化合物可以以可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，則其可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可以與堿形成鹽。
通過分別使用式(I)的RXR-拮抗劑類物質(zhì)的代表性物質(zhì)或AT1-受體拮抗劑或胰島素分泌增強(qiáng)劑或者通過將本發(fā)明所用的活性物質(zhì)聯(lián)用所發(fā)揮的藥學(xué)活性可以用例如現(xiàn)有技術(shù)中已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型來進(jìn)行證明。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動物試驗?zāi)Ｐ蛠碜C明上下文所示的治療適應(yīng)癥和治療益處。
實驗部分-生物學(xué)1)體外模型報道基因試驗為了測定RXR-拮抗劑在細(xì)胞水平的作用，用報道基因試驗來對一種拮抗劑的基因表達(dá)和調(diào)節(jié)進(jìn)行評估。用于RXRα同型二聚體的報道基因試驗是用9-順式-視黃酸和LG100268——RXR選擇性配體來進(jìn)行的。將HEK293細(xì)胞用hRXRα表達(dá)載體——pcDNA-hRXRα和報道質(zhì)粒——pGL3proCRBPII轉(zhuǎn)染。對于這些試驗而言，將細(xì)胞接種到96孔組織培養(yǎng)板中。在第二天，向存在或不存在RXR拮抗劑的培養(yǎng)基中加入作為激活配體的9-順式-視黃酸或LG100268。將其培養(yǎng)20-24小時后，將細(xì)胞溶解并對熒光素酶活性進(jìn)行測量。
2)體內(nèi)模型KKAy小鼠KKAy小鼠[Iwatsuka等人，Endocrinol.Jpn.，1723-35(1970)]的特征在于嚴(yán)重的肥胖和一些2型糖尿病的特征[Herberg等人，Metabolism，2659-99，1970，Hayase等人，Am.J.Physiol.，271E333-9，1996]。這種動物模型可用于肥胖和糖尿病的發(fā)病機(jī)理、治療和預(yù)防的研究。
用與Yamauchi等人[J.Clin.Invest.，1081001-13，2001]所述方法相似的方法用肥胖的糖尿病KKAy小鼠來測定RXR-拮抗劑的功效。將預(yù)先喂食了1-2周高脂肪飲食的8-9周大的雄性KKAy小鼠分組。將RXR拮抗劑以食物混合物的形式給藥1-2周。在給藥期間對體重和攝食進(jìn)行監(jiān)測。在給藥后，取血樣并在離心(4℃，1,500xg，10分鐘)后將肝素化的血漿樣品存儲在-80℃下以用其進(jìn)行血漿參數(shù)的測量。用可以通過商業(yè)途徑獲得的試劑盒來對這些參數(shù)進(jìn)行測量。
迄今為止，根據(jù)該體內(nèi)KKAy篩選中所觀察到的數(shù)據(jù)，十分優(yōu)選的化合物是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物。
3)體內(nèi)模型RXRα結(jié)合試驗將各種濃度的3H 9-順式-RA(視黃酸)在含有或不含有50ng全長谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-人RXRα的條件下在4℃下、在200微升結(jié)合緩沖液中、在連續(xù)旋轉(zhuǎn)的條件下培養(yǎng)18小時。加入80微升20％羥磷灰石(HA)漿液后，將反應(yīng)試管在4℃下再培養(yǎng)15分鐘，然后，將其在15’000g-力下離心2分鐘。將所收集的HA用250微升緩沖液洗滌3次，將其重新混懸于250微升乙醇中，然后將其轉(zhuǎn)移到一個包含5mL閃爍液的小瓶中以對其放射性進(jìn)行測量。競爭結(jié)合試驗該競爭結(jié)合試驗是用20tm 3H 9-順式-RA在不存在(100％結(jié)合)或存在濃度遞增的(10-10～10-4M)例如HX531的情況下進(jìn)行的。
實驗部分-藥理學(xué)這里所用的藥物制劑是用于例如腸道給藥，例如口服給藥的制劑，或者也可以是直腸或胃腸外給藥于恒溫動物的制劑，該制劑僅包含藥理學(xué)活性化合物或者還包含常規(guī)的藥用輔助物質(zhì)。例如，該藥物制劑包含約0.1％至90％，優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物。用于腸道或胃腸外給藥的藥物制劑，以及用于局部給藥例如眼給藥的藥物制劑可以為例如單位劑型，如包衣片、片劑、膠囊或栓劑并且還可以是安瓿劑。這些制劑是用本身已知的方式來進(jìn)行制備的，例如用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或冷凍干燥方法來進(jìn)行制備。因此，用于口服的藥物制劑可以通過將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要的話將得到的該混合物制粒，和如果需要或必需的話，在加入適宜的輔助物質(zhì)后，將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片來進(jìn)行制備。
上述藥物組合物可以通過加入藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的添加劑來進(jìn)行制備。藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的添加劑的實例包括例如賦形劑、崩解劑和崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、基質(zhì)材料、溶解劑和溶解助劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、推進(jìn)劑、粘合劑等等。
活性化合物的劑量可取決于許多因素，如給藥方式、恒溫(溫血)動物種類、年齡和/或個體情況。
本發(fā)明的藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量可以是治療有效劑量，尤其是那些可以通過商業(yè)途徑獲得的劑量。
通常，在口服給藥的情況中，對于例如約75kg重的患者而言，估算可將約0.01mg至約1000mg的適宜日劑量進(jìn)行給藥。
一般而言，可將式(I)的RXR-拮抗劑以適宜的劑量單位形式例如膠囊或片劑的形式提供，其包含治療有效量，例如約20至約320mg，可用于向患者給藥?；钚猿煞值膽?yīng)用可以每天進(jìn)行最多三次，開始可以使用例如20mg或40mg的活性成分日劑量，通過每日80mg漸增并進(jìn)一步增至每日160mg到最多每日320mg?；钚猿煞謨?yōu)選分別以80mg或160mg的劑量每天兩次地進(jìn)行應(yīng)用。在低劑量制劑的情況中，可以使用20mg或40mg的活性成分劑量。例如可以在早晨、中午或在晚上服用相應(yīng)的劑量。優(yōu)選每天兩次地給藥。
下面的段落對代表性的包含藥學(xué)有效量的式(I)化合物的蓋倫制劑進(jìn)行了描述。
片劑可以如下那樣制備各包含50mg式(I)所定義的活性成分或其鹽的片劑組成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g明膠 8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高分散的) 20.0g乙醇適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合并將該混合物用明膠的乙醇溶液潤濕并通過過篩將其制粒。在干燥后，混入剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅并將該混合物壓制成片劑，片重為145.0mg并且每片包含50.0mg活性成分；如果需要的話，可以為該片劑提供斷開的刻痕以用于該劑量的進(jìn)一步細(xì)分。
無菌溶液將包含20％作為增溶劑的環(huán)糊精和3mg作為活性成分的本發(fā)明的活性成分或其鹽例如其鈉鹽的進(jìn)行了滅菌過濾的明膠水溶液在無菌條件下和加熱的同時與包含作為防腐劑的苯酚的無菌明膠溶液進(jìn)行混合，混合方式為使得1.0mL溶液具有下面的組成活性成分 3mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg含有20％作為增溶劑的環(huán)糊精的蒸餾水 1.0mL
用于注射的無菌干物質(zhì)將5mg作為活性成分的工作實施例中所述的式I化合物之一溶解于1mL包含20mg甘露醇和20％作為增溶劑的環(huán)糊精的水溶液中。將該溶液過濾滅菌并在無菌條件下將其引入到2mL的安瓿中，將其深度冷凍并將其冷凍干燥。在使用前，將該冷凍干燥物溶解于1mL蒸餾水或1mL生理鹽水溶液中。將該溶液肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。也可以將該制劑引入到雙室注射安瓿中。
膜包衣片可以如下那樣制備10000片各自包含100mg本發(fā)明的活性成分的膜包衣片活性成分 1000g玉米淀粉 680g膠體硅酸 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉鈉 250g水 適量將作為活性成分的式(I)化合物之一，例如工作實施例中所述的化合物、50g玉米淀粉和膠體硅酸用由250g玉米淀粉和2.2kg軟化水所組成的淀粉糊加工成一種潮濕的物質(zhì)。將這種濕物質(zhì)擠壓通過一種篩孔尺寸為3mm的篩并將其在流化床干燥器中在45℃下干燥30分鐘。將該進(jìn)行了干燥的顆粒用篩孔尺寸為1mm的篩篩分，將其與預(yù)先進(jìn)行了篩分(1mm篩網(wǎng))的330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物進(jìn)行混合，并將其壓縮成略微雙凸的片劑。
用與上述方法相似的方法，還可制備包含實驗部分-化學(xué)中任何一種的不同化合物的制劑。
實驗部分-化學(xué)式(I)的化合物可以按照例如下面的反應(yīng)流程圖和工作實施例中的描述來進(jìn)行制備。
參考實施例單取代的對苯二甲酸單甲酯的合成在下述實施例中用作原材料的單取代的對苯二甲酸單甲酯可以按照如下段落中的描述來進(jìn)行合成。
反應(yīng)流程

圖1 4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2)將3-氟-4-甲基-苯甲酸(1，0.19mol)、N-溴琥珀酰亞胺(0.45mol)和過氧化苯甲酰(9.1mmol)在CCl4(360mL)中的溶液回流36小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。將殘余物用CCl4洗滌并將合并的濾液濃縮，得到4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2)粗品。
3-氟-4-甲?；郊姿?3)在50℃下，在10分鐘內(nèi)將AgNO3(0.39mol)在熱H2O(90mL)中的溶液滴加到4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2，0.19mol)粗品的乙醇(EtOH)(480mL)溶液中，然后將該混合物在相同的溫度下攪拌45分鐘。在冷卻至室溫后，將該混合物傾倒到1N HCl(200mL)中并過濾。將殘余物用EtOH洗滌并將濾液濃縮至約300mL。將該混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取兩次并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。通過過濾收集結(jié)晶并將其用乙醚/己烷(1∶1)進(jìn)行洗滌，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3)。
3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4)將60％NaH(0.14mol)分批加入到3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3，0.12mol)在無水DMF(330mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中滴加碘甲烷(0.14mol)。將其在室溫下攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到1N HCl(約1000mL)中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4)粗品。
2-氟對苯二甲酸4-甲酯(5)將80％NaClO2(0.13mol)在H2O(50mL)中的溶液滴加到3-氟-4-甲?；郊姿峒柞?4，0.12mol)粗品和氨基磺酸(0.13mol)在H2O(50mL)和CH3CN(100mL)中的溶液中。在攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到飽和Na2SO3水溶液和1N HCl中并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)。通過過濾收集結(jié)晶并用乙醚/己烷(1∶1)對其進(jìn)行洗滌，得到白色固體形式的2-氟對苯二甲酸4-甲酯(5)。
3-氟-4-甲酰基苯甲酸芐酯(6)將60％NaH(0.23mol)分批加入到3-氟-4-甲?；郊姿?3，0.19mol)在無水二甲基甲酰胺(DMF)(570mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。向該混合物中滴加芐基溴(0.23mol)。將其在室溫下攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到1N HCl(約1000mL)中并用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸芐酯(6)粗品。
2-氟對苯二甲酸4-芐酯(7)將80％NaClO2(0.19mol)在H2O(100mL)中的溶液滴加到3-氟-4-甲酰基苯甲酸芐酯(6，0.19mol)粗品和氨基磺酸(0.19mol)在H2O(300mL)和CH3CN(150mL)中的溶液中。將其攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到1NHCl中并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)。通過過濾收集結(jié)晶并用乙醚/己烷(1∶1)對其進(jìn)行洗滌，得到白色固體形式的2-氟對苯二甲酸4-芐酯(7)。
2-氟對苯二甲酸4-芐酯1-甲酯(8)將2-氟對苯二甲酸4-芐酯(7)(0.14mol)在SOCl2(60mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫并將其真空濃縮，得到4-氯羰基-2-氟苯甲酸芐酯粗品。將該粗品在甲苯(30mL)中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加到三乙胺(0.27mol)在甲醇(MeOH)(200mL)中的溶液中。將其攪拌1小時后，將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)，得到2-氟對苯二甲酸4-芐酯1-甲酯(8)粗品。
2-氟對苯二甲酸1-甲酯(9)將2-氟對苯二甲酸4-芐酯1-甲酯(8，0.14mol)粗品在EtOH(210mL)和EtOAc(210mL)中的溶液用10％Pd/C(4.0g)在氫氣氣氛下在室溫下處理5小時。在將催化劑濾出后，將濾液真空蒸發(fā)。收集結(jié)晶并用乙醚/己烷(1∶1)對其進(jìn)行洗滌，得到白色固體形式的2-氟對苯二甲酸1-甲酯(9)。
或者，可以按照從1到5的方法由10來合成2-氟對苯二甲酸1-甲酯(9)。
本發(fā)明的苯并二氮雜衍生物例如可以按照如下段落的描述來進(jìn)行合成。此外，還描述了現(xiàn)有技術(shù)中已知的比較實施例的合成。
化合物，例如其中R3是CO-R5的式(IIc)的化合物的合成(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)胺本發(fā)明的化合物可以通過EP 906’907(其在這里被引入作為參考)中所述的方法來進(jìn)行合成。起始材料(11)例如可以通過Ebisawa等人(Chem.Pharm.Bull.，1999，47(12)，1778-1786)所報道的方法來進(jìn)行合成。
反應(yīng)流程圖2 甲基(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)胺(R4＝CH3)(12)在0℃下，將60％NaH(0.41mol)分批加入到(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)胺(11，0.27mol)在無水DMF(1770mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌45分鐘。向該混合物中滴加碘甲烷(MeI)(30.6mol)并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾倒到冰水(約2500mL)中并用乙醚(Et2O)(5×400mL)萃取。將合并的有機(jī)層用H2O(2×400mL)進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，并用SiO2(150g)進(jìn)行處理。在蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物加載到硅膠柱上。通過快速柱色譜進(jìn)行處理(2000g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(12)(R4＝CH3)。
N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，2-苯二胺(R4＝CH3)(13)將甲基(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)胺(12)(R4＝CH3，0.26mol)在EtOH(3200mL)中的溶液用10％Pd/C(8.9g)在氫氣氣氛下在室溫下處理2.5小時。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)，得到上面的二胺(13)(R4＝CH3)。
N-{2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]-苯基}-對(氨基甲?；?苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(14)在室溫下，將草酰氯(0.41mol)在無水CH2Cl2(1800mL)中的溶液在15分鐘內(nèi)滴加到對苯二甲酸單-甲酯(0.41mol)和吡啶(0.45mol)在無水CH2Cl2(4400mL)中的混懸液中。將其在該溫度下攪拌50分鐘后，對該混合物進(jìn)行蒸發(fā)并將其真空干燥。將所得的白色粉末在室溫下加入到N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，2-苯二胺(13)(R4＝CH3，0.27mol)在無水吡啶(330mL)和無水甲苯(1200mL)中的溶液中。將其攪拌20小時后，將該混合物冷卻至0℃，用2N HCl(2400mL)處理并過濾。將濾液分層，將水層用EtOAc萃取(2×600mL)。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(600mL)和鹽水(600mL)洗滌，用MgSO4干燥。將該溶液用SiO2(180g)處理并蒸發(fā)。殘余物加載到硅膠柱上。通過快速柱色譜進(jìn)行處理(2000g SiO2；己烷/EtOAc＝5∶1)，得到該酯(14)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(15)在室溫下，將N-{2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]苯基}對(氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(14)(R4＝CH3，Z＝H、約0.23mol)在無水CH2Cl2(108mL)中的溶液用多磷酸(980g)進(jìn)行處理，并在50分鐘內(nèi)將溫度從室溫緩慢升至110℃，同時通過蒸餾除去CH2Cl2。將其在110℃下攪拌24小時后，將混合物冷卻至0℃，用H2O(3000mL)處理并用EtOAc(4×800mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(800mL)進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，用SiO2(140g)處理，并將其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物加載到硅膠柱上。通過快速柱色譜進(jìn)行處理(1600g SiO2；己烷/EtOAc＝4∶1)，得到黃色固體形式的該酯(15)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(15)將N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，2-苯二胺(13)(0.48mol)、對苯二甲酸單甲酯(0.48mol)和POCl3(0.95mol)在無水甲苯(1750mL)中的溶液在80℃下加熱4天。在冷卻至室溫后，將該混合物用EtOAc(1500mL)稀釋。將該混合物用5N NaOH、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將殘余物混懸于己烷中。通過過濾收集結(jié)晶并將其用己烷進(jìn)行洗滌，得到黃色固體形式的該酯(15)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(16)將4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(15)(R4＝CH3，Z＝H，5.78mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液用三溴化吡啶鎓(6.36mmol)在氮?dú)鈿夥障略谑覝叵绿幚磉^夜。將反應(yīng)混合物傾倒到Na2SO3水溶液中并用CH2Cl2對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用10％Na2SO3、H2O和鹽水洗滌兩次并用MgSO4干燥。在蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷/EtOAc＝20∶1)，得到溴化物(16)(R4=CH3，Z＝H)。
4-(2-乙?；?5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)(19)
將4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(16，R5＝CH3，Z＝H，1.9mmol)、丁基乙烯基醚(4.8mmol)、Pd(OAc)2(0.058mmol)、DPPP(0.11mmol)、K2CO3(2.3mmol)和H2O(0.3mL)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時。在冷卻至室溫后，將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取物用H2O、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷∶EtOAc＝9∶1至3∶1)，得到黃色固體形式的該酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)。
4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(17)將4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(16)(R4＝CH3，Z＝H，4.8mmol)、二(頻那醇)二硼(5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15mmol)和KOAc(14mmol)在二甲基亞砜(DMSO)(20mL)中的混合物在90℃下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時。在冷卻至室溫后，將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷∶EtOAc＝8∶1至4∶1)，得到黃色固體形式的該酯(17)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-[2-(4-氯苯甲酰基)-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H，R5＝4-氯苯基)(19)將4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(17)(R5＝CH3，Z＝H，0.89mmol)和苯基硼酸(1.8mmol)在THF(＝四氫呋喃)/MeOH(4∶3，14mL)中的溶液用2N HCl(14mL)進(jìn)行處理。將其攪拌5小時后，將該混合物用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷∶EtOAc 4∶1至1∶1)，得到含有苯基硼酸雜質(zhì)的12-(4-甲氧基羰基苯基)-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-2-硼酸(18)(R4＝CH3，Z＝H)。
將上面的硼酸、4-氯苯甲酰氯(1.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.040mmol)和Cs2CO3(2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在90℃下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時。在冷卻至室溫后，將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷∶EtOAc＝7∶1)，得到黃色固體形式的該酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝4-氯苯基)。
4-(2-乙?；?5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5-]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)(20)將4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3，0.90mmol)在THF/MeOH(3∶1，4mL)中的溶液用1N NaOH(1mL)進(jìn)行處理并將該混合物攪拌12小時。將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc進(jìn)行萃取。將該萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。通過過濾收集所得的固體并將其用乙醚/己烷(1∶10)進(jìn)行洗滌，得到黃色固體形式的該苯甲酸(20)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.14(3H，s)，1.27(3H，s)，1.32(3H，s)，1.61-1.70(4H，m)，2.59(3H，s)，3.30(3H，s)，6.89(1H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.93(2H，d)，8.16(2H，d)；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.01(3H，s)，1.15(3H，s)，1.19(3H，s)，1.45-1.55(4H，m)，2.44(3H，s)，3.16(3H，s)，6.77(1H，s)，6.98(1H，s)，7.07(1H，d)，7.63-7.69(2H，m)，7.72(1H，d)，7.93(2H，d)，13.03(1H，br)。
反應(yīng)流程圖3 根據(jù)Thomas C.Kuhler等人(Journal of Medicinal Chemistry.，1998，41(11)，1777-1788)或WO96/33191所報道的方法來合成4-氨基-3-硝基苯乙酮(21)。
3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)苯乙酮(22)在室溫下，向6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫萘(48mmol)和4-氨基-3-硝基苯乙酮(21)(44mmol)在THF(130mL)中的溶液中加入K3PO4-nH2O(65mmol)、2-(二-叔-丁基膦基)聯(lián)苯(2.2mmol)和Pd2(bda)3(1.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱17小時。在冷卻后，將該混合物用硅藻土過濾。將濾液用H2O稀釋并用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用1N HCl、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用Et2O進(jìn)行洗滌，得到該苯乙酮(22)。
4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]-3-硝基苯乙酮(R4＝CH3)(23)將60％NaH(11mmol)分批加入到3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)苯乙酮(22，11mmol)在無水DMF(36mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌45分鐘。向該混合物中滴加MeI(12mmol)并將該混合物在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物傾倒到冰水中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用H2O、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，并用SiO2(12g)進(jìn)行處理。在蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物加載到硅膠柱上。通過快速柱色譜進(jìn)行處理(200g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1)，得到該苯乙酮(23)(R4＝CH3)。
3-氨基-4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]苯乙酮(R4＝CH3)(24)將SnCl2-2H2O(21mmol)加入到4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]-3-硝基苯乙酮(23)(R4＝CH3，4.3mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液中并將該混合物在80℃下加熱1小時。將其冷卻后，向反應(yīng)混合物中依次加入碎冰和1N NaOH(55mL)。將該反應(yīng)混合物用硅藻土(9g)過濾并用EtOAc對其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用己烷進(jìn)行洗滌，得到該胺(24)(R4＝CH3)。
N-{5-乙?；?2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]苯基}-3-氟對(氨基甲?；?苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(25)室溫下，將草酰氯(6.7mmol)滴加到2-氟對苯二甲酸4-甲酯(6.2mmol)和1滴DMF的無水CH2Cl2(30mL)溶液中。將其攪拌2小時后，將該混合物真空濃縮。在室溫下，將所得殘余物的THF(15mL)溶液滴加到3-氨基-4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]苯乙酮(24)(R4＝CH3，5.6mmol)、無水三乙胺(7.3mmol)在無水THF(35mL)中的溶液中。將其攪拌2小時后，將該混合物用水進(jìn)行處理并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥。將該溶液真空蒸發(fā)并將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(100g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1至4∶1)，得到該酯(25)(R4＝CH3，Z＝3-F)。
4-(2-乙?；?5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(19)將N-{5-乙?；?2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]苯基}-3-氟對(氨基甲?；?苯甲酸甲酯(25)(R4＝CH3，Z＝3-F，0.57mmol)在無水CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用多磷酸(5g)在室溫下進(jìn)行處理并將其溫度從室溫緩慢升至120℃。在將其在120℃下攪拌1小時后，將該混合物冷卻至室溫，將其傾倒到碎冰中并用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌并用MgSO4干燥。將該萃取物用SiO2(1.5g)進(jìn)行處理并將其蒸發(fā)。將殘余物加載到硅膠柱上。通過快速柱色譜進(jìn)行處理(15g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1至2∶1)，得到該酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(19)。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸(R4＝CH3，Z＝3-F)(20)將4-(2-乙?；?5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸甲酯(19)(R4＝CH3，Z＝3-F，0.25mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(0.14mL)的混合物中的溶液用1NNaOH(0.41mL)進(jìn)行處理并將該混合物攪拌12小時。將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc進(jìn)行萃取。將該萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。通過過濾收集所得的固體并用Et2O對其進(jìn)行洗滌，得到黃色固體形式的該酸(20)(R4＝CH3，Z＝3-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00(6H，s)，1.26(6H，s)，1.53-1.62(4H，m)，2.55(3H，s)，3.29(3H，s)，6.75(1H，s)，7.03(1H，s)，7.18(1H，d)，7.71(1H，d)，7.75(1H，d)，7.81(1H，dd)，7.90-7.98(2H，m)，13.47(1H，br)。
用與上述方法相似的方法制備下面的類似物。
4-(2-乙?；?5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-2-氟苯甲酸(R4＝CH3，Z＝2-F)(20a)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，1.30(3H，s)，1.56-1.65(4H，m)，2.55(3H，s)，3.27(3H，s)，6.94(1H，s)，7.10(1H，s)，7.17(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.78(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.96(1H，dd)，13.46(1H，br)。
4-(2-乙酰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝H)(20b)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(3H，s)，1.24(3H，s)，1.26(3H，t)，1.36(3H，s)，1.41(3H，s)，1.66-1.76(4H，m)，2.66(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，7.02(1H，s)，7.18(1H，s)，7.29(1H，d)，7.86-7.90(2H，m)，7.96(2H，d)，8.16(2H，d)，13.19(1H，br)。
4-(2-乙?；?5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝3-F)(20c)1UH-NMR(DMSO-d6)δ1.01(6H，s)，1.18(3H，t)，1.23(3H，s)，1.28(3H，s)，1.55-1.62(4H，m)，2.55(3H，s)，3.64-3.75(2H，m)，3.86-3.94(1H，m)，6.78(1H，s)，7.02(1H，s)，7.19(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.90-7.97(2H，m)，13.39(1H，br)。
使用適宜的起始材料和條件，通過重復(fù)上述操作，得到了下面的化合物。

化合物，例如其中R3是氫且R4是C3-7-鏈烯基或C3-C7-炔基或C2-C7-烷酰基的式(IIc)的化合物的合成反應(yīng)流程圖4 4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(26)；和4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)將4-(7，7，10，10-四甲基-5-丙基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13--二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(15)(R4＝C3H7，10mmol)在25％HBr-AcOH(35mL)中的溶液在90℃下加熱17小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水中并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將該萃取物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；己烷/EtOAc＝3∶1至0∶1)，得到該酯(26)和該酸(27)。
4-(5-乙酰基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R8＝CH3)(29)將4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)(0.47mmol)和吡啶(1.2mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液用乙酰氯(1.0mmol)處理并將其在室溫下攪拌6小時。將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc進(jìn)行萃取。將萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用反相HPLC進(jìn)行純化(0.1％TFA，30-100％CH3CN梯度洗脫)，得到該酸(29)。
4-(5-烯丙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝烯丙基)(28)將60％NaH(4.2mmol)分批加入到4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)(1.9mmol)在無水DMF(7mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌45分鐘。向該混合物中加入烯丙基溴(9.4mmol)和KI(4.2mmol)。將其攪拌13小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水中并用EtOAc進(jìn)行萃取。將該萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，將其真空蒸發(fā)，得到4-(5-烯丙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸烯丙酯粗品。
將上面的粗品在DMF(10mL)中的溶液用2N NaOH(2mL)進(jìn)行處理并將該混合物攪拌16小時。將該混合物傾倒到1N HCl中并用EtOAc進(jìn)行萃取。將該萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的殘余物用反相HPLC進(jìn)行純化(0.1％TFA，30-100％CH3CN梯度洗脫)，得到該酸(28)(R4＝烯丙基)。
使用適宜的起始材料和條件，通過重復(fù)上述操作得到了下面的化合物。
化合物，例如其中R3是氧基的式(IIc)的化合物的合成反應(yīng)流程圖5
3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)芐腈(30)在室溫下向6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫萘(61.3mmol)和4-氨基-3-硝基芐腈(61.3mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入NaOtBu(67.4mmol)、2-(叔-丁基膦基)聯(lián)苯(6.13mmol)和Pd2(bda)3(3.06mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時。冷卻后，將該混合物用硅藻土過濾。將濾液用H2O稀釋并用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用己烷和EtOAc的混合物(8∶1)進(jìn)行洗滌，得到(30)。
4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]-3-硝基芐腈(R4＝CH3)(31)在0℃下，將NaH(60％，6.44mmol)分批加入到3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)芐腈(30，R4＝CH3，4.29mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫并將其攪拌1小時。向該混合物中滴加MeI(6.44mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。將該混合物用H2O稀釋并用Et2O進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用己烷進(jìn)行洗滌，得到(31)(R4＝CH3)。
3-氨基-4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]芐腈(R4＝CH3)(32)將SnCl2-2H2O(0.17mol)加入到4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]-3-硝基芐腈(31)(R4＝CH3，34.0mmol)在EtOAc(125mL)中的溶液中并將該混合物在80℃下加熱1小時。在冷卻后，向該反應(yīng)混合物中依次加入6N NaOH(120mL)、H2O(150mL)和EtOAc(150mL)。并將該反應(yīng)混合物用硅藻土(25g)過濾并用EtOAc進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用己烷進(jìn)行洗滌，得到(32)(R4＝CH3)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜-苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(33)將3-氨基-4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基]芐腈(32)(R4＝CH3，30.0mmol)、對苯二甲酸單甲酯(30.0mmol)、POCl3(69.0mmol)和甲苯(200mL)的混合物在80℃下加熱3天。在冷卻后，將該反應(yīng)混合物用1N HCl(100mL)和H2O(100mL)進(jìn)行處理并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到(33)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝CH3，Z＝H)(34)在室溫下，向4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(33)(R4＝CH3，Z＝H，12.3mmol)在DMF(15mL)和THF(45mL)中的溶液中加入2N NaOH(18.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌1天。將該混合物用1NHCl(30mL)酸化，用H2O稀釋，并用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并將其真空蒸發(fā)。將所得的固體用己烷和Et2O進(jìn)行洗滌，得到(34)(R4＝CH3，Z＝H)1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，s)，1.15(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(3H，s)，1.61-1.72(4H，m)，3.28(3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，s)，6.99(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.90(2H，d)，8.17(2H，d)。
用與上述方法相似的方法制備下面的類似物。
4-(2-氰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝H)(34a)1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，s)，1.16(3H，s)，1.26(3H，t)，1.27(3H，s)，1.31(3H，s)，1.62-1.71(4H，m)，3.59-3.82(2H，m)，6.90(1H，s)，6.92(1H，s)，7.00(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.92(2H，d)，8.18(2H，d)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜-苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-2-氟-苯甲酸(R4＝CH3，Z＝2-F)(34b)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，s)，1.13(3H，s)，1.26(3H，s)，1.29(3H，s)，1.56-1.69(4H，m)，3.26(3H，s)，6.95(2H，s)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.63-7.68(3H，d)，7.92(1H，t)，13.47(1H，br s)。
4-(2-氰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氫-5H-5，13-二氮雜苯并[4，5]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟-苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝3-F)(34c)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，s)，1.10(3H，s)，1.24(3H，t)，1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，1.57-1.73(4H，m)，3.68-3.79(1H，m)，3.92-4.06(1H，m)，6.87(1H，s)，7.11(1H，s)，7.32(1H，d)，7.68-7.82(3H，m)，7.99-8.04(2H，m)，13.53(1H，br s)。
在N-烯丙基衍生物(38)的情況中，可以使用適宜的起始材料和條件如下面的流程圖所示那樣來獲得該化合物。
反應(yīng)流程圖6 使用適宜的起始材料和條件，通過重復(fù)上述方法得到了下面的化合物。


權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C7-烷基，或R1和R2與它們所連接的苯環(huán)的碳原子合在一起形成5-、6-或7-元環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)可任選地被一個或多個C1-C7-烷基所取代，該烷基還可以一起形成一個或多個3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)；R3表示-CN、-CO-R5或氫，條件是如果R3是氫的話，R4必需表示C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基；R5表示芳基或未被取代或被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基所取代的烷基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-鏈烯基或C2-C7-炔基或R4表示C2-C7-烷?；?；X表示配體(a)， 其中Y可以位于鄰位、間位或?qū)ξ簧喜⑶移渲衁表示羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H或P(O)(OH)2；并且其中Z表示氫或選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素、CF3、氰基和NO2的取代基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2的位置如式(IIa)所示
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其如式(IIb)所示， 其中alk在各種情況中表示C1-C7-烷基且A是CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其如式(IIc)所示
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X表示對-羧基苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2與R1和R2分別與之結(jié)合的苯環(huán)上的兩個碳原子一起形成5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環(huán)；X表示4-羧基-苯基；R3是氰基或C2-C5-烷?；籖4表示C1-C7-烷基、C2-C7-鏈烯基或C2-C7-炔基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3位于相對于式(I)中N-R4而言的對位上。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4表示C1-C7-烷基并且優(yōu)選地是甲基或乙基。
9.用于對人體進(jìn)行治療的式(I)的化合物或其鹽。
10.RXR-拮抗劑，特別是式(I)所定義的RXR-拮抗劑在制造用于預(yù)防或治療與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病或延遲其進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用，所說的病癥或疾病特別是選自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松。
11.一種包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及生理學(xué)和藥學(xué)上可接受的添加劑的藥物組合物。
12.一種用于預(yù)防或治療與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病或延遲其進(jìn)程的方法，該方法包括向需要該處置的患者施用治療有效量的式(I)的化合物，或者更優(yōu)選的選自式(IIc)、(IIe)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物的步驟，其中所說的與RXR-拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病優(yōu)選選自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松。
全文摘要
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出RXR－拮抗劑活性的新型苯并二氮雜化合物、其可用于預(yù)防或治療與RXR－拮抗作用有關(guān)的病癥或疾病、特別是糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和高血脂癥、肥胖、血脂異常和骨質(zhì)疏松或延遲其進(jìn)程。
文檔編號A61P3/00GK1771232SQ200480009666
公開日2006年5月10日 申請日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月10日
發(fā)明者榊潤一, 小西一豪, 岸田雅司, 木村雅昭, 內(nèi)山秀文, 三谷博信 申請人:諾瓦提斯公司