專利名稱：硒吩和硒唑羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開總體上涉及雙環(huán)雜環(huán)，更具體而言，本發(fā)明涉及用作D-氨基酸氧化酶 (DAO)的抑制劑和用于治療神經(jīng)變性和精神病性疾病和紊亂的這種化合物。
背景技術(shù)：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受體在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的興奮性突 觸處表達。這些受體介導大范圍的腦部處理，包括和記憶形成與學習的某些形式相關(guān)的突 觸可塑性。NMDA-谷氨酸受體需要結(jié)合兩種激動劑以影響神經(jīng)傳遞。這些藥劑中的一種是 刺激性氨基酸L-谷氨酸，而第二激動劑被認為是D-絲氨酸。在動物中，D-絲氨酸通過絲 氨酸消旋酶從L-絲氨酸合成，并且通過D-氨基酸氧化酶(DAO)降解成其相應的酮酸。絲 氨酸消旋酶和DAO —起被認為通過調(diào)制D-絲氨酸的CNS濃度而在調(diào)節(jié)NMDA受體介導的神 經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要的作用。認為抑制DAO將導致增加的D-絲氨酸水平和改善的認知功能。 除了 D-絲氨酸，DAO也降解其他氨基酸，因此，DAO抑制劑還可調(diào)節(jié)其他DAO底物，從而提供 治療活性，而不依賴于NMDA受體活化。有限組的化合物被建議作為DAO抑制劑，包括一些雜環(huán)-2-羧酸，其可用于在患有 神經(jīng)變性紊亂的患者中改善記憶、學習和認知(美國公開申請No. 20030162825)。還顯示消 炎痛是 DAO 抑制劑(Chen et al. 1994 DrugMetabol. Drug Interact. 11 153-60)。PCT專利申請WO 03/039540公開了吡咯、吲哚、四氫環(huán)戊[c]喹啉和六氫環(huán)戊[c] 喹啉羧酸衍生物，它們據(jù)說是用于改善學習和記憶的DAO抑制劑。PCT專利申請WO 07/39773公開了噻吩并吡咯和呋喃并吡咯羧酸衍生物，它們據(jù) 說是用于治療神經(jīng)變性和精神病性疾病的DAO抑制劑。因此，本公開滿足現(xiàn)有技術(shù)對于用于DAO的另外抑制劑的需要。發(fā)明概述本文中公開含雙環(huán)硒的雜環(huán)的組，其具有作為DAO抑制劑的活性并且用于治療神 經(jīng)變性和精神病性紊亂與疾病。在第一方面中，本公開提供下式化合物及其藥學上可接受的鹽，其中
權(quán)利要求
其中任一者可以任選地被一個或多個基團取代，所述基團各自獨立地是鹵素、羥基、硝 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代(C1-C2)烷基或鹵代(C1-C2)烷氧基；X是氫、羥基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、三
1. 一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷硫基或C3-C7環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中民是羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中民是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中民是氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中民是鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中民是氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中民是氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中民是C1-C6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中民是C1-C2烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中民是甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中民是乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是鹵代(C1-C2)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中民是三氟甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是鹵代(C1-C2)烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中民是三氟甲氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是鹵代(C1-C2)烷硫基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R3是三氟甲硫基。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是硝基。
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是C3-C7環(huán)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項所述的化合物，其中R3tl是氫、鹵素、羥基氨基、氨基、 硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基 和鹵代(C1-C4)烷硫基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是鹵素。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是乙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是C1-C2烷氧基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3tl是甲氧基。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷氧基。
29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷硫基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中R3tl是三氟甲硫基。
31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是硝基。
32.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是氨基。
33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3tl是氰基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R3tl獨立地是氫、氟、氯、溴、羥基氨基、硝 基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基或 鹵代(C1-C4)烷硫基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R30是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或單-或二(C1-C3)烷基氨基；和 R3是氫、鹵素、羥基、羥基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷硫基、 C3-C7環(huán)烷基、芐基或苯基，其中C3-C7環(huán)烷基、芐基和苯基在所述環(huán)上任選地各自獨立地被鹵素、羥基、羥基氨基、硝基、 氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、或鹵代(C1-C2)烷基中的一者或兩者取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R4tl是-COR。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R是羥基、羥基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2， 其中R1和R2獨立地是氫或C1-C2烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R是羥基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿鹽、 克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙醇 鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎啉 乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R是羥基氨基。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R4tl是R5(1。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R5tl選自
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R5tl選自
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R5tl是
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中R5tla是氫。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中R5tla是鹵素。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5tla是氟。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5tla是氯。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-49中任一項所述的化合物，其中X是氫、氰基、氟、氯、三氟甲基或 C「C6焼基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是氫。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是氰基。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是氟。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是氯。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是三氟甲基。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中X是甲基。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中X是乙基。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是 6-氟-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 6-氯-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 6-溴-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 5-(1Η-四唑-5-基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯；3-甲基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-乙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-丙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-環(huán)丙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3- 丁基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-甲硫基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-甲氧基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3_(三甲基烷基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-氰基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-苯基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3- (3-羥基苯基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸； 3-乙基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯； 3- 丁基-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯； 5- (2H-四唑-5-基)-4H-硒吩并[3，2-b]吡咯； 或其藥學上可接受的鹽。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、鉀 鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿鹽、 克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙醇 鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎啉 乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物的鹽，其中所述鹽是 4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鋰；6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鋰； 4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鈉； 6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鈉； 4H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鉀；或 6H-硒吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸鉀。
63.下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中Z是-N(Rn)-。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中Rn是氫、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中Rn是氫。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中Z是-S-。
68.根據(jù)權(quán)利要求63-67中任一項所述的化合物，其中R4tl是-COR。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R是羥基、羥基氨基、C1-C2烷氧基或-NR1R2， 其中R1和R2獨立地是氫或C1-C2烷基。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中R是羥基。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、鉀 鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿鹽、 克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙醇 鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎啉 乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中R是羥基氨基。
74.根據(jù)權(quán)利要求63-67中任一項所述的化合物，其中R4tl是R5(1。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中R5tl選自
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中R5tl選自
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中R5tl是
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中R5tla是氫。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中R5tla是鹵素。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的化合物，其中R5tla是氟。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的化合物，其中R5tla是氯。
82.根據(jù)權(quán)利要求63-81中任一項所述的化合物，其中X是氫、氰基、氟、氯、三氟甲基或 C「C6焼基。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是氫。
84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是氰基。
85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是氟。
86.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是氯。
87.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是三氟甲基。
88.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中X是甲基。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中X是乙基。
91.根據(jù)權(quán)利要求63-90中任一項所述的化合物，其中R3tl是氫、鹵素、羥基氨基、氨基、 硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基 或鹵代(C1-C4)烷硫基。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是氫。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是鹵素。
94.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是甲基。
95.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是乙基。
96.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是C1-C2烷氧基。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中R3tl是甲氧基。
98.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷氧基。
99.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷硫基。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中R3tl是三氟甲硫基。
101.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是硝基。
102.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是氨基。
103.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中R3tl是氰基。
104.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其是 4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸；6_氟-4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 6-氯-4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 6-溴-4H-吡咯并[2，3-d] [1,3]硒唑-5-羧酸； 5-(1Η-四唑-5-基)-4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑； 4H-吡咯并[2，3-d]硒唑-5-羧酸甲酯； 2-甲氧基-4H-吡咯并[2，3-d]硒唑-5-羧酸； 或其藥學上可接受的鹽。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、 鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿 鹽、克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙 醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎 啉乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的化合物的鹽，其中所述鹽是 4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸鋰；6H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸鋰； 4H-吡咯并[2，3-d] [1,3]硒唑-5-羧酸鈉；6H-吡咯并[2，3-d] [1,3]硒唑-5-羧酸鈉； 4H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸鉀；或 6H-吡咯并[2，3-d][l，3]硒唑-5-羧酸鉀。
108.下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中R4是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷硫基或C3-C7環(huán)焼基。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是羥基。
111.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是氫。
112.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是氰基。
113.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是鹵素。
114.根據(jù)權(quán)利要求113所述的化合物，其中R4是氟。
115.根據(jù)權(quán)利要求113所述的化合物，其中R4是氯。
116.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的化合物，其中R4是C1-C2烷基。
118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的化合物，其中R4是甲基。
119.根據(jù)權(quán)利要求117所述的化合物，其中R4是乙基。
120.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是鹵代(C1-C2)烷基。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的化合物，其中R4是三氟甲基。
122.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是鹵代(C1-C2)烷氧基。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的化合物，其中R4是三氟甲氧基。
124.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是鹵代(C1-C2)烷硫基。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的化合物，其中R4是三氟甲硫基。
126.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是硝基。
127.根據(jù)權(quán)利要求109所述的化合物，其中R4是C3-C7環(huán)烷基。
128.根據(jù)權(quán)利要求108-127中任一項所述的化合物，其中R3tl是氫、鹵素、羥基氨基、氨 基、硝基、氰基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基X1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧 基和鹵代(C1-C4)烷硫基。
129.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是氫。
130.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是鹵素。
131.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是甲基。
132.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是乙基。
133.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是C1-C2烷氧基。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的化合物，其中R3tl是甲氧基。
135.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷氧基。
136.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷硫基。
137.根據(jù)權(quán)利要求136所述的化合物，其中R3tl是三氟甲硫基。
138.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是硝基。
139.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是氨基。
140.根據(jù)權(quán)利要求128所述的化合物，其中R3tl是氰基。
141.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中R3t^PR4獨立地是氫、氟、氯、溴、羥基氨基、 硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基 和鹵代(C1-C4)烷硫基。
142.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其中R30是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、C1-C3烷氧基或單-或二(C1-C3)烷基氨基；和 R4是氫、鹵素、羥基、羥基氨基、氨基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷硫基、 C3-C7環(huán)烷基、芐基、苯基，其中C3-C7環(huán)烷基、芐基和苯基在所述環(huán)上任選地各自獨立地被鹵素、羥基、羥基氨基、硝基、 氰基、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、或鹵代(C1-C2)烷基中的一者或兩者取代。
143.根據(jù)權(quán)利要求108-142中任一項所述的化合物，其中R4tl是-COR。
144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的化合物，其中R是羥基、羥基氨基、CfQg氧基或-NR1R2， 其中R1和R2獨立地是氫或C1-C2烷基。
145.根據(jù)權(quán)利要求144所述的化合物，其中R是羥基。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
147.根據(jù)權(quán)利要求146所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、 鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿 鹽、克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙 醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎 啉乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
148.根據(jù)權(quán)利要求144所述的化合物，其中R是羥基氨基。
149.根據(jù)權(quán)利要求108-142中任一項所述的化合物，其中R4tl是R5(1。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中R5tl選自
151.根據(jù)權(quán)利要求150所述的化合物，其中R5tl選自
152.根據(jù)權(quán)利要求150所述的化合物，其中R5tl是
153.根據(jù)權(quán)利要求152所述的化合物，其中R5tla是氫。
154.根據(jù)權(quán)利要求152所述的化合物，其中R5tla是鹵素。
155.根據(jù)權(quán)利要求154所述的化合物，其中R5tla是氟。
156.根據(jù)權(quán)利要求154所述的化合物，其中R5tla是氯。
157.根據(jù)權(quán)利要求108-156中任一項所述的化合物，其中X是氫、氰基、氟、氯、三氟甲 基或C1-C6烷基。
158.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是氫。
159.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是氰基。
160.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是氟。
161.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是氯。
162.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是三氟甲基。
163.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
164.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中X是甲基。
165.根據(jù)權(quán)利要求163所述的化合物，其中X是乙基。
166.根據(jù)權(quán)利要求108所述的化合物，其是 4-氟-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸； 4-氯-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；4-溴-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；5-(1Η-四唑-5-基)-6H-硒吩并[2，3-b]吡咯； 6H-硒代[2，3-b]吡咯-3，5- 二羧酸；2-氯-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；3-溴-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸； 3-氰基-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸； 3-氯-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸； 3-甲基-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-羧酸；N- (2-羥基苯基)-6H-硒代[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽。
167.根據(jù)權(quán)利要求166所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
168.根據(jù)權(quán)利要求167所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、 鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿 鹽、克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙 醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎 啉乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
169.根據(jù)權(quán)利要求168所述的化合物，其中所述鹽是 4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鋰；6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鋰； 4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鈉； 6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鈉 4H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鉀；或 6H-硒吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸鉀。
170.下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
171.根據(jù)權(quán)利要求170所述的化合物，其中Z是-N(Rn)-。
172.根據(jù)權(quán)利要求171所述的化合物，其中Rn是氫、C1-C2烷基羰基或C1-C6烷基。
173.根據(jù)權(quán)利要求172所述的化合物，其中Rn是氫。
174.根據(jù)權(quán)利要求170所述的化合物，其中Z是-S-。
175.根據(jù)權(quán)利要求170-174中任一項所述的化合物，其中R4tl是-C0R。
176.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中R是羥基、羥基氨基、CfQg氧基或-NR1R2， 其中R1和R2獨立地是氫或C1-C2烷基。
177.根據(jù)權(quán)利要求176所述的化合物，其中R是羥基。
178.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、 鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿 鹽、克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙 醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎 啉乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
180.根據(jù)權(quán)利要求176所述的化合物，其中R是羥基氨基。
181.根據(jù)權(quán)利要求170-174中任一項所述的化合物，其中R4tl是R5(1。
182.根據(jù)權(quán)利要求181所述的化合物，其中R5tl選自
183.根據(jù)權(quán)利要求182所述的化合物，其中R5tl選自
184.根據(jù)權(quán)利要求182所述的化合物，其中R5tl是
185.根據(jù)權(quán)利要求184所述的化合物，其中R5tla是氫。
186.根據(jù)權(quán)利要求184所述的化合物，其中R5tla是鹵素。
187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的化合物，其中R5tla是氟。
188.根據(jù)權(quán)利要求186所述的化合物，其中R5tla是氯。
189.根據(jù)權(quán)利要求170-188中任一項所述的化合物，其中X是氫、氰基、氟、氯、三氟甲 基或C1-C6烷基。
190.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是氫。
191.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是氰基。
192.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是氟。
193.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是氯。
194.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是三氟甲基。
195.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中X是C1-C6烷基。
196.根據(jù)權(quán)利要求195所述的化合物，其中X是甲基。
197.根據(jù)權(quán)利要求195所述的化合物，其中X是乙基。
198.根據(jù)權(quán)利要求170-197中任一項所述的化合物，其中R3tl是氫、鹵素、羥基氨基、氨 基、硝基、氰基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基X1-C4烷硫基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧 基和鹵代(C1-C4)烷硫基。
199.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是氫。
200.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是鹵素。
201.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是甲基。
202.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是乙基。
203.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是C1-C2烷氧基。
204.根據(jù)權(quán)利要求203所述的化合物，其中R3tl是甲氧基。
205.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷氧基。
206.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是鹵代(C1-C2)烷硫基。
207.根據(jù)權(quán)利要求206所述的化合物，其中R3tl是三氟甲硫基。
208.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是硝基。
209.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是氨基。
210.根據(jù)權(quán)利要求198所述的化合物，其中R3tl是氰基。
211.根據(jù)權(quán)利要求170所述的化合物，其是 4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸；6_氟-4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 6-氯-4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 6-溴-4H-吡咯并[3，2-d] [1,3]硒唑-5-羧酸； 5-(1Η-四唑-5-基)-4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑； 4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 2-甲基-4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸； 2-溴-4H-吡咯并[3，2-d]硒唑-5-羧酸； 2-異丙基-4H-吡咯并[3，2-d]硒唑-5-羧酸； 或其藥學上可接受的鹽。
212.根據(jù)權(quán)利要求211所述的化合物，其中所述化合物是其藥學上可接受的鹽。
213.根據(jù)權(quán)利要求212所述的化合物，其中所述化合物是鈣鹽、d-絲氨酸(單鈉)鹽、 鉀鹽、四甲基銨鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽、銨鹽、苯乙芐胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二氨鹽、膽堿 鹽、克立咪唑鹽、丹醇鹽、二環(huán)己基胺鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二乙基氨基乙醇鹽、吡咯乙 醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、乙基丙基銨鹽、哈胺鹽、咪唑鹽、1-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、嗎 啉乙醇鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、鋰鹽或鋅鹽。
214.根據(jù)權(quán)利要求213所述的化合物的鹽，其中所述鹽是 4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸鋰；6H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸鋰；6H-吡咯并[3，2-d] [1,3]硒唑-5-羧酸鈉；4H-吡咯并[3，2-d] [1,3]硒唑-5-羧酸鈉；4H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸鉀；或6H-吡咯并[3，2-d][l，3]硒唑-5-羧酸鉀。
215.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-214中任一項所述的化合物 或鹽；和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
216.根據(jù)權(quán)利要求215所述的組合物，還包含用于預防和/或治療神經(jīng)病性或精神病 性紊亂的一種或多種藥劑。
217.根據(jù)權(quán)利要求216所述的組合物，其中所述一種或多種藥劑選自D-氨基酸或其衍 生物、抗精神病劑和抗膽堿劑。
218.根據(jù)權(quán)利要求217所述的組合物，其中所述一種或多種藥劑中至少一種是D-氨基 酸或其衍生物。
219.根據(jù)權(quán)利要求218所述的組合物，其中所述D-氨基酸或衍生物是D-環(huán)絲氨酸、 D-絲氨酸或D-絲氨酸類似物。
220.根據(jù)權(quán)利要求219所述的組合物，其中所述D-氨基酸或其衍生物是D-絲氨酸。
221.根據(jù)權(quán)利要求219所述的組合物，其中所述D-氨基酸或其衍生物是D-絲氨酸類 似物。
222.根據(jù)權(quán)利要求221所述的組合物，其中所述D-絲氨酸類似物是D-絲氨酸的酯、烷 基化D-絲氨酸或D-絲氨酸前體。
223.根據(jù)權(quán)利要求216-222中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種藥劑中至少 一種是抗精神病劑。
224.根據(jù)權(quán)利要求223所述的組合物，其中所述抗精神病劑是吩噻嗪。
225.根據(jù)權(quán)利要求224所述的組合物，其中所述吩噻嗪是氯丙嗪。
226.根據(jù)權(quán)利要求223所述的組合物，其中所述抗精神病劑是丁酰苯。
227.根據(jù)權(quán)利要求226所述的組合物，其中所述丁酰苯是氟派丁苯。
228.根據(jù)權(quán)利要求223所述的組合物，其中所述抗精神病劑是非典型抗精神病劑。
229.根據(jù)權(quán)利要求228所述的組合物，其中所述非典型抗精神病劑選自氯氮平、奧氮 平、齊拉西酮、利培酮和喹硫平。
230.根據(jù)權(quán)利要求216-229中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種藥劑中至少 一種是抗膽堿劑。
231.根據(jù)權(quán)利要求230所述的組合物，其中所述抗膽堿劑是塔克林或多奈哌齊。
232.根據(jù)權(quán)利要求216-231中任一項所述的組合物，其中所述化合物或其鹽和所述一 種或多種藥劑包含在相同的單位劑型中。
233.根據(jù)權(quán)利要求216-231中任一項所述的組合物，其中所述化合物或其鹽包含在第 一單位劑型中并且所述一種或多種藥劑包含在第二單位劑型中。
234.根據(jù)權(quán)利要求215-233中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含在具有使用 所述組合物的說明書的包裝中。
235.—種用于預防和/或治療神經(jīng)病性或精神病性紊亂的試劑盒，包含一個或多個容 器，其中各容器包含a.治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-214中任一項所述的化合物和任選的治療有效量的 用于預防和/或治療神經(jīng)病性或精神病性紊亂的藥劑；或b.治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求215-231中任一項所述的組合物。
236.根據(jù)權(quán)利要求235所述的試劑盒，還包括使用所述試劑盒的說明書。
237.一種預防和/或治療神經(jīng)病性或精神病性紊亂的方法，包括向需要的患者施用治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-214中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求215-231中任一項 所述的組合物。
238.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是精神分裂癥。
239.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是阿耳茨海默 氏病。
240.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是癡呆。
241.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述癡呆是老年性癡呆。
242.根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述癡呆是和阿耳茨海默氏病相關(guān)的癡呆。
243.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是躁郁癥。
244.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是情緒紊亂。
245.根據(jù)權(quán)利要求237所述的方法，其中所述神經(jīng)病性或精神病性紊亂是抑郁癥。
246.根據(jù)權(quán)利要求237-245中任一項所述的方法，其中口服所述化合物、鹽或組合物。
247.根據(jù)權(quán)利要求237-246中任一項所述的方法，其中提供緩釋制劑形式的所述化合 物、鹽或組合物。
248.根據(jù)權(quán)利要求237-247中任一項所述的方法，還包括施用用于預防和/或治療神 經(jīng)病性或精神病性紊亂的一種或多種藥劑。
249.根據(jù)權(quán)利要求248所述的方法，其中同時進行施用。
250.根據(jù)權(quán)利要求248所述的方法，其中依次進行施用。
251.根據(jù)權(quán)利要求237-250中任一項所述的方法，其中所述患者已經(jīng)被醫(yī)學診斷為神 經(jīng)病性或精神病性紊亂。
252.根據(jù)權(quán)利要求215所述的組合物，其中所述組合物包含在具有使用所述組合物的 說明書的包裝中。
253.根據(jù)權(quán)利要求252所述的組合物，還包括用于預防和/或治療神經(jīng)病性或精神病 性紊亂的一種或多種藥劑。
254.根據(jù)權(quán)利要求253所述的組合物，其中所述化合物或其鹽和所述一種或多種藥劑 包含在相同的單位劑型中。
255.根據(jù)權(quán)利要求253所述的組合物，其中所述化合物或其鹽包含在第一單位劑型中 并且所述一種或多種藥劑包含在第二單位劑型中。
全文摘要
公開了硒吩和硒唑雜環(huán)的衍生物。所述化合物用作D-氨基酸氧化酶(DAO)的抑制劑和用在神經(jīng)變性和精神病性疾病和紊亂的治療中。
文檔編號A61P25/24GK102099362SQ200980128299
公開日2011年6月15日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者雷吉娜·格勞爾 申請人:艾恩伍德醫(yī)藥品股份有限公司