專利名稱：通過調(diào)節(jié)血管發(fā)生治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的新治療手段的制作方法
通過調(diào)節(jié)血管發(fā)生治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的新治療手
段本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病(AD)和相關(guān)病癥的組合物和方法。AD是原型皮層性癡呆，其特征為可歸因于與皮層相關(guān)區(qū)域有關(guān)的記憶損傷并伴有 言語困難(語言障礙，其中存在語言和語言理解受損)、運動障礙(在不存在運動或感覺缺 損的情況下不能協(xié)調(diào)和執(zhí)行某些有意的運動和姿勢)以及認識失能(不能識別物體、人、聲 音、形狀或氣味)。也可能涉及特殊癥狀例如痙攣性截癱(影響下肢的虛弱癥)(1-4)。阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡急劇增加。目前，AD是最常見的癡呆癥病因。它 的臨床特征是認知功能的整體下降，其緩慢發(fā)展，并最終使患者臥床不起、失禁并依賴于監(jiān) 護護理。平均來說，死亡發(fā)生在診斷后9年(5)。阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡急劇增加。聯(lián)合國人口規(guī)劃項目估計，到2050年 超過80歲的人口數(shù)量將達到3億7千萬。目前，據(jù)估計年齡超過85歲的人中有50%患有 AD。因此，在50年內(nèi)，全世界將有超過1億人患有癡呆癥。需要經(jīng)常性護理和其他服務(wù)的 人口的巨大數(shù)量，將嚴(yán)重影響醫(yī)療、財政和人力資源(6)。記憶損傷是疾病的早期特點，并涉及情景記憶(日常事件的記憶)。在疾病后期涉 及語義記憶(言語和視覺意義的記憶)。相比較而言，工作記憶(涉及用于暫時儲存和操作 信息的結(jié)構(gòu)和過程的短期記憶)和程序記憶(無意識記憶，是技術(shù)和過程的長期記憶)保 留到更晚。隨著疾病發(fā)展，出現(xiàn)了語言受損、視覺和空間缺損、認識失能和運用失能等其他 特征。阿爾茨海默病的經(jīng)典描述具有足夠的特征性，允許鑒定約80%的病例(7)。然而， 確實存在著臨床異質(zhì)性，這不僅對于臨床管理來說是重要的，而且為功能不同形式的特異 性藥物治療提供了進一步的暗示(8)。AD的病理標(biāo)志物包括含有β -淀粉樣蛋白(Αβ )的淀粉樣蛋白斑塊、含有Tau的 神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)以及神經(jīng)元和突觸機能障礙和喪失(9-11)。最近十年，關(guān)于AD的 病因已經(jīng)提出了兩種主要假說“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”，其陳述神經(jīng)變性過程是由淀粉樣 蛋白前體蛋白(APP)的異常加工所觸發(fā)的一系列事件(12)，以及“神經(jīng)元細胞骨架退化假 說”(13)，其提出細胞骨架改變是觸發(fā)事件。解釋AD發(fā)展的最廣泛接受的理論仍然是淀粉 樣蛋白級聯(lián)假說(14-16)，AD研究人員主要聚焦于確定成為與A β蛋白相關(guān)的毒性的基礎(chǔ) 的機制。相比之下，由于基礎(chǔ)和實踐兩方面的考慮，與淀粉樣蛋白相比，Tau蛋白受到的制 藥工業(yè)的關(guān)注要少得多。此外，突觸密度改變與其他兩者相比是與認知受損最相關(guān)的病理 損傷。研究顯示，淀粉樣蛋白病理學(xué)似乎以神經(jīng)遞質(zhì)特異性的方式發(fā)展，其中膽堿能末梢表 現(xiàn)得最易受傷害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供用于治療AD和相關(guān)病癥的新的治療手段。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定到參與AD發(fā)生的分子途徑，并為開發(fā)改善AD和相關(guān)病癥的新 療法、特別是開發(fā)使用新的或以前在其他適應(yīng)癥中使用過的已有分子的組合療法，提供了 新的靶。更具體來說，本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了幾種藥物，其單獨或組合時能夠有效影響這種途徑，并代表了用于治療AD和相關(guān)病癥的新的和有效的療法。因此，本發(fā)明提供了用于治療AD疾病和相關(guān)病癥的新的組合物和方法。更具體來說，本發(fā)明涉及適合用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的 組合物，其中所述組合物包含增加血管發(fā)生的藥物。本發(fā)明的另一個目的涉及適合用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥 的組合物，其中所述組合物包含至少兩種增加血管發(fā)生的藥物的組合，用于組合、單獨或順 序給藥。更具體來說，增加血管發(fā)生的一種或多種藥物與由選自下列的基因編碼的蛋白結(jié) 合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性ABCA1、ACAT、ACC2、ADAMTS 12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、 ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKl、ANXAl、APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、8413、80々1 1、8頂1、81^34、0410、041 10、0410 2、0)36、0044、0 42、 CDH13、CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、 DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG、ETFA、F2、FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、 FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLN1、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、 HIF1A、HSDlIBl、HYAL 1、HYAL2、HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、 LAMAU LDLR, LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBU LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、 MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl12、NR3C2、 NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、 PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA, PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PI3K、PITPNCU PKA, PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLDl、 PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、 RAS、RHEB、RHOA、ROCK 1、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARB U SCHIPU SGPP2、SLC25A21、SMAD3、 SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、 TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA, VEGFRl 禾口 YESl。這些藥物的具體和優(yōu)選實例包括但不限于選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、安 貝生坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、貝卡普勒明、卡麥角林、西洛他唑、氯吡格雷、 地西盧定、雙氫麥角胺、依普利酮、非諾多泮、氟氫可的松、氟硝西泮、吉非羅齊、橙皮素、伊 馬替尼、酮替芬、來氟米特、L-組氨酸、碘賽羅寧、馬立馬司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、 甲巰咪唑、米力農(nóng)、孟魯司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普納、哌加他尼.噴他佐辛、苯乙雙 胍、苯丁酸鈉、乙胺嘧啶、磺胺異噁唑、舒尼替尼、他達拉非、替馬西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、 替羅非班、托吡酯、拓撲替康、阿糖腺苷和華法林或其組合的化合物。在具體實施方案中，本發(fā)明的組合物進一步包含至少一種調(diào)節(jié)突觸功能的藥物， 用于組合、單獨或順序使用。可替選地或此外，本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種調(diào)節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥 物，用于組合、單獨或順序使用。典型情況下，本發(fā)明的組合物進一步包含可藥用的載體或賦形劑。本發(fā)明的另一個目的在于用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的生產(chǎn)方法，所3/29
述方法包括測試候選藥物對血管發(fā)生的活性以及篩選增加血管發(fā)生的候選藥物的步驟。本發(fā)明還涉及用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的生產(chǎn)方法，所述方法包 括制備增加血管發(fā)生的藥物與調(diào)節(jié)突觸功能或細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物的組合，以及配制所述 藥物組合，用于將其同時、單獨或順序給藥于需要的對象。本發(fā)明還涉及治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同 時、單獨或順序給藥增加血管發(fā)生的一種或多種藥物的組合。本發(fā)明還涉及治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同 時、單獨或順序給藥增加血管發(fā)生的藥物和調(diào)節(jié)突觸功能的藥物和/或調(diào)節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng) 的藥物。本發(fā)明還涉及增加血管發(fā)生的藥物用于制造治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的藥物 的用途。本發(fā)明還涉及至少兩種增加血管發(fā)生的藥物的組合用于制造治療阿茨海默病或 相關(guān)病癥的藥物的用途，其中所述至少兩種藥物一起、單獨或順序給藥。正如在本申請中討論的，上述療法以及組合療法為在人類對象中治療AD提供了 新的和有效的手段。


圖1 所選抗β-淀粉樣肽毒性的藥物對來自大鼠內(nèi)皮腦細胞的LDH釋放的保護 性效應(yīng)。令I(lǐng): P <0. 05 與介質(zhì)顯著不同。** :P<0. 01 ；*** :Ρ<0. 0001 ；**** :ρ < 0. 00001 與ΑβΜ_35顯著不同。雙側(cè)Mudent' s t檢驗。A β Μ_353 0 μ M產(chǎn)生中度但是明顯的中毒 (圖I-A到D，紅色)。這種中毒被來氟米特(圖1Α)、特比萘芬(圖1Β)、磺胺異噁唑(圖 1C)或巴氯芬(_)(圖1D)顯著地阻止。此外，來氟米特和特比萘芬不僅阻止淀粉樣蛋白的 有害效應(yīng)，而且減少培養(yǎng)基中自發(fā)的細胞死亡。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療AD或相關(guān)病癥的新的治療手段。本發(fā)明公開了藥物或藥 物組合物的新用途，它們允許有效校正所述疾病，并可以用于患者治療。術(shù)語“AD相關(guān)病癥”是指阿茨海默病(AD)、AD型老年癡呆(SDAT)、帕金森病、路易 體癡呆、血管性癡呆、輕度認知功能障礙(MCI)、年齡相關(guān)記憶缺損(AAMI)以及與衰老相關(guān) 的問題、腦炎后帕金森病候群、ALS和唐氏綜合征。在本文中使用時，障礙的“治療”包括由障礙引起的癥狀的治療、阻止、預(yù)防、延遲 或減少。術(shù)語治療具體來說包括疾病進展和相關(guān)癥狀的控制。術(shù)語“增加”當(dāng)指稱血管發(fā)生時，包括與對象中現(xiàn)有水平相比血管發(fā)生的任何增 加。這樣的改善可以包括恢復(fù)、即到達正常水平，或較低的但仍然足以改善患者狀況的增 加。這樣的增加可以使用已知的生物學(xué)測試來評估或驗證，例如在實驗部分中描述的。此外，在本發(fā)明的文本中特定化合物的名稱意味著不僅包括具體命名的分子，而 且包括其任何可藥用的鹽、水合物、酯、醚、異構(gòu)體、外消旋物、綴合物或前體藥物。術(shù)語“組合”是指其中至少兩種或更多種藥物被共同給藥于對象以引起生物學(xué)效 應(yīng)的療法。在本發(fā)明的組合療法中，至少兩種藥物可以一起或單獨地、在同時或順序給藥。 此外，至少兩種藥物可以通過不同的途徑和方案給藥。因此，組合的藥物盡管可以配制在一起，但它們也可以單獨配制。正如上面所討論的，本發(fā)明涉及使用增加血管發(fā)生的藥物或藥物組合，在需要的 對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物和方法。通過全面整合覆蓋了描述阿爾茨海默病的不同方面的細胞生物學(xué)研究、表達情況 實驗和遺傳關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果的實驗數(shù)據(jù)，以及細胞信號傳導(dǎo)和功能途徑中存在的聯(lián)系，本 發(fā)明人已經(jīng)揭示，突觸功能代表了在患有AD的對象中發(fā)生改變的重要機制。位于所述功能 網(wǎng)絡(luò)中并與阿爾茨海默病有關(guān)的基因通過下述標(biāo)準(zhǔn)進行選擇(1)-與作為原因造成了阿爾茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、 tau蛋白)直接相互作用，(2)_通過標(biāo)準(zhǔn)(1)選擇的基因的功能性配偶體，(3)_通過標(biāo)準(zhǔn)(2)選擇的基因的最接近的功能性配偶體。通過該過程，本發(fā)明人能夠確定，負責(zé)突觸功能的網(wǎng)絡(luò)是在阿爾茨海默病中起作 用的主要功能網(wǎng)絡(luò)。血管發(fā)生在確保組織體內(nèi)平衡以及對環(huán)境和生理激惹例如低氧或創(chuàng)傷愈合的適 應(yīng)性應(yīng)答中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用；其機能障礙造成了大量各類疾病的病理發(fā)生，其范圍包括從 心血管并發(fā)癥到腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。盡管阿茨海默病在傳統(tǒng)上被當(dāng)作伴有側(cè)行血管病理的神經(jīng)變性疾病，但我們的分 析允許重新評估血管失調(diào)的病理影響，并認為血管發(fā)生途徑在該疾病的病源學(xué)中起到重要 并且可能成為原因的作用。我們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)血管發(fā)生的基因在涉及阿茨海默病的信號傳導(dǎo) 網(wǎng)絡(luò)中極為富集。該結(jié)論對于阿茨海默病的預(yù)防和治療具有深遠影響，并為這種復(fù)雜的神 經(jīng)變性疾病的組合治療提供了新的指導(dǎo)方針。我們還發(fā)現(xiàn)，該網(wǎng)絡(luò)可以正式細分成血管生 成因子家族和來自與血管發(fā)生的調(diào)控緊密相關(guān)的兩條途徑(AMH(途徑和LPA代謝途徑)的 蛋白家族。Αβ淀粉樣蛋白不僅強烈影響神經(jīng)元的生物學(xué)，而且也具有強的血管發(fā)生活性 (17)。與阿茨海默病家族病例因果關(guān)聯(lián)的另一個基因——早老素，能夠利用膜內(nèi)蛋白水解 作用的調(diào)控，通過由其功能性底物VEGFRl、ErbB4、Notch、DCC, CD44、ephrin受體和鈣粘著 蛋白介導(dǎo)的幾條獨立的信號傳導(dǎo)途徑，來調(diào)節(jié)血管發(fā)生(18-20)。CD44基因編碼透明質(zhì)酸(HA)受體，其降解產(chǎn)物促進血管發(fā)生01)。該受體參與 形成中或新形成的血管內(nèi)皮的組構(gòu)和/或穩(wěn)定化02)。它也可以結(jié)合并調(diào)控伴隨著新血管 形成的蛋白的活性，所述蛋白例如骨橋蛋白、膠原蛋白和參與細胞外基質(zhì)動力學(xué)的基質(zhì)金 屬蛋白酶(MMP) 03)。通過我們的數(shù)據(jù)開采鑒定到的其他膜受體包括IL20Rα、LEPTR、NRPl和NRP2，以 及內(nèi)皮素EDNRA受體。IL20Rci基因編碼IL20、一種參與血管形成的多效細胞因子的受體 (24)。瘦素、一種內(nèi)分泌激素和LEPTR的配體，與成纖維細胞生長因子FGF-2和血管內(nèi)皮生 長因子(VEGF)這兩種最有力和遍在表達的血管生成因子協(xié)同刺激血管發(fā)生。此外，它還參 與血管通透性的增加05)。NRPl和NRP2是調(diào)節(jié)VEGFR-2信號傳導(dǎo)激活的跨膜輔助受體， 其確保發(fā)育性血管發(fā)生06)。最后，我們還選擇了一組參與細胞外基質(zhì)的組構(gòu)和重塑的基因(THBS2、LAMA1、 C0L4A2、ADAMTS12和ADAM10)或參與公知的血管生成調(diào)節(jié)物例如催乳素、生長激素和胎盤泌乳素的功能性加工的基因(TLL2) (ZT)。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)家族被識別為細胞內(nèi)AMP ATP比率的感應(yīng)器，并通 過調(diào)控代謝過程、例如葡萄糖或脂肪酸代謝，在維持能量體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。該絲氨 酸/蘇氨酸激酶家族被抑制ATP生產(chǎn)或刺激ATP消費的代謝壓力激活08)。除了其在細胞能量平衡的控制中已經(jīng)確立的功能之外，AMH(信號傳導(dǎo)也是在缺氧 條件下內(nèi)皮細胞遷移和分化所需的血管發(fā)生的調(diào)節(jié)物09)。該激酶是負責(zé)VEGF(30)、脂聯(lián) 素(31)、IGF-I以及可能的PPAR γ受體的前血管生成效應(yīng)的下游效應(yīng)子之一。已發(fā)現(xiàn)，在 雙轉(zhuǎn)基因APP/PS2小鼠、一種阿茨海默病體內(nèi)模型中，AMPK被異常激活(32)。我們已經(jīng)鑒定到幾個與阿茨海默病相關(guān)的基因，它們代表了 AMP激活的激酶的上 游調(diào)控子和下游效應(yīng)子。在AlffK蛋白的上游調(diào)控子中，可以提到的是瘦素和CNTF受體 ⑶H13 (33)、一種推測的脂聯(lián)素Acrp30和凝血酶信號傳導(dǎo)途徑的輔助受體，以及CAMKK2 β 激酶，其與LKBl激酶一起被認為是AMPK活性的主要直接調(diào)節(jié)物08)。對于AMPK的下游效應(yīng)子來說，參與脂肪酸和膽固醇代謝的基因顯得特別重要。值 得注意的是，AMPK信號傳導(dǎo)途徑已確立的靶ACC2基因，編碼乙酰輔酶A羧化酶(ACC)，其催 化ATP依賴性的乙酰輔酶A羧化成丙二酰輔酶Α，并由此控制了脂肪酸合成中的限速步驟。 激活的AMPK磷酸化ACC2蛋白，降低其酶活性，從而增加了脂肪酸氧化。幾個參與脂肪酸代 謝的其他基因、主要是線粒體基因例如EFTA、AUH、SLC25A21、PC、ME1和EHHADH，在阿茨海默 病的情況下也能參與由AMH(介導(dǎo)的細胞能量平衡的控制。其中，PC基因編碼丙酮酸羧化 酶并參與多個代謝途徑，例如糖異生、脂肪生成和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成。已經(jīng)顯示，PC活 性的損傷可能與腦機能障礙相關(guān)(34-35)。有趣的是，GABA (B)受體也被鑒定為AMP激活的 激酶的功能性靶。最近的研究證實，AMH(激活可能通過GABA(B)受體的磷酸化而具有神經(jīng) 保護性(36)，并因此可能參與靶向GABA能末梢的淀粉樣蛋白病的發(fā)展(11)。此外，AMPK信號傳導(dǎo)途徑可以通過影響膽固醇代謝而改變阿茨海默病相關(guān)病變 的演化。AMH(能夠通過降低SREBP轉(zhuǎn)錄因子的活性而影響膽固醇代謝(37)。SREBP蛋白 是細胞內(nèi)膽固醇水平的主要感應(yīng)器和調(diào)控子；當(dāng)膽固醇水平降低時通過蛋白水解切割被激 活，SREBP結(jié)合于參與膽固醇生物合成的酶的編碼基因的啟動子區(qū)中的特異性留類調(diào)控元 件(SRE)上，并增強所述基因的轉(zhuǎn)錄。膽固醇不僅用作神經(jīng)保護性留類生物合成的前體，而且也被認為是膜流動性的重 要調(diào)控物，并在脂筏這種參與膜分揀、運輸和信號傳導(dǎo)的各種分子的集中平臺的動力學(xué)中 發(fā)揮關(guān)鍵作用。由法呢基-PP和香葉基香葉基-PP合酶產(chǎn)生的膽固醇生物合成的中間產(chǎn)物， 在包括I^hoA和Rac在內(nèi)的小GIPase的活性調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些小GIPase是血管發(fā) 生和軸突生長的主要調(diào)控物。參與膽固醇代謝和運輸?shù)膸追N其他基因也能影響阿茨海默病的發(fā)生。DHCR7、 SRD5A1和CYP7B1蛋白參與留類合成，這些留類能夠保護神經(jīng)元細胞抵抗與阿茨海默病相 關(guān)的毒性攻擊(38)。編碼ATP結(jié)合盒式元件(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白家族的一個成員的ABCAl基因 也顯得特別重要，因為它控制了阿茨海默病發(fā)生的主要素因風(fēng)險因子ApoE脂蛋白的分泌 (39)。磷脂酸(PA)、溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇膦酸(SlP)是具有強的信號傳導(dǎo) 性質(zhì)的天然磷脂。值得注意的是，這些磷脂生長因子對內(nèi)皮細胞的血管生成潛力表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，并且能夠以互補、組合的方式有效地誘導(dǎo)新生血管化作用。SlP主要參與促進 內(nèi)皮細胞的趨化性遷移，而LPA與血管發(fā)生晚期階段中內(nèi)皮單層阻擋層的穩(wěn)定化更加相關(guān) 00)。LPA通過調(diào)節(jié)RhoA GTPase的活性或通過增加幾種血管生成因子VEGF、PDGFB和 IL-8的表達來影響血管發(fā)生01-45)。除了其與血管發(fā)生的緊密牽連之外，LPA還被認為 是一種細胞外脂類信號，刺激軸突生長錐萎陷并影響發(fā)育過程中早期有絲分裂后神經(jīng)元的 遷移(46)。LPA可以由分泌的溶血磷脂酶D(自分泌運動因子)合成，并通過特異性G蛋白偶 聯(lián)的EDG2、EDG4和EDG7受體發(fā)揮作用，影響細胞增殖、存活和移動性07)。最可能的是， LPA控制細胞形態(tài)學(xué)和移動性的能力由I^hoA-ROCK信號傳導(dǎo)模塊通過G12/13蛋白的活化所介 導(dǎo)(48)。一些實驗數(shù)據(jù)表明了 LPA介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在阿茨海默病的病理發(fā)生中的重要作 用。已經(jīng)證實，在阿茨海默病類型的癡呆癥患者的前部皮層中，自分泌運動因子的表達增加 (49)，并且在分化的人類成神經(jīng)細胞瘤細胞中，由LPA體外誘導(dǎo)的軸突退縮伴有tau蛋白的 阿茨海默病樣磷酸化樣式的增加(50)。此外，使用APP和早老素蛋白的遺傳操作影響了轉(zhuǎn) 基因小鼠的腦中自分泌運動因子酶的表達(51-52)。使用我們的數(shù)據(jù)開采手段，我們鑒定到大量參與LPA代謝或受到LPA信號傳導(dǎo) 調(diào)節(jié)或可能與阿茨海默病的發(fā)展相關(guān)的基因(MTR、MAT2B、CUBN、ATPlOA, THEM2、PITPNC1、 ENPPG, SGPP2、AGPAT, DGKH、DGKB, MGST2、PLD2 和 DRD2)。在它們當(dāng)中，CUBN 基因編碼內(nèi)在 因子維生素B12的受體，而以前已經(jīng)將葉酸和鈷銨素(維生素B9和Bi》生物可利用性的 缺乏與阿茨海默病的病理發(fā)生相關(guān)聯(lián)(53)。在本發(fā)明中，本發(fā)明人提出了新的組合物，其可用于增加在阿茨海默病和其他神 經(jīng)變性疾病中改變的血管發(fā)生。在特定實施方案中，本發(fā)明的治療AD的組合物和方法使用了藥物，所述藥物通過 它們與如上列出的一個基因或蛋白的相互作用或調(diào)節(jié)如上列出的一個基因或蛋白來增加
血管發(fā)生。更具體來說，本發(fā)明的組合物包含一種或多種藥物，它們通過與由選自下列的基 因編碼的蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性來增加血管發(fā)生ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS 12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGB 1、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、OSBPLl0、0SBPL3、骨橋蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAIU PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPU PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDE11A、PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCBl、PLDl、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。所有上面列出的基因和蛋白的序列可以從基因文庫獲得，并可以通過本技術(shù)領(lǐng)域 已知的技術(shù)分離。此外，這些基因和蛋白的活性可以通過其本身在本技術(shù)領(lǐng)域中已知的技 術(shù)來評估，正如在實驗部分中討論的。本發(fā)明還描述了可用于調(diào)節(jié)這些靶基因和蛋白的藥物。本發(fā)明公開了單獨但優(yōu)選 組合地調(diào)節(jié)上述途徑并可用于治療所述疾病的特定藥物的鑒定和活性。具體來說，我們鑒 定了在文獻中已經(jīng)存在但在人類對象中正用于治療其他疾病的小分子。就此而言，在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物至少包含ACAT的抑制劑(優(yōu)選 為橙皮素)、ADCY2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷)、AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自苯乙雙胍和阿 糖腺苷)、自分泌運動因子的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為L-組氨酸)、CAlO的抑制劑(優(yōu)選為醋甲唑 胺)XYSLTR1和CYSLTR2的拮抗劑(優(yōu)選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優(yōu)選為乙胺嘧啶)、 DRD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自雙氫麥角胺和卡麥角林)、多巴胺受體DRD5的激動劑(優(yōu)選為非 諾多泮)、EDNRA的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)、F2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為華法林)、FDPS的 抑制劑(優(yōu)選為阿侖膦酸鹽)、GABBR2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自巴氯芬和阿坎酸)、HAS1-3透 明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)、HIFlA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自拓撲替康和美洛 昔康)、MGST2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為馬立馬司他)、 N0S2A的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為酮替 芬)、NR1I2的激動劑(優(yōu)選為托吡酯)、NR3C2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自依普利酮和氟氫可的 松)、OPRSl的激動劑(優(yōu)選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自氯吡格雷 和替羅非班)、凝血酶受體PARI的抑制劑(優(yōu)選為阿加曲班)、PDE11A的抑制劑(優(yōu)選為他 達拉非)、PDE3A的抑制劑(優(yōu)選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優(yōu)選為米力農(nóng))、PDGFRA 和PDGFRB的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑 (優(yōu)選選自奈替米星和米帕林)、PLAT的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯基丁酸)、PLD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選 選自安貝生坦和非諾多泮)、PLG的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為氨基己酸)、PPARA的激動劑(優(yōu)選為吉 非羅齊)、PPARG的激動劑(優(yōu)選為苯丁酸鈉)、PRKGl的激活劑(優(yōu)選選自硝普納、硝酸甘 油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自阿侖膦酸鹽和特比萘芬)、THRB的調(diào) 節(jié)劑(優(yōu)選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑制劑(優(yōu)選為地西盧定)、TSP0的調(diào)節(jié) 劑(優(yōu)選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl的拮抗劑(優(yōu)選選自舒尼替尼和哌加 他尼)。正如上面所討論的，本發(fā)明具體提出了設(shè)計針對AD和相關(guān)病癥的機制的組合療 法。就此而言，最優(yōu)選的靶和藥物組合的實例在下文公開。更優(yōu)選情況下，組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨或順序給 藥-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)，
-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為 磺胺異噁唑)，-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為來氟米特)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺 異噁唑)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為 來氟米特)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和多巴胺受體DRD5的激動劑(優(yōu)選為非諾多 泮)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑(優(yōu)選為米 帕林)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為氯吡格雷)，-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)，-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑 (優(yōu)選為氯吡格雷)，-EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)和AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯 乙雙胍)，-HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)和多巴胺受體DRD5的激動 劑(優(yōu)選為非諾多泮)，或-HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的 抑制劑(優(yōu)選為米帕林)。本發(fā)明的組合物的最優(yōu)選的實例包括選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、安貝生 坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、貝卡普勒明、卡麥角林、西洛他唑、氯吡格雷、地西 盧定、雙氫麥角胺、依普利酮、非諾多泮、氟氫可的松、氟硝西泮、吉非羅齊、橙皮素、伊馬替 尼、酮替芬、來氟米特、L-組氨酸、碘賽羅寧、馬立馬司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、甲巰 咪唑、米力農(nóng)、孟魯司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普納、哌加他尼、噴他佐辛、苯乙雙胍、苯丁 酸鈉、乙胺嘧啶、磺胺異噁唑、舒尼替尼、他達拉非、替馬西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、替羅非 班、托吡酯、拓撲替康、阿糖腺苷和華法林或其組合的化合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種化合物，所述化合物選 自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其 鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、單獨或順序給藥。在更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或 其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、單獨或順序給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，其中所述組合物增加在神經(jīng)變性疾病中改變的 血管發(fā)生反應(yīng)，所述神經(jīng)變性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側(cè)索硬 化(ALS)和多發(fā)性硬化(MS)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化 合物選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙 胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病(AD)。優(yōu)選情況下，用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物，包含下 述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨或順序給藥-巴氯芬和特比萘芬，-巴氯芬和磺胺異噁唑，-巴氯芬和來氟米特，-特比萘芬和磺胺異噁唑，-特比萘芬和來氟米特，-特比萘芬和非諾多泮，-特比萘芬和米帕林，-特比萘芬和苯乙雙胍，-特比萘芬和氯吡格雷，-巴氯芬和苯乙雙胍，-巴氯芬和氯吡格雷，-磺胺異噁唑和苯乙雙胍，-來氟米特和非諾多泮，或-來氟米特和米帕林。在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬氨，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放 制劑，用于同時、單獨或順序給藥。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含一種或多種化合物，所述化合物 選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬氨，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放 制劑，用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物進一步包含至少一種增加血管發(fā)生的藥 物，用于組合、單獨或順序使用。優(yōu)選情況下，所述附加的增加血管發(fā)生的藥物選自ACAT的抑制劑(優(yōu)選為橙皮 素)、ADCY2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷)、AMH(的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷)、自分泌運動因 子的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為L-組氨酸)、CA10的抑制劑(優(yōu)選為醋甲唑胺)、CYSLTR1和CYSLTR2 的拮抗劑(優(yōu)選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優(yōu)選為乙胺嘧啶)、DRD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選 自雙氫麥角胺和卡麥角林)、F2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為華法林),FDPS的抑制劑(優(yōu)選為阿侖膦 酸鹽)、GABBR2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿坎酸)、HIFlA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自拓撲替康和美洛昔 康)、MGST2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為馬立馬司他)、N0S2A 的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為酮替芬)、 NR1I2的激動劑(優(yōu)選為托吡酯)、NR3C2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自依普利酮和氟氫可的松)、OPRSl的激動劑(優(yōu)選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為替羅非班)、凝血 酶受體PARI的抑制劑(優(yōu)選為阿加曲班)、PDE11A的抑制劑(優(yōu)選為他達拉非)、PDE3A的 抑制劑(優(yōu)選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優(yōu)選為米力農(nóng))>PDGFRA和PDGFRB的調(diào)節(jié)劑 (優(yōu)選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、PLA1A和PLA2的抑制劑(優(yōu)選為奈替米星)、PLAT的 調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯基丁酸)、PLD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為安貝生坦)、PLG的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為氨 基己酸)、PPARA的激動劑(優(yōu)選為吉非羅齊)、PPARG的激動劑(優(yōu)選為苯丁酸鈉)、PRKG1 的激活劑(優(yōu)選選自硝普納、硝酸甘油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿 侖膦酸鹽)、THRB的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑制劑(優(yōu)選為地 西盧定)、TSPO的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl的拮抗劑(優(yōu) 選選自舒尼替尼和哌加他尼)。在其他實施方案中，所述附加的增加血管發(fā)生的藥物選自與由選自下列的基因 編碼的蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性的一種或多種藥物ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP、 LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、 PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCB 1、PLD1、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。本發(fā)明人已經(jīng)確立，上述藥物和藥物組合提供了改進和協(xié)同的生物學(xué)效應(yīng)，使得 引起AD和相關(guān)病癥的功能性調(diào)節(jié)異常得到有效校正或正?；?。上面提到的化合物名稱與它們的CAS編號一起列于下面的表中。正如前面討論過 的，應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋了上述化合物及其任何可藥用鹽、水合物、酯、醚、異構(gòu)體、外消旋 物、綴合物或前體藥物的使用?？梢灾苽淝绑w藥物(例如通過將藥物與適合的載體偶聯(lián)) 以提供對治療的藥物動力學(xué)參數(shù)的更好的控制。表權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺胺異噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生 物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、單獨或順序給藥。
2.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺胺異噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生 物或持續(xù)釋放制劑，其中所述組合物增加在神經(jīng)變性疾病中改變的血管發(fā)生，所述神經(jīng)變 性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和多發(fā)性硬化(MS)。
3.權(quán)利要求1的組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺 胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物 或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病(AD)。
4.一種組合物，其包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨或順序給藥 -GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)， -GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)，-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為 來氟米特)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟 米特)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和多巴胺受體DRD5的激動劑(優(yōu)選為非諾多泮)， -RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑(優(yōu)選為米帕林)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)， -RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為 氯吡格雷)，-GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)， -GABBR2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴氯芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為氯吡格雷)，-EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)和AMH(的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)，-HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)和多巴胺受體DRD5的激動劑 (優(yōu)選為非諾多泮)，-HAS1-3透明質(zhì)酸合成酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制 劑(優(yōu)選為米帕林)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥，其中所 述組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨或順序給藥-巴氯芬和特比萘芬， -巴氯芬和磺胺異噁唑，-巴氯芬和來氟米特， -特比萘芬和磺胺異噁唑， -特比萘芬和來氟米特， -特比萘芬和非諾多泮， -特比萘芬和米帕林， -特比萘芬和苯乙雙胍， -特比萘芬和氯吡格雷， -巴氯芬和苯乙雙胍， -巴氯芬和氯吡格雷， -磺胺異噁唑和苯乙雙胍， -來氟米特和非諾多泮， -來氟米特和米帕林。
6.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種增加血管發(fā)生 的藥物，用于組合、單獨或順序使用。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種增加血管發(fā)生的藥物選自ACAT的抑制劑 (優(yōu)選為橙皮素)、ADCY2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷),AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷)、 自分泌運動因子的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為L-組氨酸)、CA10的抑制劑(優(yōu)選為醋甲唑胺)、CYSLTR1 和CYSLTR2的拮抗劑(優(yōu)選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優(yōu)選為乙胺嘧啶)、DRD2的調(diào)節(jié) 劑(優(yōu)選選自雙氫麥角胺和卡麥角林)、F2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為華法林),FDPS的抑制劑(優(yōu) 選為阿侖膦酸鹽)、GABBR2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿坎酸)、HIFlA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自拓撲替 康和美洛昔康)、MGST2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為馬立馬 司他)、N0S2A的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為酮替芬)、NR1I2的激動劑(優(yōu)選為托吡酯)、NR3C2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自依普利酮和 氟氫可的松)、OPRSl的激動劑(優(yōu)選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為替 羅非班)、凝血酶受體PARI的抑制劑(優(yōu)選為阿加曲班)、PDEllA的抑制劑(優(yōu)選為他達 拉非)、PDE3A的抑制劑(優(yōu)選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優(yōu)選為米力農(nóng))、PDGFRA和 PDGFRB的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、PLA1A和PLA2的抑制劑(優(yōu)選為奈 替米星),PLAT的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯丁酸鈉)、PLD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為安貝生坦)、PLG的調(diào) 節(jié)劑(優(yōu)選為氨基己酸)、PPARA的激動劑(優(yōu)選為吉非羅齊)、PPARG的激動劑(優(yōu)選為苯 基丁酸)、PRKGl的激活劑(優(yōu)選選自硝普納、硝酸甘油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調(diào) 節(jié)劑(優(yōu)選為阿侖膦酸鹽)、THRB的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑 制劑(優(yōu)選為地西盧定)、TSP0的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl 的拮抗劑(優(yōu)選選自舒尼替尼和哌加他尼)。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種增加血管發(fā)生的藥物選自與由選自下 列的基因編碼的蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性的一種或多種藥物ABCA1、ACAT、ACC2、 ADAMTS12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKU ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、 CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB, DGKH、DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA、EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERKl、ERK2、 ESRRG, ETFA, F2、FDPS, FGF2、FLNA, FLT4、F0X01、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、 GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLNl、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSD1IB1、HYAL1、HYAL2、 HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、 LIPL2、LKBU LRP、LTBP2、MAT2B、MEU MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、 MTR、NCK2、NEDD9、NFKBU NFKBIB、N0S2A、N0S3、NR1I2、NR3C2、NRGU NRPU NRP2、OPRSU 0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、 PAXILLIN、PC、PCTP、PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB, PDGFRA、PDGFRB, P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLD1、PLD2、PLG、PLXDC2、PPARA、 PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、RAS, RHEB, RHOA, ROCKl、 R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、 SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、 THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSPO、VEGFA, VEGFRl 和 YESl。
9.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種調(diào)節(jié)突觸功能 的藥物，用于組合、單獨或順序使用。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述至少一種調(diào)節(jié)突觸功能的藥物選自阿芬太尼、阿米 洛利、氨氯地平、氨曲南、布克力嗪、布美他尼、丁丙諾啡、利多卡因、氯唑沙宗、西那卡塞、達 沙替尼、二羥丙茶堿、依來曲普坦、麥角胺、磷苯妥英、苯巴比妥、普瑞巴林、丙硫氧嘧唆、噻 加賓、氨苯蝶啶、氨已烯酸和唑尼沙胺。
11.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種調(diào)節(jié)細胞應(yīng) 激反應(yīng)的藥物，用于組合、單獨或順序使用。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種調(diào)節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物選自阿拉伯糖 醇、甘露醇、間羥胺、奧美拉唑、丙胺卡因、雷帕霉素、利福布汀、硫鳥嘌呤、海藻糖和阿糖腺 苷。
13.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其包含可藥用的載體或賦形劑。
14.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物重復(fù)地給藥于對象。
15.一種生產(chǎn)用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的方法，所述方法包括測試候選 藥物對血管發(fā)生的活性以及選擇增加血管發(fā)生的候選藥物的步驟。
16.權(quán)利要求15的方法，其包括確定所述候選藥物是否與權(quán)利要求8中所述的蛋白或 基因結(jié)合或調(diào)節(jié)所述蛋白或基因的活性。
17.—種生產(chǎn)用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的方法，所述方法包括制備增 加血管發(fā)生的藥物和調(diào)節(jié)突觸功能或細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物的組合，以及配制所述藥物，用 于向需要的對象同時、單獨或順序給藥。
18.一種治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同時、單獨或 順序給藥調(diào)節(jié)血管發(fā)生的藥物和調(diào)節(jié)突觸功能或細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物。
19.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、特比萘芬、 磺胺異噁唑和巴氯芬或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、單獨或順序 給藥。
20.一種組合物，其包含一種或多種選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬的化合物或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的組合物和方法。更具體來說，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)血管發(fā)生以治療所述疾病的組合療法。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、單獨或順序給藥。
文檔編號A61K45/06GK102065898SQ200980122773
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者丹尼爾·科恩, 伊利亞·楚馬科夫, 伊瑟爾·格勞登斯, 奧克薩納·蓋拉斯門科, 謝爾蓋·納比羅欽 申請人:法奈科斯公司