一種新型二苯乙烯類衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新型二苯乙烯類衍生物，所述新型二苯乙烯類衍生物為具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯類衍生物為具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的可接受的鹽；其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子為氫原子或鹵原子；R代表的取代基為C1-C6烷基、1-6元雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、取代C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元雜芳基、取代5-18元雜芳基；所述新型二苯乙烯類衍生物具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性。
【專利說(shuō)明】
一種新型二苯乙烯類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成及制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種新型二苯乙烯類衍生物，以及 一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，早期是 隱匿性認(rèn)知功能減退，在5-10年內(nèi)發(fā)展成嚴(yán)重的記憶喪失、行為和人格改變、語(yǔ)言障礙、喪 失獨(dú)立生活能力。2015年全球登記的病例達(dá)到4680萬(wàn)，被列為心血管疾病、中風(fēng)和腫瘤之后 的第四大致死疾病，臨床無(wú)治愈藥物。阿爾茲海默病的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的 增長(zhǎng)，AD的發(fā)病率呈指數(shù)增長(zhǎng)的方式驟增，據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD發(fā)病率在60歲左右為1%，之后平均每 5-6年，發(fā)病率會(huì)翻一番。隨著人口老齡化現(xiàn)象的加劇，阿爾茲海默病的發(fā)病率越來(lái)越高，進(jìn) 行性的記憶能力、學(xué)習(xí)能力、日常生活能力的下降，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量，給家庭 和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。
[0003] AD患者大腦基本的病理學(xué)改變有淀粉樣蛋白斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元缺 失。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明正常成年哺乳動(dòng)物的側(cè)腦室下區(qū)（8111^6111：1'；[011131'，3￥2)和海馬齒 狀回亞顆粒區(qū)（subgranular zone，SGZ)在一定外界條件刺激下，神經(jīng)祖細(xì)胞具有增殖和分 化成成熟神經(jīng)元的獨(dú)特能力?，F(xiàn)階段對(duì)于海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的研究，主要采用BrdU(5-溴脫氧 尿嘧啶核苷)標(biāo)記的方法。BrdU是一個(gè)胸腺嘧啶類似物，能整合到處于S期的分裂細(xì)胞DNA雙 鏈中，并可通過(guò)免疫組化熒光染色檢測(cè)標(biāo)記細(xì)胞在體內(nèi)的變化，BrdU陽(yáng)性細(xì)胞可被看作是 具有增殖活性的細(xì)胞，是神經(jīng)干細(xì)胞研究中最常用的標(biāo)記物。隨著個(gè)體衰老或是病變引起 的腦神經(jīng)元功能受損或是神經(jīng)元死亡引發(fā)的機(jī)體功能喪失表現(xiàn)為:學(xué)習(xí)記憶能力減退，空 間認(rèn)知障礙和身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能受損等。由于海馬區(qū)功能與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力緊密相關(guān)，因 此有望通過(guò)神經(jīng)發(fā)生建立新的神經(jīng)元替代受損或是凋亡神經(jīng)元的功能，讓老年癡呆癥患者 恢復(fù)生理機(jī)能，重新獲得高質(zhì)量的生活。
[0004]人們對(duì)已知藥物進(jìn)行隨機(jī)篩選，發(fā)現(xiàn)了一些具有神經(jīng)發(fā)生作用的化合物，例如姜 黃素，紫花前胡苷，白藜蘆醇和氨丙基咔唑類等，還發(fā)現(xiàn)了一些中草藥萃取物，例如銀杏葉 提取物等。動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明神經(jīng)發(fā)生確實(shí)能提高動(dòng)物的記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。
[0005] 但目前的神經(jīng)發(fā)生研究還存在幾個(gè)重要問(wèn)題亟待解決：1)絕大多數(shù)研究是隨機(jī)的 試錯(cuò)篩選，很少涉及具有共同基團(tuán)（特別是藥效團(tuán)）的報(bào)道，不利于進(jìn)一步更強(qiáng)活性化合物 的設(shè)計(jì)和篩選;2)大多數(shù)研究是建立在對(duì)其他已知靶點(diǎn)或者具有其他藥理活性化合物的篩 選，因此這些藥理上的副作用會(huì)限制其治療癡呆的臨床應(yīng)用前景；3)血腦屏障是神經(jīng)藥物 的重要障礙，許多藥物結(jié)構(gòu)上不滿足突破血腦屏障的最優(yōu)理化性質(zhì)，例如含有過(guò)多的氫鍵 供體-羥基或者氨基，導(dǎo)致滲透性低，無(wú)法有效通過(guò)親脂性的血腦屏障，最終體現(xiàn)在給藥劑 量非常大(例如具有三個(gè)酚羥基的白藜蘆醇腹腔注射給藥劑量為40mg/Kg)，必然限制今后 的臨床應(yīng)用，有必要進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。
[0006] 綜上所述，需要本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切解決的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題就是：如何能夠提供一 類新型化合物，這類化合物不但有著共同的藥效團(tuán)，同時(shí)這類分子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性低，且能 有效通過(guò)血腦屏障，在較低劑量下就能促進(jìn)海馬齒狀回亞顆粒區(qū)神經(jīng)發(fā)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有神經(jīng)發(fā)生活性的化合物，以及一種具 有神經(jīng)發(fā)生活性的新型二苯乙烯類衍生物化合物，的制備方法，還提供一種具有神經(jīng)發(fā)生 活性的新型二苯乙烯類衍生物，以及一種制備具有神經(jīng)發(fā)生活性的新型二苯乙烯類衍生物 的制備方法。
[0008] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)了一種新型二苯乙烯類衍生物，所述新型二苯乙 烯類衍生物為具有下述通式I或通式Π 的化合物，或所述新型二苯乙烯類衍生物為具有所 述通式I或所述通式Π 的化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的可接受的鹽；
[0009]
[0010] 其中，所述通式I或所述通式Π 中，X代表的原子為氫原子或鹵原子；
[0011] R代表的取代基為C1-C6烷基、1-6元雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、 取代C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元雜芳基、取代5-18元雜芳基；
[0012] 所述新型二苯乙烯類衍生物具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性。
[0013] 可選地，所述X代表的原子為氫原子或氟原子；
[0014] 所述R代表的取代基為C1-C4烷基、3-5元雜烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代C3-C6環(huán)烷基、 3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元雜芳基、取代5-10元雜芳基。
[0015] 可選地，所述C1-C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；
[0016] 所述3-5元雜烷基為N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、 N，N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基；
[0017] 所述C3-C6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；
[0018] 所述取代C3-C6環(huán)烷基為甲基環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基、氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或(環(huán) 己基）乙基；
[0019] 所述3-6元雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基；
[0020] 所述取代3-6元雜環(huán)烷基為N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
[0021] 所述6-10元芳基為苯基或萘基；
[0022]所述取代6-10元芳基為取代苯基或取代萘基；
[0023] 所述5-10元雜芳基為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；
[0024] 所述取代5-10元雜芳基為取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取 代喹啉基或取代異喹啉基。
[0025] 可選地，所述取代苯基為甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、 異丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、(R)-1-苯基- 1-甲氧基甲基或（S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基芐基、甲基芐基、叔氨基芐基、氟代芐 基、氯代芐基或氰基芐基；
[0026] 所述取代萘基為甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基 蔡基；
[0027] 所述取代呋喃基為甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋 喃基；
[0028] 所述取代噻吩基為甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻 吩基；
[0029] 所述取代P比啶基為甲基P比啶基、甲氧基P比啶基、氟代P比啶基、氯代P比啶基、氰基P比 啶基、啦啶基甲基、（吡啶基）乙基或(吡啶基巰基）甲基；
[0030] 所述取代喹啉基為甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹 琳基；
[0031] 所述取代異喹啉基為甲氧基異喹啉基、甲基異喹啉基、氟代異喹啉基、氯代異喹啉 基或氰基異喹啉基。
[0032]可選地，具有所述通式I或所述通式Π 的所述化合物由?；噭；疎-4'-氨基_ 3，4_亞甲基二氧-二苯乙稀或者E_3，4_亞甲基二氧_3 氣_4 氛基-二苯基乙稀得到。
[0033] 可選地，所述?；噭轸人帷⑺狒蝓Ｂ?。
[0034] 可選地，所述羧酸為2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四氫呋喃甲酸、（R)-2_四氫呋喃甲酸、（S)-2-四氫呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、環(huán)丙基甲酸、1-甲基環(huán)丙基甲 酸、2-甲基環(huán)丙基甲酸、1-氰基環(huán)丙基甲酸、環(huán)丙基乙酸或環(huán)丁甲酸；
[0035] 所述酸酐為苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或 二碳酸二叔丁酯；
[0036]所述酰氯為新戊酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、環(huán)丙基磺酰氯、異丙基磺酰 氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、芐基磺酰氯、對(duì)甲苯 磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙?；哙?4-酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲 氨基苯甲酰氯。
[0037]可選地，具有所述通式I或所述通式Π 的所述新型二苯乙烯類衍生物或形成所述 新型二苯乙烯類衍生物的化合物由所述?；噭；?'-氨基-3,4-亞甲基二氧-二苯 乙烯得到；
[0038] 當(dāng)所述?；噭?-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、環(huán)丙基甲酸、環(huán)丁甲酸、2-四氫呋喃 甲酸或1-甲基哌啶-4-甲酸時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下i~vi任意一種：
[0039]
[0040]
[0041] 當(dāng)所述?；噭橐宜狒⒈狒?、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔 丁酯時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下vii~xii任意一種：
[0042]
[0043] 當(dāng)所述?；噭閷?duì)甲苯磺酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、環(huán)丙 基磺酰氯、異丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰 氯、芐基磺酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯時(shí)，所述化合物的 結(jié)構(gòu)式為以下xii i~xxvi任意一種：
[0044]
[0045] 可選地，所述具有所述通式I或所述通式Π 的化合物由?；噭；疎-3,4-亞甲 基二氧_3 ' -氣-4 ' -氨基-二苯基乙稀得到；
[0046]當(dāng)所述酰化試劑為乙酸酐時(shí)，所述新型二苯乙烯類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0047] 可選地，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或磷酸；
[0048] 所述有機(jī)酸為醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸或酒石 酸。
[0049] 本發(fā)明還提供了一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法，制備所述具有所述通式 I或所述通式Π 的化合物的方法包括：
[0050] 化合物粗品的制備:將反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入催化劑得到混合物，向所 述混合物中滴加?；噭┗蛱幚砗蟮孽；噭┎嚢瑁敝练磻?yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷， 得到所述化合物粗品，所述反應(yīng)基材為E-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或E-3，4-亞 甲基二氧_3 ' -氣-4 ' -氨基-二苯基乙?。?br>[0051 ]化合物的制備：向所述化合物粗品中加入飽和NaHC〇3溶液，另加入二氯甲烷進(jìn)行 萃取，獲取下層的有機(jī)相，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，對(duì)洗滌后的有機(jī)相 進(jìn)行旋蒸濃縮和干燥，得到固體物質(zhì)，再對(duì)得到的固體物質(zhì)進(jìn)行柱層析處理，得到具有神經(jīng) 發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的化合物。
[0052] 可選地，當(dāng)?；噭樗狒蝓Ｂ葧r(shí)，所述化合物粗品的制備方法包括：
[0053] 將所述反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷 水浴冷卻所述混合物的溫度至〇 °C以下，向始終低于0 °C的所述混合物中滴加所述?；噭?并攪拌，直至反應(yīng)結(jié)束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
[0054]可選地，當(dāng)酰化試劑為酸時(shí)，所述化合物粗品的制備方法包括：
[0055]將酰化試劑溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺攪拌并溶解后，再加入新戊酰氯攪拌， 待所述新戊酰氯溶解后，得到所述處理后的酰化試劑；
[0056] 將所述反應(yīng)基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述處理后的酰化試劑，置于室溫 至反應(yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
[0057] 可選地，所述方法還包括：
[0058] 可接受的鹽的制備：向得到的所述化合物中加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，生成具有神經(jīng) 發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的可接受的新型二苯乙烯類衍生物。
[0059] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明包括以下優(yōu)點(diǎn)：
[0060] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)和理論研究，發(fā)現(xiàn)通式（I)或通式（π)化合物具有新型結(jié)構(gòu)， 依據(jù)所述新型結(jié)構(gòu)使得所述新型二苯乙烯類衍生物具有較好的神經(jīng)發(fā)生活性。
[0061 ]并且，在生物學(xué)毒性上，本發(fā)明中的新型二苯乙烯類衍生物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性較 低，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷較小，具有重要的生物學(xué)意義。例如E-4'-氨基-3,4_亞甲基二氧-二 苯乙烯(WS-4)體外測(cè)試具有較高的神經(jīng)細(xì)胞毒性，在本發(fā)明實(shí)施例的測(cè)試條件下，高劑量、 中劑量和低劑量下細(xì)胞生存率均不到50%，而?；蟮幕衔锷窠?jīng)毒性均有降低，特別是 E-4 ' -乙酰氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-6)、E-4 ' -苯甲酰氨基-3，4-亞甲基二氧-二 苯乙烯(WS-70)、E-4 ' -環(huán)丙基甲酰氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-74)的神經(jīng)毒性大 大降低，所有劑量下細(xì)胞生存率都超過(guò)了80%。
[0062]此外，與已經(jīng)報(bào)道的白藜蘆醇相比，本發(fā)明中的新型二苯乙烯類衍生物可以在較 低劑量下就表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)發(fā)生活性，例如腹腔注射給藥28天，2mg/kg或者4mg/kg。而白 藜蘆醇需要在40mg/kg的高劑量下才可以表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)生活性。因此，本發(fā)明的新型二苯乙 烯類衍生物的使用劑量較少。
[0063]實(shí)驗(yàn)研究表明，即使在相同使用劑量下，改變二苯乙烯類化合物的基團(tuán)就會(huì)導(dǎo)致 化合物的神經(jīng)發(fā)生活性發(fā)生明顯變化，因?yàn)檫x擇的基團(tuán)和化合物的神經(jīng)發(fā)生活性之間沒(méi)有 已知規(guī)律可循，所以本發(fā)明中的具有神經(jīng)活性新型二苯乙烯類衍生物無(wú)法從現(xiàn)有技術(shù)直接 推導(dǎo)出來(lái)。另外，本發(fā)明已經(jīng)突破已有的二苯乙烯結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系知識(shí)，研究表明，包含特定 取代基的二苯乙烯結(jié)構(gòu)具有較低的神經(jīng)毒性、較高的神經(jīng)發(fā)生活性和能夠穿越血腦屏障的 結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，而現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于二苯乙烯結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的報(bào)道中并未公開(kāi)該結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。因此，本 發(fā)明的具有通式I或通式II的二苯乙烯類衍生物具有新穎性和創(chuàng)造性。
【附圖說(shuō)明】
[0064]圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法流程圖；
[0065]圖2是本發(fā)明實(shí)施例2的一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法流程圖；
[0066]圖3是本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物的體外細(xì)胞毒性測(cè)試 圖；
[0067]圖4(a)為對(duì)照化合物WS-77的BrdU標(biāo)記圖；
[0068] 圖4(b)為對(duì)照化合物WS-80的BrdU標(biāo)記圖；
[0069] 圖 5(a)為WS-69 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0070] 圖 5(b)為 WS-70 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0071] 圖 5(c)為 WS-71 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0072] 圖 6(a)為 WS-54 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0073] 圖 6(b)為 WS-73 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0074] 圖 6(c)為 WS-74 的 BrdU 標(biāo)記圖；
[0075]圖7是本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物的BrdU和NeuN熒光雙染 實(shí)驗(yàn)測(cè)試圖。
【具體實(shí)施方式】
[0076]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖和具體實(shí) 施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0077]本發(fā)明提供了一種新型二苯乙烯類衍生物，所述新型二苯乙烯類衍生物為具有下 述通式I或通式Π 的化合物，或所述新型二苯乙烯類衍生物為具有所述通式I或所述通式Π 的化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的可接受的鹽，該鹽作為前藥(prodrug)在體內(nèi)生理?xiàng)l件 下釋放出通式結(jié)構(gòu)所示游離堿并作為活性成分起著藥理作用。
[0078]
[0079]
[0080] 其中，所述通式I或所述通式Π 中，X代表的原子為氫原子或鹵原子；
[0081 ] R代表的取代基為C1-C6烷基、1-6元雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、 取代C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元雜芳基、取代5-18元雜芳基；
[0082]所述新型二苯乙烯類衍生物具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性。
[0083] 本發(fā)明實(shí)施例中所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"意指具有一個(gè)單環(huán)或兩個(gè)或更多個(gè)稠合環(huán)的 芳族碳環(huán)基。所述芳基優(yōu)選具有5-18個(gè)、5-14個(gè)、5-10個(gè)、5-8個(gè)、5-6個(gè)或6個(gè)碳原子。所述 "芳基"的典型實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等等。所述"芳基"最優(yōu)選為苯基，萘基。
[0084] 本發(fā)明實(shí)施例中所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示如本發(fā)明實(shí)施例中所定義的芳基，其中 一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)碳原子被一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立地選自〇、S或Ν的雜原子替代。所述 雜芳基優(yōu)選為5-18元、5-14元、5-10元、5-8元、5-6元或5元或6元雜芳基。所述"雜芳基"的典 型實(shí)例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、惡唑基、異 惡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚 基、異吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并惡唑基、 苯并異惡唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪基、苯并噠嗪基，吡啶并 吡啶基等。所述"雜芳基"最優(yōu)選為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。上 述多種雜芳基僅用于舉例，其他未列舉出的雜芳基也具有相似的性能，此處基于篇幅限制 不做贅述。
[0085] 本發(fā)明實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)"Ca-Cb烷基"（a，b為數(shù)字)是指飽和的直鏈或支鏈烴 基，具有a-b個(gè)碳原子，例如C1-C6烷基，C1-C4烷基。優(yōu)選的C1-C6烷基為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基或新戊基。上述多種烷基僅用于舉例，其他未列舉出的烷基 也具有相似的性能，此處基于篇幅限制不做贅述。
[0086] 本發(fā)明實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)"a-b元雜烷基"（a，b為數(shù)字）意指包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立地選自N、0和S的雜原子的如本發(fā)明實(shí)施例中所定義的Ca-Cb烷基，例如1-6元雜烷基，3-5 元雜烷基。優(yōu)選的雜烷基為N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N， N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。上述多種雜烷基僅用于舉例，其他未 列舉出的雜烷基也具有相似的性能，此處基于篇幅限制不做贅述。
[0087]本發(fā)明實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)"C2-C4烯基"是指含有至少一個(gè)碳碳雙鍵(_C = C_)的 烯屬不飽和直鏈或支鏈烴基，具有2-4個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基為乙烯基，丙烯基。本發(fā)明實(shí)施 例中使用的術(shù)語(yǔ)"C2-C4炔基"是指含有至少一個(gè)碳碳三鍵(_C = C_)的炔屬不飽和直鏈或支 鏈烴基，具有2-4個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基為乙炔基或丙炔基。上述多種烯基和炔基僅用于舉 例，其他未列舉出的烯基和炔基也具有相似的性能，此處基于篇幅限制不做贅述。
[0088]本發(fā)明實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)"C3-C6環(huán)烷基"意指具有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴 基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本發(fā)明實(shí)施例中所用的術(shù)語(yǔ)"3-6元 雜環(huán)烷基"意指包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的如本發(fā)明實(shí)施例中所定義的 C3-C6環(huán)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。上述多 種環(huán)烷基僅用于舉例，其他未列舉出的環(huán)烷基也具有相似的性能，此處基于篇幅限制不做 贅述。
[0089] 本發(fā)明實(shí)施例中所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素為氟和氯。
[0090] 本發(fā)明實(shí)施例中所用的術(shù)語(yǔ)"取代"環(huán)烷基，"取代"雜環(huán)烷基，"取代"芳基，"取代" 雜芳基等，"取代"是指化合物或者基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取 代:芳基(例如苯基）、雜芳基(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基）、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、Cl -C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、1 -6元雜烷基、硝基、氰基、羥 基Ν ??素、氣基等。
[0091 ] 優(yōu)選的"取代C3-C6環(huán)烷基"為甲基環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基、氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基 或(環(huán)己基）乙基。
[0092] 優(yōu)選的"取代3-6元雜環(huán)烷基"為Ν-甲基哌啶基、Ν-乙基哌啶基、Ν-乙?；哙せ?(Ν-甲基哌啶基)哌啶基。
[0093 ]優(yōu)選的"取代苯基"為甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、異丙 基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、（R)-1-苯基-1-甲 氧基甲基、（S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、芐基、甲氧基芐基、甲基芐基、叔氨基芐基、氟代芐 基、氯代芐基或氰基芐基。
[0094] 優(yōu)選的"取代萘基"為甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或 氰基萘基。
[0095] 優(yōu)選的"取代噻吩基"為甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰 基噻吩基。
[0096] 優(yōu)選的"取代呋喃基"為甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰 基呋喃基。
[0097 ]優(yōu)選的"取代P比啶基"為甲基P比啶基、甲氧基P比啶基、氟代P比啶基、氯代P比啶基、氰 基吡啶基、吡啶基甲基、（吡啶基）乙基或(吡啶基巰基）甲基。
[0098] 優(yōu)選的"取代喹啉基"為甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰 基喹啉基。
[0099] 優(yōu)選的"取代異喹啉基"為甲氧基異喹啉基、甲基異喹啉基、氟代異喹啉基、氯代異 喹啉基或氰基異喹啉基。
[0100] 上述多種取代化合物僅用于舉例，在同一分類中，其他未列舉出的取代化合物也 具有相似的性能，此處基于篇幅限制不做贅述。
[0101] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)和理論研究，發(fā)現(xiàn)通式（I)或通式（Π )化合物具有新型結(jié)構(gòu)， 依據(jù)所述新型結(jié)構(gòu)使得所述新型二苯乙烯類衍生物具有較好的神經(jīng)發(fā)生活性。
[0102] 研究結(jié)構(gòu)表明，在同一劑量下，改變本發(fā)明實(shí)施例中的通式（I)或者通式（Π )的基 團(tuán)可能會(huì)使化合物的神經(jīng)發(fā)生活性發(fā)生明顯的變化，以E-4'-乙酰氨基-3,4_亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-6)為例，WS-6具有較好的神經(jīng)發(fā)生活性。在本發(fā)明實(shí)施例的測(cè)試條件下，將 4'_乙酰氨基變成羥基或者乙酰氧基或者叔氨基，其他結(jié)構(gòu)不變，則分別對(duì)應(yīng)得到化合物E-4 ' -羥基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-11)、E-4 ' -乙酰氧基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯 (WS-10)、E-4 '-叔氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-60)，其中WS-10和WS-11沒(méi)有神經(jīng)發(fā) 生活性，WS-60神經(jīng)發(fā)生活性較弱。將3,4_亞甲基二氧結(jié)構(gòu)剖環(huán)，變成3,4_二甲氧基，其他結(jié) 構(gòu)不變，得到的E-4'-乙酰氨基-3,4-二甲氧基-二苯乙烯(WS-43)也無(wú)明顯神經(jīng)發(fā)生活性。 將中間的鏈接基團(tuán)即乙烯變成乙基或者乙炔基，分別得到E-4 乙酰氨基-3，4-亞甲基二 氧-二苯乙烷(WS-35)、E-4'_乙酰氨基-3,4-亞甲基二氧-二苯乙炔(13-77)，其中13-35沒(méi)有 神經(jīng)發(fā)生活性，WS-77神經(jīng)發(fā)生活性較弱。WS-6的4'-乙酰氨基N上的氫被甲基取代，得到的 E-4 ' -(N-乙酰-N-甲基氨基)-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯(WS-80)無(wú)明顯活性。
[0103] 因此，本發(fā)明實(shí)施例的具有較好的神經(jīng)發(fā)生活性的新型二苯乙烯類衍生物是經(jīng)過(guò) 大量勞動(dòng)創(chuàng)造得到的。
[0104] 并且，在生物學(xué)毒性上，本發(fā)明中的新型二苯乙烯類衍生物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性較 低，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷較小，具有重要的生物學(xué)意義。例如E-4'-氨基-3,4_亞甲基二氧-二 苯乙烯(WS-4)體外測(cè)試具有較高的神經(jīng)細(xì)胞毒性，在本發(fā)明實(shí)施例的測(cè)試條件下，高劑量、 中劑量和低劑量下細(xì)胞生存率均不到50%，而?；蠡衔锏纳窠?jīng)毒性降低，部分化合物 所有劑量下細(xì)胞生存率都超過(guò)了 80 %。
[0105] 實(shí)驗(yàn)研究表明，低神經(jīng)細(xì)胞毒性與物質(zhì)結(jié)構(gòu)并不存在對(duì)應(yīng)關(guān)系，雖然本發(fā)明中的 具有所述通式（I)或通式（Π )的新型二苯乙烯類衍生物具有低神經(jīng)細(xì)胞毒性，但是與本發(fā) 明中的化合物結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)并不具有低神經(jīng)細(xì)胞毒性。如將E-4-乙酰氨基-3 '，4 亞甲 基二氧-二苯基乙烯(WS-6)分子中的乙酰氨基由4-位移至3-位，其他不變時(shí)，得到的分子E- 3-乙酰氨基-3 '，4 亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-49)具有較高的神經(jīng)細(xì)胞毒性，所有劑量 下細(xì)胞生存率都不超過(guò)20%左右。又如在二苯乙烯的兩個(gè)苯環(huán)之間的烯烴上插入一個(gè)羰 基，得到的4-乙酰氨基-3'，4'_亞甲基二氧查耳酮(WS-37)同樣具有較高的神經(jīng)細(xì)胞毒性， 所有劑量下細(xì)胞生存率都不到10%。因此，本發(fā)明實(shí)施例的具有低神經(jīng)細(xì)胞毒性的新型二 苯乙烯類衍生物是經(jīng)過(guò)大量勞動(dòng)創(chuàng)造得到的。
[0106] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述X代表的原子為氫原子或氟原子；
[0107] 所述R代表的取代基為C1-C4烷基、3-5元雜烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代C3-C6環(huán)烷基、 3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元雜芳基、取代5-10元雜芳基。
[0108]本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述C1-C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基； [0109] 所述3-5元雜烷基為N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、 N，N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基；
[0110] 所述C3-C6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；
[0111] 所述取代C3-C6環(huán)烷基為甲基環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基、氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或(環(huán) 己基）乙基；
[0112] 所述3-6元雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基；
[0113] 所述取代3-6元雜環(huán)烷基為N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
[0114] 所述6-10元芳基為苯基或萘基；
[0115] 所述取代6-10元芳基為取代苯基或取代萘基；
[0116] 所述5-10元雜芳基為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；
[0117] 所述取代5-10元雜芳基為取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取 代喹啉基或取代異喹啉基。
[0118] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述取代苯基為甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代 苯基、漠代苯基、異丙基苯基、叔氣基苯基、甲氧基苯基、^甲氧基苯基、乙醜基苯基、氛基苯 基、（R)-1-苯基-1-甲氧基甲基或（S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基芐基、甲基芐基、叔氨 基芐基、氟代芐基、氯代芐基或氰基芐基；
[0119] 所述取代萘基為甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基 蔡基；
[0120] 所述取代呋喃基為甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋 喃基；
[0121 ] 所述取代噻吩基為甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻 吩基；
[0122] 所述取代P比啶基為甲基P比啶基、甲氧基P比啶基、氟代P比啶基、氯代P比啶基、氰基P比 啶基、啦啶基甲基、（吡啶基）乙基或(吡啶基巰基）甲基；
[0123] 所述取代喹啉基為甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹 琳基；
[0124] 所述取代異喹啉基為甲氧基異喹啉基、甲基異喹啉基、氟代異喹啉基、氯代異喹啉 基或氰基異喹啉基。
[0125] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，具有所述通式I或所述通式Π 的所述化合物由酰化試劑 ?；疎-4 ' -氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或者E-3，4-亞甲基二氧-3 ' -氟-4 ' -氨基-二苯 基乙稀得到。
[0126] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述?；噭轸人?、酸酐或酰氯。
[0127] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述羧酸為2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四 氫呋喃甲酸、（R)-2-四氫呋喃甲酸、（S)-2-四氫呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、環(huán)丙基甲 酸、1-甲基環(huán)丙基甲酸、2-甲基環(huán)丙基甲酸、1-氰基環(huán)丙基甲酸、環(huán)丙基乙酸或環(huán)丁甲酸；
[0128] 所述酸酐為苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或 二碳酸二叔丁酯；
[0129] 所述酰氯為新戊酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、環(huán)丙基磺酰氯、異丙基磺酰 氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、芐基磺酰氯、對(duì)甲苯 磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙?；哙?4-酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲 氨基苯甲酰氯。
[0130] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，具有所述通式I或所述通式Π 的所述新型二苯乙烯類衍 生物或形成所述新型二苯乙烯類衍生物的化合物由所述?；噭；?'_氨基-3,4_ 亞甲基二氧-二苯乙烯得到；
[0131 ]當(dāng)所述?；噭?-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、環(huán)丙基甲酸、環(huán)丁甲酸、2-四氫呋喃 甲酸或1-甲基哌啶-4-甲酸時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下i~vi任意一種：
[0132]
[0133] 當(dāng)所述酰化試劑為乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔 丁酯時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下vii~xii任意一種：
[0134]
[0135] 當(dāng)所述酰化試劑為對(duì)甲苯磺酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、環(huán)丙 基磺酰氯、異丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰 氯、芐基磺酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯時(shí)，所述化合物的 結(jié)構(gòu)式為以下xii i~xxvi任意一種：
[0136]
[0137]
[0138] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述具有所述通式I或所述通式Π 的化合物由?；噭??；?3，4-亞甲基二氧-3 ' -氣-4 ' -氨基-二苯基乙稀得到；
[0139] 當(dāng)所述?；噭橐宜狒麜r(shí)，所述新型二苯乙烯類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0140]
[0141] 本友明買(mǎi)施例中，
1尤選地，所還尤機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或磷酸；
[0142] 所述有機(jī)酸為醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸或酒石 酸。
[0143] 本發(fā)明還可以提供具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的藥物組合物，該組合物 可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的藥物上可接受的 鹽，以及藥物上可接受的載體。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，即以某種雖未公開(kāi)的結(jié) 構(gòu)給藥但是在人體內(nèi)代謝或者轉(zhuǎn)化成本發(fā)明中公開(kāi)的化合物，并作為藥效成分發(fā)揮藥理作 用。對(duì)于本發(fā)明，各種藥用可接受的酸可以在通式I和通式II中R基團(tuán)所包含的雜原子-氮上 形成鹽，如叔氨基苯基的氮原子上，甲基哌啶基的氮原子上，二甲氨基的氮原子上，R比啶基 的氮原子上。前藥的制備常規(guī)方法見(jiàn)《Design of Prodrugs》（H. Bundgaad,Elsevier， 1985) 〇
[0144] 本發(fā)明還提供一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法，具體地，制備具有所述通 式I或所述通式Π 的化合物的方法包括：
[0145] 化合物粗品的制備:將反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入催化劑得到混合物，向所 述混合物中滴加酰化試劑或處理后的?；噭┎嚢瑁敝练磻?yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷， 得到所述化合物粗品，所述反應(yīng)基材為E-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或E-3，4-亞 甲基二氧_3 ' -氣-4 ' -氨基-二苯基乙?。?br>[0146] 化合物的制備：向所述化合物粗品中加入飽和NaHC03溶液，另加入二氯甲烷進(jìn)行 萃取，獲取下層的有機(jī)相，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，對(duì)洗滌后的有機(jī)相 進(jìn)行旋蒸濃縮和干燥，得到固體物質(zhì)，再對(duì)得到的固體物質(zhì)進(jìn)行柱層析處理，得到具有神經(jīng) 發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的化合物。
[0147] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，當(dāng)?；噭樗狒蝓Ｂ葧r(shí)，所述化合物粗品的制備方 法包括：
[0148] 將所述反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷 水浴冷卻所述混合物的溫度至〇 °C以下，向始終低于0 °C的所述混合物中滴加所述?；噭?并攪拌，直至反應(yīng)結(jié)束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
[0149] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，當(dāng)?；噭樗釙r(shí)，所述化合物粗品的制備方法包括： [0150]將?；噭┤芙庠诙燃淄橹?，加入三乙胺攪拌并溶解后，再加入新戊酰氯攪拌， 待所述新戊酰氯溶解后，得到所述處理后的?；噭?；
[0151] 將所述反應(yīng)基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述處理后的?；噭?，置于室溫 至反應(yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
[0152] 本發(fā)明實(shí)施例中，優(yōu)選地，所述方法還包括：
[0153] 可接受的鹽的制備：向得到的所述化合物中加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，生成具有神經(jīng) 發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的可接受的新型二苯乙烯類衍生物。
[0154] 相應(yīng)的，本發(fā)明還提供了對(duì)上述新型二苯乙烯類衍生物的制備方法，具體參見(jiàn)下 述實(shí)施例。
[0155] 參考圖1，示出了本發(fā)明實(shí)施例的一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法流程圖， 所述新型二苯乙烯類衍生物為具有下述通式I或通式Π 的化合物，制備所述新型二苯乙烯 類衍生物的方法具體可以包括以下步驟：
[0156] 步驟101、將反應(yīng)基材溶解在無(wú)水二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到 混合物，冷水浴冷卻所述混合物的溫度至〇°C以下，向始終低于0°C的混合物中滴加?；?劑并攪拌，直至反應(yīng)結(jié)束，所述反應(yīng)基材為E-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或E-3，4-亞甲基二氧_3 ' -氣_4 ' -氛基-二苯基乙稀。
[0157] 步驟102、加入飽和NaHC03溶液，另加入二氯甲烷進(jìn)行萃取，獲取下層的有機(jī)相，依 次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，對(duì)洗滌后的有機(jī)相進(jìn)行旋蒸濃縮和干燥，得到 固體物質(zhì)，再對(duì)得到的固體物質(zhì)進(jìn)行柱層析處理，得到具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒 性的化合物。
[0158] 其中，反應(yīng)基材E-4 ' -氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯和E-3，4-亞甲基二氧-3 ' -氟-4'-氨基-二苯基乙烯均為已知物質(zhì)，兩種物質(zhì)的制備方法類似。以E-4'-氨基-3,4-亞甲 基二氧-二苯乙烯為例，至少可以包括三種制備方法，例如：
[0159] 第一種方法，以4-硝基苯乙烯和1-碘3，4_亞甲基二氧苯經(jīng)Heck反應(yīng)后，還原(例如 無(wú)水SnC12)后得到，反應(yīng)式如下： 1234567 +w2i、 - I' ▼ 〇 -U^N ▼
2 第二種方法，以4-氨基苯乙烯和1-碘3,4-亞甲基二氧苯經(jīng)Heck反應(yīng)直接得到，反 應(yīng)式如下： 3
[0162]
4 第三種方法，以胡椒醛為原料，將醛基轉(zhuǎn)化成乙烯(例如氨基鈉和三苯基甲基溴化 鱗），得到3,4_亞甲基二氧苯乙烯，再與1-碘-4-硝基苯經(jīng)Heck反應(yīng)得到，反應(yīng)式如下： 5 6
7
[0165]需要說(shuō)明的是，還可以包括其他制備E_4 氛基_3，4_亞甲基二氧-二苯乙稀的方 法，此處不再贅述。
[0166] 類似的，E-3,4-亞甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯(WS-71b)也可使用上述 幾種方法合成得到。
[0167] 依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法制備的具有通式（I)或通式（Π )的新型二苯乙烯類衍生 物具有新型結(jié)構(gòu)，依據(jù)所述新型結(jié)構(gòu)使得所述新型二苯乙烯類衍生物具有較好的神經(jīng)發(fā)生 活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性，可以通過(guò)后續(xù)示例中的測(cè)試實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)所述新型二苯乙 烯類衍生物的神經(jīng)發(fā)生活性和低細(xì)胞毒性等性質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步解釋說(shuō)明。
[0168] 參考圖2,示出了本發(fā)明實(shí)施例2的一種新型二苯乙烯類衍生物的制備方法流程 圖，所述新型二苯乙烯類衍生物為具有所述通式I或所述通式Π 的化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī) 酸形成的可接受的鹽，制備所述新型二苯乙烯類衍生物的方法具體可以包括以下步驟：
[0169] 步驟201、將反應(yīng)基材溶解在無(wú)水二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到 混合物，冷水浴冷卻所述混合物的溫度至〇°C以下，向始終低于0°C的混合物中滴加?；?劑并攪拌，直至反應(yīng)結(jié)束，所述反應(yīng)基材為E-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或E-3，4-亞甲基二氧_3 ' -氣_4 ' -氛基-二苯基乙稀。
[0170] 步驟202、加入飽和NaHC03溶液，另加入二氯甲烷進(jìn)行萃取，獲取下層的有機(jī)相，依 次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，對(duì)洗滌后的有機(jī)相進(jìn)行旋蒸濃縮和干燥，得到 固體物質(zhì)，再對(duì)得到的固體物質(zhì)進(jìn)行柱層析處理，得到具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒 性的化合物；
[0171] 步驟203、向得到的所述化合物中加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，生成具有神經(jīng)發(fā)生活性和 低神經(jīng)細(xì)胞毒性的新型二苯乙烯類衍生物。
[0172] 為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，以下通過(guò)多個(gè)具體的示例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明 中E-4-氨基-3 '，4 ' -亞甲基二氧-二苯基乙烯、E-3，4-亞甲基二氧-3 ' -氟-4 ' -氨基-二苯基 乙烯以及具有所述通式I或所述通式Π 的化合物的制備方法。
[0173] 示例1:制備E-4-氨基-3 '，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-4)的反應(yīng)式為：
[0174]
具體步驟可以包括:將3，4-亞甲基二氧-碘苯(6.63mmo 1，1.644g)溶于DMF( 60mL) 溶液中，加入四丁基溴化銨（3 · 33mmol，1 · 10g)，醋酸鈉（3 · 57mmol，0 · 586g)，醋酸鈀 (0 · llmmol，0 · 025g)與4-硝基-苯乙?。?.44mmol，0 · 365g)。反應(yīng)體系用氬氣置換5次，在氬 氣保護(hù)下，于80°C攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入蒸餾水(60mL)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯（75mL)萃 取，上層有機(jī)相用水(60mL)洗滌，再用飽和食鹽水(75mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。將 固體物溶于無(wú)水乙醇(45mL)中，加入氯化亞錫(33.15mmol，6.261g)，回流攪拌4h。反應(yīng)結(jié)束 后，蒸干乙醇，加入lmol/L的Na0H(60ml)，攪拌0.5h，用乙酸乙酯（75mL)萃取，上層有機(jī)相用 水(60mL)洗滌，再用飽和食鹽水(75mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-400 目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）：V(甲醇）= 10:0.1)得淡黃色粉末狀固體化合物WS-4 (0.995g，產(chǎn)率 62.7%)。
[0176] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 240.10194，calcd for Ci5Hi4N02240·10191·1Η NMR(CDC13， 500MHz)5：7.29-7.23(m,2H),7.01(d,J=1.5Hz,lH),6.88-6.75(m,4H),6.65-6.63(m,2H), 5.93(s，2H)，3.69(s，2H).13C 匪R(CDC13，125MHz)S:148.0，146.7，145.9，132.5，128.1， 127.5,127.1,124.8,120.7,115.2,108.3,105.3,100.9〇
[0177] 示例2:制備E-4-乙酰氨基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-6)的反應(yīng)式為：
[0178]
[0179] 具體步驟可以包括：向100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(2.22mm〇l，0.532g)，以 無(wú)水二氯甲烷(20mL)攪拌溶解，加入吡啶(6.66mmol，0.518g)，DMAP(0.22mmol，0.027g)j7K 水浴冷卻至〇°C以下，緩慢滴加乙酸酐(6.66mmol，0.626ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低于 0 °C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaHC03溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加10mL 二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮， 干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-400目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）：V(甲醇）= 10:0.1)得淡 黃色粉末狀固體化合物WS-6 (0.162g，產(chǎn)率26.0 % )。
[0180] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 282.11254 , calcd for Ci7Hi6N03282.11247.1H NMR (Acetone-D6,500MHz)5：7.65(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.49-7,48(m, 2H), 7.17(d ,J= 1.5Hz , 1H), 7.08(d ,J= 16.5Hz, 1H) ,7.04(d,J= 16.0Hz, 1H) ,7.02-7.00(m,lH) ,6.83(d, J = 8.0Hz , 1H),6.00(s，2H),3.18(s，3H)·13C 匪R(Acetone-D6,125MHz)δ:169.2,149.1,148.1， 139.6,133.6,133.2,127.8,127.5,127.3,122.2,120.1,109.1,106.0,102.1,24.l〇
[0181] 示例3:制備E-4-丙酰氨基-3 '，4 亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-40)的反應(yīng)式為：
[0182]
[0183] 具體步驟可以包括：向100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(2. OOmmo 1，0.478g)，以 無(wú)水二氯甲烷(20mL)攪拌溶解，加入吡啶（6.00mmol，0.475g)，DMAP(0.20mmol，0.027g)JK 水浴冷卻至〇°C以下，緩慢滴加丙酸酐(6. OOmmol，0.769ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低于 0 °C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaHC03溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加20mL 二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮， 干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-400目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）：V(甲醇）= 10:0.1)得淡 黃色粉末狀固體化合物WS-40 (0.486g，產(chǎn)率82.3 % )。
[0184] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 296.1284,calcd for Ci8Hi8N03296· 1281.1H 匪R(CDC13， 500MHz)5：7.50(d ,J = 8.0Hz,2H),7.42(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.16(s,1H) ,7.04(d ,J= 1.5Hz , 1H) ,6.95(d,J= 16.5Hz, 1H),6.92(dd,J = 8.5,2.0Hz, 1H) ,6.88(d,J = 16.0Hz, 1H) ,6.78 (d，J = 8.0Hz,lH) ,5.97(s,2H) ,2.40(q,J = 7.5Hz，2H) ,1.26(t,J = 7.5Hz，3H). 13C 匪R (CDC13,125MHz)5：171.8,148.2,147.2,137.2,133.5,132.0,127.6,126.9,126.4,121.3, 119.8,108.4,105.5,101.1，30.8,9.6〇
[0185] 示例4:制備E-4-正丁酰氨基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-50)的反應(yīng)式 為：
[0186]
[0187] 具體步驟可以包括：向100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4 (2.48mmo 1，0.593g)，以 無(wú)水二氯甲烷(20mL)攪拌溶解，加入吡啶（7.44mmol，0.579g)，DMAP(0.25mmol，0.031g)j7K 水浴冷卻至〇°C以下，緩慢滴加正丁酸酐(7.44mmol，0.699ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低 于0°C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaHC0 3溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加 10mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃 縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-400目硅膠，流動(dòng)相為V(石油醚）：V(乙酸乙酯）= 10:3)得 淡黃色粉末狀固體化合物WS-50 (0.390g，產(chǎn)率50.7 % )。
[0188] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 310.1435，calcd for Ci9H2qN03310.1438.1H 匪R(CDC13， 500MHz)5：7.50(d ,J = 8.5Hz,2H),7.42(d ,J = 8.5Hz,2H),7.18(br,lH),7.04(d ,J=1.5Hz, 1H) ,6.95(d ,J= 16.5Hz, 1H), 6.92(dd,J = 8.0,1.5Hz,lH) ,6.88(d,J = 16.5Hz, 1H) ,6.78 (d,J = 8.0Hz,lH) ,5.96( s,2H) ,2.34( t,J = 7.5Hz,2H) ,1.81-1.73(m,2H) ,1.02( t,J = 7.5Hz,3H).13C NMR(CDC13,125ΜΗζ)δ ： 171.0,148.1,147.2,137.2,133.4,132.0,127.6, 126.9,126.4,121.3,119.8,108.4,105.5,101.1,39.7,19.0,13.7。
[0189] 示例5:制備E-4-異丁酰氨基_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-54)的反應(yīng)式 為：
[0190]
[0191] 具體步驟可以包括：向100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(4.00mmol，0.956g)，以 無(wú)水二氯甲烷（30mL)攪拌溶解，加入吡啶（12.00mmol，0.933g)，DMAP(0.40mmol，(h049g)， 冰水浴冷卻至0°C以下，緩慢滴加異丁酸酐（12. OOmmol，1.138ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫 度低于〇°C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaHC0 3溶液(35mL)，攪拌0.5h。補(bǔ) 加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(30mL)洗滌，再用飽和食鹽水(35mL)洗滌，旋蒸 濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-400目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）:V(甲醇）= 10:0.1) 得淡黃色粉末狀粗產(chǎn)品WS-54(0.303g，產(chǎn)率24.4% )。再經(jīng)柱層析(200-400目硅膠，流動(dòng)相 為V(二氯甲烷）:V(甲醇）=1 〇: 〇. 1)得白色粉末狀固體化合物WS-54(0.115g，產(chǎn)率9.3%)。
[0192] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 310.1438，calcd for Ci9H2qN03310.1438.1H 匪R(CDC13， 500MHz)5：7.52(d ,J = 8.5Hz,2H),7.44-7.42(m,2H),7.13(br,lH),7.04(d ,J=1.5Hz,1H), 6.95(d ,J=16.0Hz,lH),6.92(dd ,J = 8.0,1.5Hz,lH),6.88(d ,J=16.0Hz,lH),6.79(d ,J = 8.0Hz，1H),5.97(s，2H)，2.55-2.47(m，lH)，l.27(s，3H)，l.26(s，3H).13C 匪R(CDC13, 125ΜΗζ)δ：175.0,148.2,147.2,137.2,133.5,132.0,127.6,126.9,126.4,121.3,119.8, 108.4,105.5,101.1,36.8,19.6ο
[0193] 示例6:制備E-4-甲磺酰氨基-3 '，4 亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-69)的反應(yīng)式 為：
[0194]
[0195] 具體步驟可以包括：向lOOmL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(1.60mmol，0.383g)，以 無(wú)水二氯甲烷(30mL)攪拌溶解，加入吡啶（4.80mmol，0.379g)，DMAP(0.16mmol，0.019g)JK 水浴冷卻至〇°C以下，緩慢滴加甲基磺酰氯(4. SOmmol，0.371ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫度 低于0 °C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液(25mL)， 攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水（20mL)洗滌，再用飽和食鹽水 (25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）:V (甲醇）=10:0.5)得黃色粉末狀固體化合物WS-69(〇. 215g，產(chǎn)率42.4% )。
[0196] HRMS(ESI)(M-H)-m/z 316.0661, calcd for C16H14NO4S 316.0649.1H NMR (Acetone-D6,500MHz)5：8.57(s,lH),7.57-7.35(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.18(d,J= 1.5Hz,lH),7.13(d ,J = 16.5Hz, 1H), 7.08(d,J= 16.5Hz, 1H), 7.02(dd,J = 8.0,1.5Hz,lH), 6.84(d,J=8.0Hz,lH),6.01(s,2H),3.00(s,3H).13C NMR(Acetone-D6,125ΜΗζ)δ：149.3, 148.3,138.6,134.9,133.0,128.7,128.2,127.0,122.4,121.4,109.1,106.2,102.2,39.4。
[0197] 示例7:制備E-4-苯甲酰氨基_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-70)的反應(yīng)式 為：
[0198]
[0199] 具體步驟可以包括：向100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(0.89mmol，0.213g)，以 無(wú)水二氯甲烷(20mL)攪拌溶解，加入吡啶（2.67mmol，0.211g)，DMAP(0.089mmol，0.011g)， 冰水浴冷卻至〇°C以下，緩慢加入苯甲酸酐(2.67!11 111〇1，0.6048)，加入過(guò)程中始終保持溫度 低于0 °C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液(25mL)， 攪拌0.5h。補(bǔ)加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水（20mL)洗滌，再用飽和食鹽水 (25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）:V (甲醇）=10:0.1)得淡黃色粉末狀化合物粗品（0.206g，產(chǎn)率67.5% )。將化合物粗品用二氯 甲烷重結(jié)晶，得白色粉末狀固體化合物WS-70 (0.120g，產(chǎn)率39.2 % )
[0200] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 344.1274,calcd for C22Hi8N03344.1281.1H NMR(DMS0-D6， 500ΜΗζ)δ：10.31(s,lH),7.97-7.96(m,2H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.62-7.59(m,lH), 7.56-7.53(m,4H) ,7.27(d,J=1.5Hz,lH) ,7.13(d,J=16.0Hz,lH) ,7.08(d,J=16.5Hz, 1H) ,7.02(dd,J = 8.0,1.5Hz,lH) ,6.92(d,J = 8.0Hz, 1H) ,6.04(s,2H). 13C NMR(DMS〇-D6, 125ΜΗζ)δ：165.4,147.9,146.8,138.4,134.9,132.7,131.8,131.6,128.4,127.6,127.0, 126.5,126.3,121.4,120.4,108.4,105.2,101.0〇
[0201] 示例8:制備E-3，4-亞甲基二氧-3 ' -氟-4 ' -氨基-二苯基乙烯(WS-7lb)的反應(yīng)式 為：
[0202] J. ,. yJit ^ VJ -W
[0203] 具體步驟可以包括：將甲基三苯基溴化磷（15.7 2mmol，5. 58g)與氨基鈉 (15.72mmol，0.60g)在氬氣環(huán)境下溶于無(wú)水乙醚(50mL)中，在25°C下攪拌7h后，轉(zhuǎn)移至-10 °C，15min后，逐滴加入溶于無(wú)水乙醚(20mL)的胡椒醛(7.80mmol，1.20g)，待胡椒醛全部滴 加完lOmin之后，轉(zhuǎn)移至25°C，15h后，蒸干乙醚，經(jīng)柱層析（100-200目硅膠，流動(dòng)相為V(石油 醚）：V (乙酸乙酯）=10:3)得無(wú)色油狀粘稠液體WS-71 a。
[0204] 將2-氟-4-碘苯胺（7.05mmo 1，1.670g)溶于DMF( 40mL)溶液中，加入四丁基溴化銨 (10.65謹(jǐn)〇1，3.5198)，醋酸鉀（11.40111111〇1，1.1198)，醋酸鈀（0.36111111〇1，0.0758)與恥-71 &。 反應(yīng)體系用氬氣置換5次，在氬氣保護(hù)下，于80°C攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入蒸餾水(30mL)中 止反應(yīng)，用乙酸乙酯（35mL)萃取，上層有機(jī)相用水（20mL)洗滌，再用飽和食鹽水（25mL)洗 滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析（100-200目硅膠，流動(dòng)相為V(石油醚）：V(乙酸乙酯） =10:3)得棕黃粉末固體WS-71 b。
[0205] 示例9:制備E-3,4-亞甲基二氧-3'-氟-4'-乙酰氨基-二苯基乙烯(WS-71)的反應(yīng) 式為：
[0206]
[0207]具體步驟可以包括：向lOOmL圓底燒瓶中加入化合物WS_71b，以無(wú)水二氯甲烷 (30mL)攪拌溶解，加入吡啶（21 · 15mmol，1.645g)，DMAP(0·705_〇1，0.099g)，冰水浴冷卻至 〇 °C以下，緩慢滴加乙酸酐(21.15mmo 1，2.05ml)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低于0 °C，冰水浴 攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液（30mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加 35mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃 縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）:V(甲醇）= 10:0.1)得 棕黃色粉末狀固體化合物15-71(0.5118，產(chǎn)率24.2%)。
[0208] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 300.1028 , calcd for Ci7Hi5FN03300.1030.1H NMR (Acetone-D6,500MHz)5：8.90(s,lH),8.24-8.22(m,lH),7.38-7.35(m,lH),7.31(d,J= 8.5Hz,lH) ,7.17(d ,J=1.5Hz,lH) ,7.15(d ,J= 16.0Hz , 1H), 7.05(d ,J= 16.0Hz , 1H), 7.03 (dd,J = 8.0,l ,5Hz,lH) ,6.84(d,J = 8.0Hz,lH) ,6.01(s,2H) ,2. 17(s,3H) . 13C NMR (Acetone-D6,125ΜΗζ)δ：169.2,149.3,148.5,135.3,132.8,129.5,127.1,127.0,126.3, 126.3,123.4,123.4,122.6,112.9,112.8,109.2,106.2,102.2,24.l〇
[0209] 示例10:制備E-4-(2-噻吩基）甲酰氨基-3'，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-73) 的反應(yīng)式為：
[0210]
[0211 ] 具體步驟可以包括:將2-噻吩甲酸（1 · 65mmol，0 · 21 lg)溶于二氯甲烷(20mL)，加入 三乙胺（1 · 65mmol，0 · 23mL)，-15°C攪拌15min之后，滴加新戊酰氯（1 · 65mmol，0 · 21mL)，-15 °C攪拌0.5h。將WS-4 (0.5mmo 1，0.120g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反應(yīng)體系，滴加完畢 后加入DMAP (0.5mmo 1，0.061 g)，移至室溫，反應(yīng)4.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和 NaHC03溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水（20mL)洗滌， 再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相 為二氯甲烷)得淡黃色粉末狀化合物粗品(0.160g，產(chǎn)率91.7% )。再經(jīng)柱層析(200-300目硅 膠，流動(dòng)相為V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=1:1)得淡黃色粉末狀化合物WS-73(0.118g，產(chǎn)率 67.6%)〇
[0212] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 350.0844，calcdforC2QHi6N03S 350.0773.1HNMR(DMS0-D6,500MHz)5：10.26(s,1H) ,8.03-8.02(m, lH), 7.85-7.84(m, lH), 7.74(d ,J = 8.5Hz , 2H), 7.54(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.26-7.22(m,2H) ,7.12(d,J= 16.5Hz, 1H) ,7.07(d,J= 16.5Hz, 1H) ,7.01 (dd,J = 8.0,1.5Hz,lH) ,6.90(d,J = 8.0Hz, 1H) ,6.03(s,2H). 13C NMR(DMS〇-D6, 125ΜΗζ)δ：159.8,147.9,146.8,140.4,137.9,132.8,131.9,131.8,129.1,128.1,127.1, 126.6,126.2,121.4,120.4,108.4,105.2,101.0〇
[0213] 示例11:制備E-4-環(huán)丙基甲酰氨基-3'，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-74)的反 應(yīng)式尹
[0214；
[0215] 具體步驟可以包括:將環(huán)丙基甲酸（1.65mmol，0.13mL)溶于二氯甲烷（20mL)，加入 三乙胺（1 · 65mmol，0 · 23mL)，-15°C攪拌15min之后，滴加新戊酰氯（1 · 65mmol，0 · 21mL)，-15 °C攪拌0.5h。將WS-4 (0.5mmo 1，0.120g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反應(yīng)體系，滴加完畢 后加入01^?(0.5111111〇1，0.061 8)，移至室溫，反應(yīng)311。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和 NaHC03溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水（20mL)洗滌， 再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相 為V(二氯甲烷）:V(甲醇）=1 〇: 〇. 1)得淡黃色粉末狀化合物WS-74(0.112g，產(chǎn)率73.0 %)。 [0216] HRMS(ESI)(M+H)+m/z 308.1282,calcd for Ci9Hi8N03308.1281.1H NMR(DMS〇-D6, 500MHz)5：7.59(d ,J = 9.0Hz,2H),7.47(d ,J = 8.5Hz,2H),7.23(d ,J=1.0Hz,lH),7.06(d ,J = 16.5Hz,lH) ,7.02(d,J= 16.5Hz, 1H) ,6.99(dd ,J = 8.0,1.5Hz , 1H) ,6.89(d ,J = 7.5Hz , 1H)，6.02(s，2H),2.08-1.76(m，lH),0.83-0.79(m，4H)·13C 匪R(DMS0-D6，125MHz)S: 171.5.147.8.146.7.138.6.132.0. 131.8.126.7.126.6.126.3.121.3.119.0.108.4， 105.1.101.0. 14.6.7.2〇
[0217] 示例12:制備E-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-81) 的反應(yīng)式為：
[0218]
v Η
[0219] 具體步驟可以包括：向lOOmL圓底燒瓶中加入化合物ws-4(1.06mmol，0.254g)，以 無(wú)水二氯甲烷（10mL)攪拌溶解，加入吡啶（3.18mmol，0.252mL)，DMAP(0.11mmol，0.013g)， 冰水浴冷卻至0 °C以下，緩慢滴加對(duì)甲基苯磺酰氯(3.18mmol，0.606g)，滴加過(guò)程中始終保 持溫度低于〇 °C，冰水浴攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液 (25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食 鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲 烷）:V(甲醇）=10:0.5)得淡黃色粉末狀固體化合物WS-81 (0.115g，產(chǎn)率27.6 % )。
[0220] 1H 匪R(Acetone-D6,500MHz)S:8.96(s，lH)，7.69(d，J = 8.0Hz，2H)，7.43(d，J = 8.5Hz,2H),7.31(d ,J = 8.0Hz,2H),7.21(d ,J = 8.5Hz,2H),7.13(d ,J=1.5Hz,lH),7.06(d, J=16.5Hz,lH),6.99(d ,J=17.0Hz,lH) ,6.98(dd ,J = 8.0,1.5Hz , 1H), 6.81 (d ,J = 8.0Hz , 1H),5.99(s，2H),2.35(s，3H).13C 匪R(Acetone-D6,125MHz)δ:149.2,148.3,144.4, 138.1,138.0,134.9,133.0,130.4,128.7,128.0,127.9,126.9,122.3,121.8,109.1， 106·1，102·1，21·4〇
[0221] 示例13:E-4-環(huán)丁甲酰氨基-3 '，4 ' -亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-83)的制備。
[0222]
[0223] 將環(huán)丁基甲酸（3 · 3mmol，0 · 30mL)溶于二氯甲燒（20mL)，加入三乙胺（3 · 3mmol， 0 · 46mL)，-15°C攪拌 15min之后，滴加新戊酰氯（3 · 3mmo 1，0 · 42mL)，-15°C攪拌0 · 5h。將WS-4 (1 . Ommol，0.240g)溶于二氯甲烷（20mL)，逐滴加入反應(yīng)體系，滴加完畢后加入DMAP (1. Ommol，0.122g)，移至室溫，反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液 (25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食 鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲 烷）:V(甲醇）=10:0.1)得白色粉末狀化合物WS-83 (0.068g，產(chǎn)率21.2 %)。
[0224] 1H NMR(Acetone-D6,500MHz)S:8.91(s，lH)，7.67(d，J = 8.5Hz，2H) ,7.49-7.47 (m,2H) ,7.16(d,J=1.5Hz,lH) ,7.06-7.00(m,3H) ,6.83(d,J = 8.0Hz,lH) ,6.00(s,2H), 3.28-3.25(m,lH),2.94-2.32(m,2H),2.16-2.14(m,2H),2.09-2.04(m,lH),1.98-1.96(m, 1H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)5：173.6,149.2,148.2,139.9,133.5,133.3,127.8, 127.5,127.4,122.2,120.2,120.1,109.1,106.1,102.1,41.4,25.7,18.7。
[0225] 示例14:E-4-(N，N-二甲氨基）甲酰氨基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(WS-82) 的制備。
[0226]
[0227] 向lOOmL圓底燒瓶中加入化合物13-4(1.00臟〇1，0.2548)，以無(wú)水二氯甲烷(301^) 攪拌溶解，加入吡啶（3 · 30mmo 1，0 · 3mL)，DMAP(0 · 1 Ommo 1，0 · 012g)，冰水浴冷卻至0 °C以下， 緩慢滴加二甲氨基甲酰氯(3.3mmol，0.30mL)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低于0°C，冰水浴攪 拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液(25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL 二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮， 干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(二氯甲烷）：V(甲醇）= 10:0.5)得白 粉末狀固體化合物WS-82 (0.213g，產(chǎn)率68.9 % )。
[0228] lHMMR(Acetone-D6,500MHz)S:7.73(s，lH)，7.56-7.54(m，2H)，7.43-7.41(m， 2H) ,7.15(d ,J = 2.0Hz,lH) ,7.03-6.98(m,3H) ,6.82(d ,J = 8.5Hz , 1H), 6.00(s, 2H), 3.00 (s,6H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)5：156.4,149.2,148.0,141.3,133.4,132.2,127.7, 127.3.127.0. 122.0.120.3.120.2.109.1.106.0.102.1.36.6。
[0229] 示例15:E-4_苯磺酰胺基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-12)的制備。
[0230]
[0231 ]向 lOOmL圓底燒瓶中加入化合物WS-4 (1 · 2mmo 1，0 · 29g)，DMAP (0 · 12mmo 1，0 · 015g)， 以無(wú)水二氯甲烷(20mL)攪拌溶解，冰水浴冷卻至0°C以下，緩慢滴加吡啶(3.6mmo 1，0.3mL)， 苯磺酰氯(3.6mmo 1，0.46mL)，滴加過(guò)程中始終保持溫度低于0°C，冰水浴攪拌反應(yīng)lh。反應(yīng) 結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC0 3溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃 取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng) 柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲烷)100% )得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-12 (0.197g，產(chǎn)率43.30%)。
[0232] 1H NMR(DMS0-D6,500MHz)5：10.30(s,lH),7.77(d,J=7.0Hz,2H),7.52-7.76(m, 3H) ,7.40(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.20(s, 1H), 7.08(d ,J = 8.5Hz , 2H), 7.02(d ,J= 16.0Hz , 1H), 6.97(d ,J = 16.0Hz, 1H) ,6.96(d ,J = 8.0Hz , 1H), 6.88(d ,J = 8.0Hz , 1H), 6.01 (s , 2H). 13C NMR(DMS0-D6，125ΜΗζ)δ:149·2，148·2，140·9，137·7，135·1，133·6，132·9，129·9，128·7， 127.9.126.8.122.3.122.0. 109.1.106.1.102.1ο
[0233] 不例16:E_4-新戊酰胺基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙稀(LSS-8)的制備。
[0234]
[0235] 向 100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4 (1 · 2mmo 1，0 · 29g)，DMAP (0 · 12mmo 1，0 · 015g)， 以無(wú)水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷卻至0 °C以下，緩慢滴加吡啶(3.6mmo 1，0.3mL)，新戊 酰氯(3.6mmo 1，0.45mL)，冰水浴反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液 (25mL)攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽 水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(石油醚）： V(丙酮）=1 〇: 3)得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-8(0.159g，產(chǎn)率40.97 % )。
[0236] 1H NMR(DMS0-D6,500MHz)5：9.21(s,1H) ,7.68(d,J = 9.0Hz,2H) ,7.47(d,J = 9.0Hz,2H) ,7.23(d ,J=1.5Hz,lH) ,7.08(d ,J= 16.5Hz , 1H), 7.03(d ,J= 16.5Hz , 1H) ,6.99 (dd ,J = 8.0,1.5Hz,lH) ,6.88(d ,J = 8.0Hz , 1H), 6.02(s, 2H), 1.24(s ,9H). 13C NMR(DMS〇-D6,125MHz)δ：176.3,147.8,146.7,138.6,132.1,131.8,126.7,126.3,126.3,121.2, 120.3,108.3,105.1,100.9,39.1,27.1〇
[0237] 示例17:Ε-4-環(huán)丙基磺酰胺基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-13)的制備。
[0238]
[0239] 向 1 OOmL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(0 · 84mmo 1，0 · 20g)，DMAP(0 · 08mmo 1，0 · 01 g)， 以無(wú)水二氯甲烷（20mL)溶解，室溫下滴加吡啶（2.52mmo 1，0.20mL)，環(huán)丙基磺酰氯 (2.52mmol，0.25mL)，室溫下反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC0 3溶液 (25mL)攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽 水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲 烷)100 % )得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-13 (0.2436g，產(chǎn)率84.88 % )。
[0240] lHMMR(DMS0-D6,500MHz)S:9.74(s，lH)，7.50(d，J = 8.5Hz，2H)，7.24(dd，J = 1.5Hz,lH) ,7.23(d ,J = 8.5Hz,2H) ,7.08(d ,J= 16.5Hz , 1H), 7.05(d ,J= 16.5Hz , 1H), 7.00 (dd ,J = 8.0,1.5Hz,lH),6.89(d ,J = 8.0Hz,lH),6.02(s,2H),2.60-2.64(m,lH),0.92-0.94 (m，4H).13C 匪R(DMS0-D6，125MHz)S:147.8,146.8,137.4,133.0,131.7,127.3,127.0， 126.0. 121.4.120.4.108.3.105.2.101.0.29.6.4.9。
[0241] 示例18:E-4-異丙基磺酰胺基-3 '，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-14)的制備。
[0242]
[0243] 向 100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(1.25mmol，(K30g)，DMAP(0.125mmol， 0.〇15g)，以無(wú)水二氯甲烷(20mL)溶解，室溫下滴加吡啶(3.75mmol，0.30mL)，異丙基磺酰氯 (3.75mmol，0.45mL)，室溫下反應(yīng)6天。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液 (25mL)攪拌0.5h。補(bǔ)加 30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽 水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲 烷）：V(甲醇）=10:0.03)得淡黃色粉末狀固體化合物1^5-14(0.185 8，產(chǎn)率42.73%)。
[0244] 1H NMR(Acetone-D6,500MHz)5：7.51-7.54(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.16(d,J= 1.5Hz,lH),7.10(d ,J = 16.5Hz, 1H), 7.05(d,J= 16.5Hz, 1H), 7.00(dd,J = 8.5,1.5Ηζ,1Η), 6.82(d,J=8.0Hz,lH),6.00(s,2H),3.27-3.33(m,lH),1.34(d,3H),1.31(d,3H).13C NMR (Acetone-D6,125ΜΗζ)δ：149.2,148.2,138.7,134.4,133.0,128.4,128.1,126.9,122.3, 120.7.109.0. 106.1.102.1.52.8.16.7〇
[0245] 示例19:E-4-(2-吡啶甲酰胺基）-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-20)的制
備。
[0246]
[0247] 將2-吡啶甲酸（3.3謹(jǐn)〇1，0.48)溶于二氯甲烷（2011^)，加入三乙胺（3.3111111〇1， 0.46mL)，-15°C 攪拌 15min 之后，滴加新戊酰氯（3.3111111〇1，0.411^)，-15°(：攪拌311。將￥3-4 (lmmol，0.24g)溶于二氯甲烷（20mL)，逐滴加入反應(yīng)體系，滴加完畢后加入DMAP(lmmol， 0.13g)，移至室溫，反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC03溶液（25mL)，攪拌 0.5h。補(bǔ)加20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗 滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為二氯甲烷)得淡黃色粉末 狀化合物粗品。再經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為V(石油醚）：V(乙酸乙酯）= 10:3)得 淡黃色粉末狀化合物L(fēng)SS-20 (0.157g，產(chǎn)率45.71 % )。
[0248] 1H 匪R(DMS0-D6，500MHz) δ : 10 · 55(s，1H)，8 · 64(d，J= 1 · 5Hz，1H)，8 · 06(d，J = 7.5Hz，lH) ,7.96-7.99(m，lH)，7.82((1, J = 8.5Hz，2H) ,7.57-7.59(m，lH)，7.45(d，J = 8.5Hz,2H) ,7.15(s,lH) ,7.03(d,J= 16.0Hz, 1H) ,6.98(d,J= 17.0Hz, 1H) ,6.91 (dd,J = 1.0Hz,J = 8.0Hz，lH)，6.81(d，J = 7.5Hz，lH)，5.93(s，2H)。
[0249] 示例20:E-4-(叔丁氧基甲酰胺基)-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-19)的制 備。
[0250] Π71Ν -
tl
[0251] 向 lOOmL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(0.83mmol，0.20g)，DMAP(0.083mmol， 〇 . 〇 1 g)，以無(wú)水二氯甲烷（20mL)溶解，冰水浴冷卻至0 °C以下，緩慢滴加吡啶（2.49mmo 1， 0.2ml)，B0C酸酐(2.49mmol，0.57ml)，室溫下反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽 和NaHC0 3溶液（25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加 30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水（20mL)洗 滌，再用飽和食鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng) 相為:V(二氯甲烷)100% )得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-19(0.1995g，產(chǎn)率71.25% )。
[0252] 1H 匪R(DMS0-D6,500MHz)S:7.59-7.62(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.23(d，J= 1.5Hz,lH),7.22(d ,J = 16.5Hz, 1H), 7.14(d,J= 16.5Hz, 1H), 7.06(dd,J = 8.0,1.5Hz, 1H), 6.86(d ,J = 8.0Hz,lH),6.03(s,2H),1.47(s,9H)〇
[0253] 示例21:E-4_(4-甲氧基苯甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0254]
[0255] 采用實(shí)施例子6的方法，以WS-4與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0256] 示例22:E-4-(4-氰基苯甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0257]
[0258] 采用實(shí)施例子6的方法，以WS-4與4-氰基苯甲酰氯反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0259] 示例23:E-4-(4-氯苯磺酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0260]
[0261 ]采用實(shí)施例子6的方法，以WS-4與4-氯苯磺酰氯反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0262] 示例24:E-4-苯基乙酰胺基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-16)的制備。
[0263]
[0264] 向 lOOmL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(1 · 17mmol，0.28g)，DMAP(0.012mmol， 0.0148)，以無(wú)水二氯甲烷（20!1^)溶解，室溫下滴加吡啶（3.51111111〇1，0.2811^)，苯乙酰氯 (3.51mmol，0.46mL)，室溫下反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC0 3溶液 (25mL)攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽 水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲 烷）：V(甲醇）=10:0.1)得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-16(0.2782g，產(chǎn)率66.56 % )。
[0265] 1H 匪R(Acetone-D6,500MHz)δ :9.29(s，lH) ,7.64-7.66(m，2H) ,7.47-7 ·49(ι?， 2H),7.38-7.39(m，2H),7.30-7.33(m，2H),7.23-7.26(m，lH)，7.16(d，J=l·5Ηζ，1Η),7.08 (d，J= 16.5Hz，1H)，7.04(d，J= 16.5Hz，1H)，7.00(dd，J = 8.0，1.5Hz，lH)，6.82(d，J = 8.0Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.70(s，2H)·13C 匪R(Acetone-D6，125MHz)S:169.7,149.3， 148.2.139.7.136.9.133.2.130.1.129.2.128.0. 127.6.127.5.127.4.122.2.120.3， 120.2,109.1,106.1,102.1,44.8ο
[0266] 示例25:E-4-芐基磺酰胺基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-15)的制備。
[0267]
[0268] 向 100mL圓底燒瓶中加入化合物WS-4(1.25mmol，(K30g)，DMAP(0.125mmol， 〇.〇15g)，以無(wú)水二氯甲烷（20mL)溶解，室溫下滴加吡啶（3.75111111〇1，0.3〇1^)，芐基磺酰氯 (3.75mmol，0.72g)，室溫下反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC0 3溶液 (25mL)攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食鹽 水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲 烷）：V(甲醇）=10:0.03)得淡黃色粉末狀固體化合物1^5-15(0.2869 8，產(chǎn)率58.55%)。
[0269] lHMMR(Acetone-D6,500MHz)S:8.63(s，lH)，7.35-7.55(m，2H)，7.3h7.34(m， 7H),7.19(d,J= 1.5Hz, 1H),7.14(d,J= 16.5Hz, 1H),7.09(d,J= 16.5Hz, 1H) ,7.03(dd,J = 8.0. 1.5Hz,lH),6.84(d,J=8.0Hz,lH),6.02(s,2H),4.45(s,2H).13C NMR(Acetone-D6, 125ΜΗζ)δ：149.3,148.3,138.6,134.4,133.1,131.9,130.7,129.3,129.2,128.5,128.1, 127.1,122.4,120.6,120.5,109.2,106.1,102.2,57.9。
[0270] 示例26:E-4-(N，N-二甲氨基-磺酰胺基）-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-17)的制備。
[0271]
[0272] 向 lOOmL 圓底燒瓶中加入化合物 WS-4(0.83mmol，0.20g)，DMAP(0.083mmol， O.Olg)，以無(wú)水二氯甲烷（20mL)溶解，室溫下滴加吡啶（2.49111111〇1，0.21111)，二甲氨磺酰氯 (2.49mmol，0.27ml)，室溫下反應(yīng)6天。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干二氯甲烷，加入飽和NaHC0 3溶液 (25mL)，攪拌0.5h。補(bǔ)加30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，下層有機(jī)相用水(20mL)洗滌，再用飽和食 鹽水(25mL)洗滌，旋蒸濃縮，干燥得固體物。經(jīng)柱層析(200-300目硅膠，流動(dòng)相為:V(二氯甲 烷）：V(甲醇）=10:0.1)得淡黃色粉末狀固體化合物L(fēng)SS-17(0.020g，產(chǎn)率6.93 % )。
[0273] 1H 匪R(Acetone-D6,500MHz)S:8.77(s，lH) ,7.51-7.54(m，2H) ,7.33-7 ·35(ι?， 2H),7.18(d,J=1.5Hz, 1H),7.11 (d,J= 16.5Hz, 1H),7.06(d,J= 16.5Hz, 1H) ,7.01(dd,J = 8.0,2.0Hz,lH),6.84(d,J=8.0Hz,lH),6.01(s,2H),2.79(s,6H).13C NMR(Acetone-D6, 125ΜΗζ)δ：149.2,148.2,138.9,134.2,133.1,128.3,127.9,127.1,122.3,120.9,109.1, 106.1,102.1,38.4。
[0274] 示例27:E-4-((4-N，N-二甲氨基)_苯甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯 的制備^
[0275]
[0276] 采用實(shí)施例子6的方法，以WS-4與4-Ν，Ν_二甲氨基苯甲酰氯反應(yīng)得到上述目標(biāo)化 合物。
[0277] 示例28:Ε-4-(1-氰基環(huán)丙基甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0278]
[0279] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與1-氰基-環(huán)丙基甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0280] 示例29:Ε-4-(6-甲氧基-2-萘甲酰胺基)-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0281]
[0282] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與6-甲氧基-2-萘甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0283] 示例30:Ε-4_(5-甲基-2-噻吩甲酰胺基)_3 '，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0284]
[0285] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與5-甲基-2-噻吩甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0286] 示例31:E-4-(6-氟吡啶-2-甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0287]
[0288] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與6-氟吡啶-2-甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。 1 示例32:E-4-(2-甲基喹啉-6-甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0290]
[0291 ] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與2-甲基喹啉-6-甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0292] 實(shí)施例33:E-4-(2-四氫呋喃甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯的制備。
[0293] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與2-四氫呋喃甲酸反應(yīng)得到上述目標(biāo)化合物。
[0294] 示例34:E-4-(N-甲基哌啶-4-甲酰胺基)_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯鹽酸鹽 的制備。
[0295]
[0296] 采用實(shí)施例子10的方法，以WS-4與1-甲基哌啶-4-甲酸反應(yīng)得到化合物E-4_(N-甲 基哌啶-4-甲酰胺基)-3 '，4亞甲基二氧-二苯基乙烯。將化合物溶解在氯仿中，滴加 HC1的 甲醇溶液，過(guò)濾析出的沉淀即得到上述目標(biāo)化合物。
[0297] 示例35:體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系為HEK293。
[0298]實(shí)驗(yàn)方法:使用96孔板培養(yǎng)細(xì)胞，細(xì)胞濃度為5000/孔。細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后進(jìn)行藥 物處理，實(shí)驗(yàn)分為兩組:對(duì)照組加入與實(shí)驗(yàn)組相同濃度的DMS0;實(shí)驗(yàn)組，每個(gè)化合物檢測(cè)低 中高3個(gè)劑量（100μΜ; 500μΜ; ΙΟΟΟμΜ)，每個(gè)劑量檢測(cè)5個(gè)平行;空白組，完全培養(yǎng)基加入與實(shí) 驗(yàn)組相同濃度的待測(cè)化合物。C02孵育箱恒溫培養(yǎng)24小時(shí)后加入終濃度為0.5mg/mL的ΜΤΤ，4 小時(shí)后加入200yL DMS0溶液，在490nm處檢測(cè)吸光值。根據(jù)吸光值計(jì)算細(xì)胞存活率 Survival % = (Average濃度-Blank濃度)/(Average對(duì)照濃度-Blank濃度)*100%。
[0299] 參照?qǐng)D3,示出了本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物的體外細(xì)胞 毒性測(cè)試圖。由圖3可知不同化合物對(duì)細(xì)胞存活率的影響，WS-27化合物即紫檀芪(E-4-羥 基-3 '，5 ' -二甲氧基-二苯基乙烯）、WS-56 (E-4-乙酰氧基-3 '，5 ' -二甲氧基-二苯基乙烯)轉(zhuǎn) 化成酰胺基得到WS-61(E-4-乙酰氨基-3'，5'_二甲氧基-二苯基乙烯)可以降低神經(jīng)毒性， 而通式I和通式II所包含的化合物如WS-6(E-4-乙酰氨基-3'，4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯） 比WS-61毒性進(jìn)一步降低。其他通式I和II的化合物如WS-54(E-4-異丁酰氨基-3'，4'_亞甲 基二氧-二苯基乙烯），WS-69(E-4-甲磺酰氨基-3 '，4 '-亞甲基二氧-二苯基乙烯），WS-70(E-4_苯甲酰氨基_3 '，4 ' -亞甲基二氧-二苯基乙烯），WS-71 (E-3，4-亞甲基二氧-3 ' -氟-4 ' -乙 酰氨基-二苯基乙烯），WS-73(E-4-(2-噻吩基）甲酰氨基-3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯）， WS-74(E-4-環(huán)丙基甲酰氨基_3'，4'_亞甲基二氧-二苯基乙烯)普遍具有低毒性。
[0300] 示例36:通過(guò)BrdU(5-Bromo_2-deoxyUridine，5_溴脫氧尿啼啶核苷）標(biāo)記檢測(cè)大 鼠海馬中的神經(jīng)發(fā)生。
[0301] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:購(gòu)買(mǎi)10周齡SD雄性大鼠，體重300g左右。大鼠在動(dòng)物房適應(yīng)環(huán)境一周后 開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分組：對(duì)照組，藥劑組。每組2-3只。實(shí)驗(yàn)試劑：使用注射用油溶解待測(cè)化合 物。對(duì)照組注射相同劑量的溶解油。
[0302] 試驗(yàn)方式:腹腔注射28天，注射量每次0.。給藥量:4mg/Kg。
[0303] 實(shí)驗(yàn)步驟：1)注射標(biāo)記物:通過(guò)腹腔注射向大鼠體內(nèi)注射BrdU(使用無(wú)菌生理鹽水 溶解，濃度為10mg/mL)溶液。（針對(duì)大鼠的不同體重，BrdU的注射劑量為50mg · kg-Ι，間隔2 小時(shí)注射2次;為麻醉前24小時(shí)腹腔注射結(jié)束。
[0304] 2)麻醉:通過(guò)腹腔注射向大鼠體內(nèi)注射戊巴比妥鈉溶液對(duì)其進(jìn)行麻醉。（針對(duì)大鼠 的不同體重，戊巴比妥鈉的注射劑量通常為70mg · kg-1。）
[0305] 3)心臟灌流:使用生理鹽水采取心臟灌流的一般方法灌流。
[0306] 4)取腦組織：用手術(shù)鉗和剪刀將大鼠的頭部與身體分離，接著除去顱骨上方的肌 肉和膜組織，溫和地將大腦從顱骨中剝離出來(lái)。將分離的大腦浸泡在4%的多聚甲醛中24-48小時(shí)。
[0307] 5)腦組織脫水:采用濃度20%蔗糖PBS溶液浸泡固定好的組織72小時(shí)以上，再采用 濃度30 %蔗糖PBS溶液浸泡腦組織72小時(shí)以上。
[0308] 6)冰凍切片:使用一般的冠狀切片步驟，將腦組織切成30nm厚的薄片。
[0309] 7)DAB免疫組織化學(xué)步驟:DNA變性，將切片轉(zhuǎn)移到灌注有0.1M的PBS的24孔板中 (pH7.4)。首先腦片在1 %H2〇2孵育30分鐘，去除辣根過(guò)氧化物酶;再在室溫下用2M的HC1溶液 處理切片30分鐘以使其變性。變性完成后，將腦片寖?nèi)?.1M硼酸鈉(PH8.5)溶液中5分鐘兩 次漂洗;室溫下將腦品放入0.5%的TOST中孵育1小時(shí)，隨后室溫下在搖床上用與二抗來(lái)源 相同的血清封閉液將腦片組織封閉1小時(shí);在4°C下?lián)u床上用被封閉液稀釋過(guò)的BrdU-抗將 樣品處理過(guò)夜;常溫下生物素化二抗IgG孵育2小時(shí)；常溫下孵育C(ABC試劑盒)溶液2小時(shí)； 最后在DAB試劑盒中顯色3至5分鐘后，使用PVP封片劑封片，干燥后上顯微鏡檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0310] 參照?qǐng)D4-圖6,示出了本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物的顯微 鏡視圖。
[0311] 圖4為與本發(fā)明實(shí)施例結(jié)構(gòu)相類似化合物的促大鼠海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生BrdU標(biāo)記的顯 微鏡視圖，其中，圖4(a)為對(duì)照化合物WS-77的BrdU標(biāo)記圖，圖4(b)為對(duì)照化合物WS-80的 BrdU標(biāo)記圖。
[0312] 與對(duì)照組相比，化合物BrdU標(biāo)記結(jié)果如下：
[0313] WS-77的BrdU標(biāo)記呈陽(yáng)性，說(shuō)明WS-6的二苯乙炔類似物仍保留一定的神經(jīng)發(fā)生活 性，而WS-80的BrdU標(biāo)記呈陰性，說(shuō)明通式I和II酰胺上未取代的氫原子對(duì)于神經(jīng)發(fā)生活性 具有重要意義。
[0314] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物促大鼠海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生 BrdU標(biāo)記的顯微鏡視圖，其中，圖5(a)為WS-69的BrdU標(biāo)記圖，圖5(b)為WS-70的BrdU標(biāo)記 圖，圖5 (c)為WS-71的BrdU標(biāo)記圖。
[0315] 化合物 WS-69，WS-70，WS-71 的 BrdU 標(biāo)記呈陽(yáng)性。
[0316] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物促大鼠海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生 BrdU標(biāo)記的顯微鏡視圖，其中，圖6(a)為WS-54的BrdU標(biāo)記圖，圖6(b)為WS-73的BrdU標(biāo)記 圖，圖6(c)為WS-74的BrdU標(biāo)記圖。
[0317] 化合物WS-54，WS-7 3，WS-7 4 的 Br dU標(biāo)記呈陽(yáng)性。
[0318] 示例37: BrdU和NeuN熒光雙染實(shí)驗(yàn)步驟:樣品獲得方法同實(shí)例34，首先DNA變性，將 切片轉(zhuǎn)移到灌注有2N的HC1溶液，37°C處理切片60分鐘，以使其變性。變性完成后，將腦片寖 入0.1M硼酸鈉(PH8.5)溶液中5分鐘兩次漂洗;隨后室溫下在搖床上用與二抗來(lái)源相同的血 清封閉液將腦片組織封閉1小時(shí)；在4°C下?lián)u床上用被封閉液稀釋過(guò)的BrdU( 1:500， Millipore#PNeuN(l:500，Abcam) -抗將樣品處理過(guò)夜；常溫下焚光二抗山羊抗小鼠和山 羊抗兔(1:50，中杉金橋)避光孵育2小時(shí);使用熒光抗淬滅PVP封片劑封片，干燥后顯微鏡檢 測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)照組(contrο 1)和藥劑組(低劑量L，2mg/kg;中劑量Μ，4mg/kg)。
[0319]參照?qǐng)D7,示出了本發(fā)明實(shí)施例的一個(gè)示例的新型二苯乙烯類衍生物WS-6(E-4-乙 酰氨基-3 '，4 '-亞甲基二氧-二苯基乙烯）的BrdU和NeuN雙染實(shí)驗(yàn)測(cè)試圖。由圖7可知，化合 物WS-6促進(jìn)增殖的細(xì)胞(BrdU陽(yáng)性)是神經(jīng)細(xì)胞(NeuN陽(yáng)性），也就是說(shuō)WS-6可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā) 生;并且WS-6存在劑量構(gòu)效關(guān)系，這表明加大給藥量可以進(jìn)一步增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生的效果。
[0320]對(duì)于方法實(shí)施例，為了簡(jiǎn)單描述，故將其都表述為一系列的操作組合，但是本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)該知悉，本發(fā)明并不受所描述的操作順序的限制，因?yàn)橐罁?jù)本發(fā)明，某些步驟可 以采用其他順序或者同時(shí)進(jìn)行。其次，本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)該知悉，說(shuō)明書(shū)中所描述的實(shí)施 例均屬于優(yōu)選實(shí)施例，所涉及的操作和實(shí)驗(yàn)條件并不一定是本發(fā)明所必須的。
[0321]以上對(duì)本發(fā)明所提供的一種新型二苯乙烯類衍生物以及一種新型二苯乙烯類衍 生物的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行 了闡述，以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時(shí)，對(duì)于本領(lǐng) 域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在【具體實(shí)施方式】及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，綜 上所述，本說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，所述新型二苯乙烯類衍生物為具有下述 通式I或通式Π 的化合物，或所述新型二苯乙烯類衍生物為具有所述通式I或所述通式Π 的 化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的可接受的鹽；其中，所述通式I或所述通式Π 中，X代表的原子為氫原子或鹵原子； R代表的取代基為C1-C6烷基、1-6元雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、取代 C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元 雜芳基、取代5-18元雜芳基； 所述新型二苯乙烯類衍生物具有神經(jīng)發(fā)生活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性。2. 如權(quán)利要求1所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，所述X代表的原子為氫原 子或氟原子； 所述R代表的取代基為C1-C4烷基、3-5元雜烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代C3-C6環(huán)烷基、3-6 元雜環(huán)烷基、取代3-6元雜環(huán)烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元雜芳基、取代5-10 元雜芳基。3. 如權(quán)利要求2所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于： 所述C1-C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基； 所述3-5元雜烷基為N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基； 所述C3-C6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 所述取代C3-C6環(huán)烷基為甲基環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基、氰基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或（環(huán)己 基)乙基； 所述3-6元雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基； 所述取代3-6元雜環(huán)烷基為N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙?；哙せ?N-甲基 哌啶基)哌啶基； 所述6-10元芳基為苯基或萘基； 所述取代6-10元芳基為取代苯基或取代萘基； 所述5-10元雜芳基為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基； 所述取代5-10元雜芳基為取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹 啉基或取代異喹啉基。4. 如權(quán)利要求3所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于： 所述取代苯基為甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、異丙基苯基、 叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙?；交?、氰基苯基、（R)-I-苯基-1-甲氧基甲 基或（S)-I-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基芐基、甲基芐基、叔氨基芐基、氟代芐基、氯代芐基 或氰基芐基； 所述取代萘基為甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基萘基； 所述取代呋喃基為甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃 基； 所述取代噻吩基為甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩 基； 所述取代P比啶基為甲基P比啶基、甲氧基P比啶基、氟代P比啶基、氯代P比啶基、氰基啦啶基、 吡啶基甲基、（吡啶基）乙基或(吡啶基巰基）甲基； 所述取代喹啉基為甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉 基； 所述取代異喹啉基為甲氧基異喹啉基、甲基異喹啉基、氟代異喹啉基、氯代異喹啉基或 氰基異喹啉基。5. 如權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，具有所述通式I或 所述通式Π 的所述化合物由?；噭；疎-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或者E-3， 4_亞甲基二氧_3 氣_4 氛基-二苯基乙稀得到。6. 如權(quán)利要求5所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，所述?；噭轸人?、酸 酐或酰氯。7. 如權(quán)利要求6所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于： 所述羧酸為2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四氫呋喃甲酸、（R)-2-四氫呋喃 甲酸、（S)-2-四氫咲喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、環(huán)丙基甲酸、1-甲基環(huán)丙基甲酸、2-甲基 環(huán)丙基甲酸、1-氰基環(huán)丙基甲酸、環(huán)丙基乙酸或環(huán)丁基甲酸； 所述酸酐為苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或二碳 酸二叔丁酯； 所述酰氯為新戊酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、環(huán)丙基磺酰氯、異丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、芐基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰 氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙?；哙?4-酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基 苯甲酰氯。8. 如權(quán)利要求7所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，具有所述通式I或所述通 式Π 的所述新型二苯乙烯類衍生物或形成所述新型二苯乙烯類衍生物的化合物由所述酰 化試劑?；? 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯得到； 當(dāng)所述?；噭?-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、環(huán)丙基甲酸、環(huán)丁基甲酸、2-四氫呋喃甲 酸或1-甲基哌啶-4-甲酸時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下i~vi任意一種：當(dāng)所述?；噭橐宜狒?、丙酸酐、正丁酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯 時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為以下vii~xii任意一種：當(dāng)所述?；噭閷?duì)甲苯磺酰氯、N，N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、環(huán)丙基磺 酰氯、異丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、芐 基磺酰氯、氯甲酸異丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯時(shí)，所述化合物的結(jié)構(gòu)式 I) J K V ?· ?· ?· V V'，?· /工·--* 壬士 ·9.如權(quán)利要求7所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于，所述具有所述通式I或所 述通式Π 的化合物由?；噭；疎-3，4-亞甲基二氧-3 氣-4 氨基-二苯基乙稀得到； 當(dāng)所述?；噭橐宜狒麜r(shí)，所述新型二苯乙烯類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：10. 如權(quán)利要求1所述的新型二苯乙烯類衍生物，其特征在于： 所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或磷酸； 所述有機(jī)酸為醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸或酒石酸。11. 一種如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的新型二苯乙烯類衍生物的制備方法，其特征在 于，制備所述具有所述通式I或所述通式Π 的化合物的方法包括： 化合物粗品的制備:將反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入催化劑得到混合物，向所述混 合物中滴加?；噭┗蛱幚砗蟮孽；噭┎嚢?，直至反應(yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷，得到 所述化合物粗品，所述反應(yīng)基材為E-4 氨基-3，4-亞甲基二氧-二苯乙烯或E-3，4-亞甲基 二氧_3 ' -氣-4 ' -氨基-二苯基乙稀； 化合物的制備：向所述化合物粗品中加入飽和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷進(jìn)行萃取， 獲取下層的有機(jī)相，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，對(duì)洗滌后的有機(jī)相進(jìn)行 旋蒸濃縮和干燥，得到固體物質(zhì)，再對(duì)得到的固體物質(zhì)進(jìn)行柱層析處理，得到具有神經(jīng)發(fā)生 活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的化合物。12. 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)酰化試劑為酸酐或酰氯時(shí)，所述化 合物粗品的制備方法包括： 將所述反應(yīng)基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴 冷卻所述混合物的溫度至〇°C以下，向始終低于(TC的所述混合物中滴加所述?；噭┎?拌，直至反應(yīng)結(jié)束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。13. 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)?；噭樗釙r(shí)，所述化合物粗品 的制備方法包括： 將?；噭┤芙庠诙燃淄橹?，加入三乙胺攪拌并溶解后，再加入新戊酰氯攪拌，待所 述新戊酰氯溶解后，得到所述處理后的?；噭? 將所述反應(yīng)基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述處理后的酰化試劑，置于室溫至反 應(yīng)結(jié)束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。14. 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括： 可接受的鹽的制備：向得到的所述化合物中加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，生成具有神經(jīng)發(fā)生 活性和低神經(jīng)細(xì)胞毒性的可接受的新型二苯乙烯類衍生物。
【文檔編號(hào)】C07D409/12GK106008487SQ201511032690
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年12月31日
【發(fā)明人】梁建華, 慶宏, 吳思, 劉斯斯, 李諾敏, 楊亮
【申請(qǐng)人】北京理工大學(xué)