專利名稱：具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗活性的三環(huán)化合物和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子拮抗活性的新的三環(huán)化合物和含有它 們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(在下文，縮寫為“CRF”)是由41個氨基酸組成的神 經(jīng)肽，作為促腎上腺皮質(zhì)激素從腦垂體(ACTH)釋放的肽而分離和純化。最初，其結(jié)構(gòu)是由 羊下丘腦確定的，后來還在大鼠或人中確定了其存在，而且測定了其結(jié)構(gòu)[Science，213， 1394(1981) ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983) ；EMBO J. 5, 775 (1983) ] 在人和 大鼠中的氨基酸序列是相同的，但與牛有7個氨基酸的差異。CRF是作為prepro CRF的 羧基端形式被合成、斷裂和分泌的。CRF肽和其mRNA大量存在于下丘腦和腦垂體中，并且 廣泛地分布在腦中，例如大腦皮質(zhì)、小腦、海馬和扁桃體。另外，在周圍組織中，已經(jīng)在胎 盤、腎上腺、肺、肝臟、胰腺、皮膚和消化道中確定了其存在[J. Clin. Endocrinol. Metab.， 65，176 (1987) J. Clin.Endocrinol. Metab.，67，768(1988) ；Regul. P印t.，18，173(1987)， Peptides, 5 (Suppl. 1)，71 (1984)]。CRF受體是7-橫跨膜G蛋白-偶聯(lián)的受體，并且存在 兩種亞型CRFl和CRF2。據(jù)報(bào)道，CRFl主要存在于大腦皮質(zhì)、小腦、嗅球、腦垂體和扁桃體核 中。另一方面，CRF2受體具有CRF2 α和CRF2 β兩種亞型。很清楚，CRF2 α受體更多分布 在下丘腦、隔區(qū)和脈絡(luò)叢中，CRF2 β受體主要存在于周圍組織例如骨骼肌中，并且分布在腦 血管中[J. Neurosci. 15,6340(1995) ；Endocrinology, 137, 72 (1996) ；Biochim. Biophys. Acta.，1352，129 (1997)]。由于每個受體在活體中的分布狀態(tài)有差異，所以，認(rèn)為其作用也 是不同的[Trends. Pharmacol. Sci. 23,71 (2002)]。對于CRF的生理作用，其對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用是已知的，其中，在對應(yīng)激反應(yīng)的響 應(yīng)過程中，在下丘腦中產(chǎn)生和分泌CRF，并作用于腦垂體，促進(jìn)ACTH的釋放[Recent Prog. Horm. Res.，39，245 (1983)]。除了作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)之外，CRF還在腦中作為神經(jīng)傳遞介 質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)因子起作用，并使電生理、植物性神經(jīng)和傳導(dǎo)行為集成為應(yīng)激反應(yīng)[Brain Res. Rev.，15，71 (1990) ；Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。當(dāng)在實(shí)驗(yàn)動物例如大鼠的腦室 中給予CRF時，觀察到焦慮行為，在CRF過表達(dá)的小鼠中，與正常動物相比較，觀察到更多 的焦慮行為[Brain Res.，574，70 (1992) J. Neurosci. , 10,176(1992) ;J. Neurosci. , 14, 2579(1994)]。另外，肽能CRF受體拮抗劑的α -螺旋CRF(9_41)在動物模型中產(chǎn)生抗焦 慮作用[Brain Res.，509，80 (1990) ;J. Neurosci.，14，2579 (1994)]。由于應(yīng)激反應(yīng)或給 予CRF，大鼠的血壓、心率和體溫提高，但肽能CRF拮抗劑的α -螺旋CRF(9_41)可以抑制 由于應(yīng)激反應(yīng)而造成的血壓、心率和體溫提高[J.Physiol.，460，221 (1993)]。肽能CRF 受體拮抗劑的α-螺旋CRF(9_41)可以抑制由于戒除依賴性藥物例如醇和可卡因而造成 的異常行為[Psychopharmacology, 103, 227 (1991) ；Pharmacol. Rev. 53，209 (2001)]。另 外，據(jù)報(bào)道，在大鼠中，學(xué)習(xí)和記憶可以通過給予CRF而得到促進(jìn)[Nature，375，284 (1995)； Neuroendocrinology,57，1071(1993) ；Eur.J. Pharmacol.，405，225(2000)]。
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在活體中，由于CRF與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，所以存在關(guān)于應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的憂郁或 焦慮癥的臨床報(bào)告。與正常人相比較，抑郁癥患者的腦脊液中的CRF濃度更高[Am. J. Psychiatry, 144，873 (1987)]，與正常人相比較，抑郁癥患者的下丘腦中的CRF的mRNA 水平升高[Am. J. Psychiatry，152，1372 (1995)]。人們發(fā)現(xiàn)，自殺患者的大腦皮質(zhì)的CRF 結(jié)合位點(diǎn)減少[Arch. Gen. Psychiatry，45，577 (1988)]。在抑郁癥患者中，由于給予CRF 而造成的血漿ACTH濃度的增加是很少的[N. Engl. J. Med.，314，1329 (1986)]。在恐慌癥 患者中，由于給予CRF而造成的血漿ACTH濃度的升高是很少的[Am. J. Psychiatry，143， 896(1986)]。與正常人相比較，由應(yīng)激反應(yīng)例如強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、精神創(chuàng)傷后的精神緊張性 障礙、Tourette' s綜合癥等等所引起的焦慮患者的腦脊液中，CRF濃度更高[Arch. Gen. Psychiatry,51,794(1994) ；Am. J. Psychiatry,154,624(1997) ；Biol.Psychiatry,39, 776(1996)]。與正常人相比較，在精神分裂癥患者的腦脊液中，CRF濃度更高[Brain Res., 437，355 (1987) ；Neurology, 37，905 (1987)]。由此，據(jù)報(bào)道，在應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的精神疾患中， 在借助于CRF的活體響應(yīng)系統(tǒng)中存在異常性。通過引入CRF基因的動物的特性和在實(shí)驗(yàn)動物中的作用，可以推測CRF對內(nèi)分泌 系統(tǒng)的作用。在CRF過表達(dá)的小鼠中，出現(xiàn)了 ACTH和腎上腺皮質(zhì)甾體的過多分泌，并且觀 察到類似于Cushing' s綜合癥例如肌肉萎縮、脫發(fā)、不孕等等的異常性[Endorcrinology， 130, 3378 (1992)] ο在實(shí)驗(yàn)動物例如大鼠中，CRF可以抑制攝食[Life Sci.，31，363 (1982)； Neurophamacology, 22，337 (1983)]。另外，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校哪蹸RF拮抗劑的α -螺旋 CRF(9-41) (a-helical CRF(9-41))可以抑制由于應(yīng)激反應(yīng)而造成的攝食減少[Brain Res. Bull.，17，285 (1986)]。在遺傳性肥胖動物中，CRF可以抑制增重[Physiol. Behav.， 45,565(1989)]。在緊張性食欲不振患者中，給予CRF時的血漿ACTH濃度的升高是很少 的[J. Clin. Endocrinol. Metab.，62，319 (1986)]。已經(jīng)說明，低CRF值與肥胖綜合癥有關(guān) [Endocrinology, 130，1931 (1992)]。已經(jīng)表明，血清素再攝取抑制劑的攝食抑制和體重減 輕作用的可能性是通過CRF的釋放而產(chǎn)生的[Pharmacol. Rev.，43，425 (1991)]。CRF是在涉及應(yīng)激反應(yīng)或炎癥的消化道運(yùn)動的中樞性或外圍性相關(guān)的[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280，G315 (2001) ]。CRF 起到中樞性或外圍 性作用，削弱胃的收縮能力，降低胃的分泌能力[Regulatory Peptides, 21,173 (1988)； Am. J. Physiol.，253，G241 (1987)]。另外，肽能 CRF 拮抗劑的 α -螺旋 CRF(9-41)對腹部 手術(shù)所造成的胃機(jī)能減退具有恢復(fù)作用[Am. J. Physiol.，258，6152(1990) ]0在胃中，CRF 抑制碳酸氫根離子的分泌，降低胃酸分泌和抑制由于低溫約束(cold restriction)應(yīng)激 反應(yīng)所造成的潰瘍[Am. J. Physiol.，258,6152 (1990)]。此外，肽能CRF拮抗劑的α -螺旋 CRF(9-41)顯示了對由于束縛應(yīng)激反應(yīng)所造成的胃酸分泌減少、胃排出物減少、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)降 低和大腸轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)的抑制作用[Gastroenterology，95，1510 (1988)]。在健康人中，精神緊 張?jiān)黾用洑夂透雇?由于焦慮和腸管膨脹)，CRF可以降低不快感閾值[Gastroenterology， 109,1772(1995) ；Neurogastroenterol. Mot.，8，9 [1996]。在過敏性腸綜合癥患者中，與健 康人相比較，由于給予CRF而使大腸運(yùn)動過度增強(qiáng)[Gut，42，845 (1998)]。據(jù)對于實(shí)驗(yàn)動物的研究和臨床研究的報(bào)道，CRF是由炎癥誘導(dǎo)的，并且參與炎 癥反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)動物的炎癥部位和在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中，CRF的產(chǎn)生得到局 部增加[Science, 254,421 (1991) J.Clin. Invest. ,90,2555(1992) ;J. Immunol. ,151,1587(1993)]。CRF引起肥大細(xì)胞的脫粒，并且增加血管滲透性[Endocrinology，139， 403(1998) J. Pharmacol. Exp. Ther.，288，1349 (1999)]。在自身免疫性甲狀腺炎患者的甲 狀腺中，也可以檢測到CRF[Am. J. Pathol. 145，1159(1994)]。當(dāng)給予實(shí)驗(yàn)的自身免疫性腦脊 髓膜炎大鼠CRF時，癥狀例如癱瘓的進(jìn)展得到顯著地抑制[J. Immunol.，158，5751 (1997)]。 在大鼠中，由于給予CRF或應(yīng)激反應(yīng)，免疫應(yīng)答活性例如T-淋巴細(xì)胞增殖和天然殺傷細(xì)胞 活性得到降低[Endocrinology, 128，1329 (1991)]。從上述報(bào)道可知，對于治療或預(yù)防與CRF相關(guān)的各種疾病，CRF受體拮抗化合物可 以產(chǎn)生出色的效果。作為CRF拮抗劑，例如，報(bào)道了肽性CRF受體拮抗劑，其中人或其它哺乳動物的CRF 或相關(guān)肽的一部分氨基酸序列發(fā)生改變或缺失，并且報(bào)道它們具有藥理作用，例如，ACTH 釋放-抑制作用和抗焦慮作用[Science, 224，889 (1984) ;J. Pharmacol. Exp. Ther.，269， 564(1994) ；Brain Res. Rev.，15，71 (1990)]。然而，從藥物動力學(xué)角度來說，例如在活體中 的口服化學(xué)穩(wěn)定性和吸收性、生物利用度和腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性，肽衍生物具有很低的藥物利用價(jià) 值。作為CRF 拮抗化合物，例如，在 WO 2005/44793、WO 2005/099688 和 WO 2006/116412中報(bào)道了含有氮的稠合雜環(huán)化合物。作為三環(huán)化合物，例如，報(bào)道了在下列中公開的化合物 JP-A-51-006993, Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedeni i , Khimiya i KhimicheskayaTekhnologiya (1986),29(6),20-3 ；Chemical & Pharmaceutical BulIetin (1975),23 (8),1696-701 ；Journal of Chemical Information and Modeling (2007)，47(2)，572-582 ；Synthesis (1992), (6)，596-601 ；等等。本發(fā)明公開按照本發(fā)明，提供了 [1]式(Γ )代表的化合物
權(quán)利要求
式(I′)代表的化合物或其鹽其中X是氮或CRx(其中Rx是氫或C1 9烷基，條件是，當(dāng)X形成雙鍵時，Rx不存在)；R1是(1)任選取代的烴基，(2)?；?3)任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，(4)任選取代的氨基，(5)硝基，(6)任選取代的羥基，(7)任選取代的巰基，(8)氰基，或(9)鹵素；R2是(1)任選取代的烴基，(2)酰基，(3)任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，或(4)任選取代的氨基，條件是甲基、乙基、丙基和甲氧基甲基除外；環(huán)A是任選取代的5至8元雜環(huán)；和Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮；下列除外(i)其中Y1和Y3各自是氮、R1是氨基和R2是任選取代的烷基的化合物，(ii)2，4，7 三氯 9 (4 甲基苯基) 6，7，8，9 四氫嘧啶并[2，1 f]嘌呤，(iii)N 乙?；?N (8 乙?；?7，8 二氫 6H 咪唑并[2，1 f]嘌呤 4 基)乙酰胺，和(iv)其中R1和R2每個同時是或的化合物。FPA00001230993800011.tif,FPA00001230993800021.tif,FPA00001230993800022.tif,FPA00001230993800023.tif
2.式(I)代表的化合物或其鹽
3.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)A是任選取代的5至7元雜環(huán)。
4.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Y\Y2和Y3各自是任選取代的碳。
5.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Υ\Υ2和Y3各自獨(dú)立地是任選被取代基取代 的碳，所述取代基選自商素，氰基，任選取代的Ci_9烷基，任選取代的Ch6烷氧基和c3_6環(huán)烷 基。
6.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Y3是任選被鹵素取代的碳。
7.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是硝基，鹵素，氰基，羧基，任選取代的氨 基甲?；?，?；?，任選取代的Ci_9烷基，任選取代的c2_6烯基，任選取代的氨基或任選取代的 N-連接的5或6元雜環(huán)基團(tuán)。
8.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是(1)單-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任選被取代基取代的C^9烷基，所述取代基選自商素，羥基，C3_6環(huán)烷基，任選取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6環(huán)烷基-羰基氧基和任選取代的C3_6環(huán)烷基氧基。
9.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的C6_1(l芳基或任選取代的5至 10元雜環(huán)基團(tuán)。
10.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的苯基，任選取代的吡啶基或 任選取代的嘧啶基。
11.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是苯基，吡啶基或嘧啶基，各自任選被取 代基取代，所述取代基選自任選取代的氨基，氰基，商素，任選取代的C"烷基和任選取代的烷氧基。
12.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(Γ)選自下式(其中R1、R2、Y1、Y2和Y3按照權(quán)利要求1所定義，環(huán)Aa任選進(jìn)一步被取代)。
13.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(Γ )是下式
14.按照權(quán)利要求13的化合物或其鹽，其中R1是(1)單-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任選被取代基取代的C^9烷基，所述取代基選自商素，羥基，C3_6環(huán)烷基，任選取代 的Cp6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，C3_6環(huán)烷基-羰基氧基和任選取代的C3_6環(huán)烷基氧基； R2是任選取代的苯基，任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
15.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(Γ)是下式
16.按照權(quán)利要求15的化合物或其鹽，其中R1是(1)單-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任選被取代基取代的C^9烷基，所述取代基選自商素，羥基，C3_6環(huán)烷基，任選取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6環(huán)烷基-羰基氧基和任選取代的c3_6環(huán)烷基氧基； R2是任選取代的苯基，任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
17.按照權(quán)利要求15的化合物或其鹽，其中R1是任選被取代基取代的CV9烷基，所述取代基選自商素，羥基，C3_6環(huán)烷基，任選取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6環(huán)烷基-羰基氧基和任選取代的c3_6環(huán)烷基氧基；R2是(1)任選被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，任選鹵代的CV6烷氧基和任選鹵 代的Ci_9烷基，(2)任選被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自鹵素，任選鹵代的Ci_9烷基，C3_6環(huán)烷 基和任選鹵代的Ch6烷氧基，或(3)任選被取代基取代的嘧啶基，所述取代基選自C"烷基，任選鹵代的CV6烷氧基和 c3_6環(huán)烷基；和Rb是氫，鹵素或Cp6烷氧基。
18.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(Γ)是下式
19.按照權(quán)利要求18的化合物或其鹽，其中R1是(1)單-或二-Cp6烷基氨基，或(2)任選被取代基取代的C^9烷基，所述取代基選自商素，羥基，C3_6環(huán)烷基，任選取代 的Ch6烷氧基，CV6烷基-羰基氧基，c3_6環(huán)烷基-羰基氧基和任選取代的c3_6環(huán)烷基氧基； R2是任選取代的苯基，任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
20.式(Ix)代表的化合物或其鹽
21.9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(2-甲氧基_4，6-二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其鹽。
22.按照權(quán)利要求21的化合物或其鹽，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(+)-9_氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
23.按照權(quán)利要求21的化合物或其鹽，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-l-(2-甲氧基-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑是(_)-9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-l-(2-甲氧基_4，6_ 二甲基嘧 啶-5-基)_1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
24.9-氯-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]_1-(6_甲氧基-2-甲基吡 啶-3-基)_1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑或其鹽。
25.按照權(quán)利要求24的化合物或其鹽，其中9-氯-6-[1-(二氟甲氧基)-2，2，2_三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+) -9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
26.按照權(quán)利要求24的化合物或其鹽，其中9-氯-6-[l-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三 氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是 (-)-9-氯-6-[1- (二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-1， 2，3，4_四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑。
27.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙 基乙酸酯或其鹽。
28.按照權(quán)利要求27的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(+)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
29.按照權(quán)利要求27的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯是(-)-1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1， 2，3，4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基乙酸酯。
30.9-氯-l-(2，4- 二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2-三氟乙基]-1，2，3,4-四 氫嘧啶并[l，2-al苯并咪唑或其鹽。
31.按照權(quán)利要求30的化合物或其鹽，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(+)_9_氯-1-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
32.按照權(quán)利要求30的化合物或其鹽，其中9-氯-l-(2，4-二氯苯基)_6_[1_( 二氟 甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑是(-)_9_氯-I-(2， 4-二氯苯基)-6-[1-( 二氟甲氧基)-2，2，2_三氟乙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1,2-a]苯 并咪唑。
33.1-[9-氯-1-(6_甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并 咪唑-6-基]丙基乙酸酯或其鹽。
34.按照權(quán)利要求33的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (+)-1_[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
35.按照權(quán)利要求33的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(6-甲氧基_2_甲 基吡啶-3-基)-1，2，3，4_四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基乙酸酯是 (_)-1-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]丙基乙酸酯。
36.1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 丙-1-醇或其鹽。
37.按照權(quán)利要求36的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(+)-1_[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氫嘧啶 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
38.按照權(quán)利要求36的化合物或其鹽，其中1-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四 氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇是(_)-1-[9-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1，2， 3，4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇。
39.5-[10_ 氯-7-(l-乙基丙基)-2，3，4，5_ 四氫-1H-[1，3] 二氮雜革并[1,2-a]苯并 咪唑-1-基]-N, N, 4-三甲基吡啶-2-胺或其鹽。
40.3-[9_氯-l-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-基] 戊-3-醇或其鹽。
41.1-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-9-氟-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-胺或其鹽。
42.[8-氯-1-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-2，3_ 二氫-IH-咪唑并[l，2_a]苯并咪 唑-5-基](二環(huán)丙基)甲醇或其鹽。
43.二環(huán)丙基[1-(2，4-二氯苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基]甲醇或其鹽。
44.[9-氯-l-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，2_a]苯并咪 唑-6-基](二環(huán)丙基)甲醇或其鹽。
45.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽的前體藥物。
46.一種藥物，其包含按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物。
47.按照權(quán)利要求46的藥物，其是用于治療或預(yù)防與CRF受體的功能相關(guān)的疾病的藥物。
48.按照權(quán)利要求47的藥物，其中所述疾病是情感障礙、抑郁癥或焦慮癥。
49.治療或預(yù)防與CRF受體的功能相關(guān)的疾病的方法，該方法包括向有此需要的患者 給藥有效量的按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物。
50.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物用于制備藥物的用途，該藥物用于 治療或預(yù)防與CRF受體的功能相關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有CRF受體拮抗活性的式(I′)化合物或其鹽或其前體藥物和其用途，其中X是氮或CRx，Rx是氫，等等，R1是任選取代的烴基，等等，R2是任選取代的烴基，等等，環(huán)A是5至8元雜環(huán)，等等，Y1、Y2和Y3中的每一個是任選取代的碳或氮，等等。
文檔編號A61P25/24GK101981031SQ20098011054
公開日2011年2月23日 申請日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者小島拓人, 小林克巳, 帆足保孝, 德丸和之, 望月倫代, 高井隆文, 麻生和義 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社