一種2-芳氨基乙酰胺類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種有機(jī)化合物的合成方法，尤其設(shè)及一種制備2-芳氨基乙酷胺類 化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基乙酷胺類化合物（具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)下式I)具有廣泛的藥理活性，如該類衍生 物利多卡因是臨床引用的局部麻醉藥，利多卡因還具有抗屯、律失常作用，對(duì)室性屯、律失常 療效較好，且作用時(shí)間短，無(wú)蓄積，不抑制屯、肌收縮力，是治療屯、律失常的首選藥物。此外， 2-芳氨基乙酷胺類化合物因具有廣泛的藥理活性而成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，如NPPG具有 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的抑制作用，被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研究中。最近的研 究還發(fā)現(xiàn)2-芳氨基乙酷胺類化合物還具有較好的抗搶轉(zhuǎn)血矛線蟲活性，而且其細(xì)胞毒性 低，是一類可W進(jìn)一步開發(fā)的結(jié)構(gòu)片段，不久將有望進(jìn)入市場(chǎng)。
[0003] 現(xiàn)有的2-芳氨基乙酷胺類化合物的合成方法均需要分兩步或者兩步W上進(jìn)行， 且過(guò)程中使用諸如棚酸、四氯化鐵等?；幤纷鳛榇呋瘎?，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上存在的不足，本發(fā)明提供一種一步反應(yīng)即可制備2-芳氨基乙酷 胺類化合物的制備方法。
[0006] 一種2-芳氨基乙酷胺類化合物的制備方法，2-芳氨基乙酷胺類化合物的結(jié)構(gòu)式 為
[0007]
其由化合物II、化合物ΙΠ和化合物IV在化合物V作用下反 應(yīng)制備而成，制備反應(yīng)式為：
[0008]
[0009] 其中，Ri為氯或氨，R2為氯、氨、甲氧基或叔下基，R3為環(huán)己基、叔下基或正下基，R4 為甲基、乙基或4-氯苯基，化合物V為氯乙酸鹽。
[0010] 本發(fā)明通過(guò)一鍋法一步反應(yīng)合成2-芳氨基乙酷胺類化合物，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，同 時(shí)通過(guò)氯乙酸鹽做催化劑，避免使用棚酸、四氯化鐵等危化藥品，提高了反應(yīng)的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 為使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合
【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0012] 本發(fā)明提供一種2-芳氨基乙酷胺類化合物的制備方法，2-芳氨基乙酷胺類化合 物的結(jié)構(gòu)式如式（I)。
[0013]
[0014] 其中Ri為氯或氨，R2為氯、氨、甲氧基或叔下基，R3為環(huán)己基、叔下基或正下基，R4 為甲基、乙基或4-氯苯基。
[0015] 2-芳氨基乙酷胺類化合物的制備是由化合物II、化合物III及化合物IV在一定量化 合物V作用下反應(yīng)得到，具體反應(yīng)式為：
[0016]
[0017] 化合物II、III及IV中Ri、R2、R郝R4與2-芳氨基乙酷胺類化合物中的R1、R2、R郝 R4定義相同；化合物V為氯乙酸鹽，其中R5為化晚、Ξ苯基麟或4-二甲氨基化晚。上述反 應(yīng)中，化合物II、III、IV、V的摩爾配比為1.2:1:0. 8:0. 5~0.5:0. 8:1:1. 5,反應(yīng)過(guò)程為：首 先將化合物II與化合物IV在室溫下混合，W無(wú)水甲醇為溶劑，反應(yīng)2~30分鐘后，加入化合 物III及化合物V，然后在室溫下攬拌5~15小時(shí)。反應(yīng)完成后，緩慢倒入水中，濾出固體， 用甲醇/水重結(jié)晶得2-芳氨基乙酷胺類化合物。
[001引實(shí)施例1
[0019] 在室溫下，將0. 106g(lmmol)的苯甲醒與0. 135g(lmmol)的鄰氨基苯乙酬混合，加 入2ml無(wú)水甲醇，攬拌反應(yīng)5分鐘后，向混合體系中加入0. 109g(lmmol)的環(huán)己基異臘和 0. 178g(0. 5mmol)的Ξ苯基麟氯乙酸鹽，反應(yīng)混合物繼續(xù)攬拌8小時(shí)，反應(yīng)完成后，倒入水
中，濾出固體，用甲醇/水重結(jié)晶得0. 315g白色晶體為 產(chǎn)率90 %，烙 ，. 點(diǎn)：188~189°C。檢測(cè)結(jié)果如下：
[0020] 元素分析;實(shí)測(cè)值 G絲 75.45 H% 7.巧 N% 可，辦： 計(jì)算值 C。/。 巧.40 H% 7.41 N% 7.99
[0021] IR(cm') 3332, 3308, 3065, 2936, 2852, 1648, 1602, 1566, 1540, 1513, 1452, 1238, 95 6. 769。
[0022] 古醒R(600MHz,CDCI3)δ(ppm) :9. 43(d,J= 3.OHz, 1H,Ar-NH), 7. 82(d,J= 7. 8Hz,IH,Ar-H)，7. 48-7. 32 (m,細(xì)，Ar-H)，6. 76 (t,J= 7.細(xì)z,IH,Ar-H)，6. 67 (d,J= 8. 4Hz,IH,Ar-H)，6. 43 (d,J= 7.細(xì)z,IH,CONH)，4.86(d,J= 3.6Hz,IH,COCH)，3. 82-3. 75(m ，IH,NCH)，2. 60 (s, 3H,CH3)，1. 86-0. 96 (m,lOH,5邸2)。
[0023] "CNMR(150MHz,CDC!3)δ(卵m) :201. 3,169. 8,149. 3,137. 9,135. 2,132. 6,129. 0， 128. 3, 126. 9, 118. 8, 116. 3, 112. 9, 63. 5, 48. 1, 32. 8, 32. 7, 27. 9, 25. 3, 24. 7, 24. 6〇
[0024] MS:m/z(%)= 350(3)Dr]，224(100)，133(42)，91(73)，77W9)。
[00幼 實(shí)施例2
[0026] 在室溫下，將0. 163g(l. 2mmol)的4-甲氧基苯甲醒與0. 135g(lmmol)的鄰氨基 苯乙酬混合，加入2ml無(wú)水乙醇，攬拌反應(yīng)2分鐘后，向混合體系中加入0. 083g(lmmol) 的正下基異臘和〇.214g(0.6mmol)的Ξ苯基麟氯乙酸鹽，反應(yīng)混合物繼續(xù)攬拌10 小時(shí)，反應(yīng)完成后，倒入水中，濾出固體，用甲醇/水重結(jié)晶得0. 319g白色晶體為
產(chǎn)率90%，烙點(diǎn)：155°C。檢測(cè)結(jié)果如下：
[0027] 元素分析；實(shí)測(cè)值C% 71.25 掃％ 7.22N% 7.85 計(jì)算值C% 71.16H% 7.39N% 7.90
[0028] IR(cm1) 3331，3302, 3060, 2929, 2851，1646, 1600, 1563, 1542, 1511，1459。
[0029] 1hNMR(600MHz,CDCI3)δ(ppm) :9. 42(s, 1H,Ar-NH), 7. 80(t,J= 7. 2Hz ，IH,Ar-H)，7. 40-7. 37 (m, 3H,Ar-H)，6. 91-6. 64 (m, 5H, 4Ar-H+C0NH)，4. 84 (d,J= 8. 4Hz, IH, COCH)，3. 79 (d, J =6.細(xì)z, 3H,0邸3)，3. 26-3. 22 (m, 2H, NCHz)，2. 58-2. 55 (t, J = 7.細(xì)z, 3H, COCH3)，1. 40-1. 38 (m,甜，邸2)，1. 22-1. 18 (m,甜，邸2)，0. 84-0. 81 (m, 3H,邸3)。
[0030] "C NMR(150MHz，CDCl3) δ (卵m) :201. 0, 170. 9, 159. 3, 149. 1，135. 0, 132. 4, 130. 0， 128. Ο, 118. 5, 115. 9, 114. 2, 112.6, 62. 4, 55. Ο, 38. 9, 31. 3, 27.6, 19. 7, 13. 4〇
[0031] MS:m/z(% ) =354(1) []Τ]，254(100)，121巧1)，119(44)，107(29)，93(68)。
[00礎(chǔ)實(shí)施例3
[003引在室溫下，將0. 140g(lmmol)的4-氯苯甲醒與0. 135g(lmmol)的鄰氨基苯乙酬混 合，加入2ml無(wú)水乙醇，攬拌反應(yīng)2分鐘后，向混合體系中加入0. 083g(lmmol)的正下基異 臘和0. 173g (Immol)的氯乙酸化晚鹽，反應(yīng)混合物繼續(xù)攬拌8小時(shí)，反應(yīng)完成后，倒入水中，
濾出固體，用甲醇/水重結(jié)晶得0. 340g白色晶體為 產(chǎn)率95%， ( 烙點(diǎn)：198~199°C。檢測(cè)結(jié)果如下：
[0034] 元素分昕：實(shí)測(cè)值 C% 66.85 H% 6.49 N% 7 89 計(jì)算值 億婉 66.94 H% 6.46 N% 7.8:1
[0035] IR (cm 1) 3333, 3309, 3061，2940, 2822, 1650, 1610, 1569, 1541，巧19, 1454, 1229, 946。
[0036]電NMR (600MHz, DMSO-de) δ (卵m) : 9. 42 (d, J = 3. OHz, 1H, Ar-NH)，8. 36 (t, J = 5. IHz, IH, Ar-H)，7.86(d, J = 7.8Hz, IH, Ar-H)，7. 48 (d, J =8. 4Hz, 2H, Ar-H)，7. 41 (d, J = 7.8Hz, 2H, Ar-H)，7. 29 (t, J = 7.8Hz, IH, Ar-H)，），6. 61 (t, J = 7. 2Hz, IH, CONH)，6. 42 (d, J =8. 4Hz, IH, Ar-H)，5. 18 (d, J =6.6Hz, IH, COCH)，3. 08-3. 03 (m, 2H, NCH2)，2. 57 (s, 3H, COC H3)，1. 35-1. 33 (m, 2H,邸2)，1. 20-1. 17 (m, 2H,邸2)，0. 81 (t, J = 7. 2Hz, 3H, CH3)。
[0037] "C NMR (150MHz, CDC!3) δ (ppm) : 200.6, 169. 1，148. 0, 138. 4, 133. 2, 132. 3, 128.6， 128. 2, 118. 0, 115. 4, 115. 0, 112. 2, 58.8, 38. 4, 30. 9, 28. 1, 19. 4, 13.6〇
[0038] MS:m/z(% ) = 358(5) DT], 258 (100) ,240 (15) ,91(28)。
[00測(cè)實(shí)施例4
[0040]在室溫下，將0. 140g(lmmol)的4-氯苯甲醒與0. 108邑化8mmol)的鄰氨基苯乙酬 混合，加入2m