專利名稱：：用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物的制作方法用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的吡唑并[l,5-a]嘧啶基衍生物本發(fā)明大體上涉及晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本發(fā)明也涉及包含該化合物的藥學(xué)組合物和使用該化合物的方法。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)是41個(gè)氨基酸的肽，其調(diào)節(jié)所有身體的應(yīng)激反應(yīng)。作為CRF受體激動(dòng)劑(如，CRF1和CRF2),公知CRF為主要的控制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性的生理促泌素，所述下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性調(diào)節(jié)激素應(yīng)激反應(yīng)。CRF在應(yīng)激的自主反應(yīng)和行為反應(yīng)中也起了重要的作用。生理水平CRF的變化與各種疾病有關(guān)，包括抑郁癥和焦慮癥。CRF受體拮抗劑已經(jīng)表現(xiàn)出有效地改善了哺乳動(dòng)物模型的行為應(yīng)激反應(yīng)。已經(jīng)很好地建立了在嚙齒類動(dòng)物中導(dǎo)致抗焦慮和抗抑郁效果的CRP1受體拮抗劑的全身給藥。動(dòng)物模型證據(jù)也說明CRF1拮抗劑能夠有助于減輕停藥(drugwithdrawal)的癥狀、應(yīng)激導(dǎo)致的發(fā)作和某些炎癥。已經(jīng)提出了CRF在阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓氏舞蹈病、進(jìn)行性核上性麻痹和肌萎縮性側(cè)索硬化的病因?qū)W和病理生理學(xué)中的作用，這些疾病涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CRF神經(jīng)元的功能障礙。進(jìn)食障礙疾病，如神經(jīng)性厭食癥，已經(jīng)與CRF水平升高相關(guān)聯(lián)。雖然CRF受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是CRF受體也發(fā)現(xiàn)在一些外周系統(tǒng)，包括腺體、脈管、胃腸和免疫系統(tǒng)組織。因此，認(rèn)為CRF拮抗劑具有在治療各種除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的其它疾病中潛能。一些外周系統(tǒng)的CRF相關(guān)疾病包括，例如高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、手術(shù)后腸梗阻、和結(jié)腸過敏癥。研究已經(jīng)表明CRP1拮抗劑也可用作毛發(fā)生長刺激劑。已經(jīng)認(rèn)為化合物[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶—7-基]-[(S)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺作為可以用于治療，例如上述疾病的有效的CRF受體拮抗劑。該化合物報(bào)導(dǎo)于國際專利申請WO2006/044958中，將其全部引用作為參考。同時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多CRF受體拮抗劑，如上述化合物，幾乎沒有典型的具有對于制備穩(wěn)定的藥學(xué)組合物滿意的方法。熔點(diǎn)、吸濕性、穩(wěn)定性、溶解性、結(jié)晶性、生物利用度、和操作特性是在制備能夠有效給藥的藥物中需要考慮的許多性質(zhì)中的幾個(gè)。因此，還需要制備下述化合物，其具有對于制備可重現(xiàn)的藥物制劑是生理學(xué)可接受的且具有適合的物理和化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的多晶型物幫助實(shí)現(xiàn)了該需要和其它需要。本發(fā)明的多晶型物是在兩種晶型的式(1)[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺中熱力學(xué)最穩(wěn)定的。在試驗(yàn)部分提供了兩種晶型的混合物轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的晶型2的實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)化溫度的計(jì)算。本發(fā)明提供了晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。從此處，[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5-司嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺也可以命名為式(I)化合物。本發(fā)明的晶型2的式(I)化合物為游離堿。本發(fā)明的晶型2的式(I)化合物以下述實(shí)施例報(bào)告表征。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物。其它實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，所述哺乳動(dòng)物的特征在于CRF水平異常，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明還提供了藥學(xué)組合物，其包含晶型2的式(I)的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺和藥學(xué)可接受的載體。一般"藥學(xué)可接受的載體"是指在本領(lǐng)域可接受的介質(zhì)，其用于將生物活性劑投遞給動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物。根據(jù)許多在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的范圍內(nèi)的因素配制藥學(xué)可接受的載體。這些因素包括，但不限于要配制的活性試劑的類型和性質(zhì)；對于給予含該試劑的組合物的受試者；設(shè)計(jì)好的組合物的給藥途徑；和靶向的治療適應(yīng)癥。藥學(xué)可接受的載體包括水性和非水液體介質(zhì)，以及各種固體和半固體劑型。除活性試劑外，這些載體可以包括許多不同成分和添加劑，這些在制劑中包括的添加的成分是為了各種原因，如活性試劑、粘合劑等的穩(wěn)定性，這些對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是公知的。適合的藥學(xué)可接受的載體的說明和選擇它們的因素可以從各種可用的來源中迅速查到，如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985，將其全部引用在此作為參考。本發(fā)明也包括治療哺乳動(dòng)物中特征為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平異常的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物，或含有本發(fā)明化合物的組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，該疾病可以表征為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平升高。在一些實(shí)施方案中，該疾病影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？梢愿鶕?jù)本文中描述的方法治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)例包括焦慮癥或抑郁癥。在其它實(shí)施方案中，該疾病影響外周系統(tǒng)。因此可以根據(jù)本文描述的方法治療的外周系統(tǒng)疾病的實(shí)例為過敏性腸綜合征。本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可以表現(xiàn)出在CRF受體位點(diǎn)的活性，且可以用作治療大范圍疾病或病癥的治療劑，所述疾病或病癥包括內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)疾病或病癥。更具體地，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可用于治療由CRF分泌過多引起的生理病癥或疾病。因?yàn)椋J(rèn)為CRF是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其活化和調(diào)節(jié)激素、行為和自主應(yīng)激反應(yīng)，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可以用于治療神經(jīng)精神疾病?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的CRF受體拮抗劑治療的神經(jīng)精神疾病包括情感障礙，如抑郁癥；與焦慮有關(guān)的疾病，如一般焦慮癥、急性焦慮癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、異常斗爭(abnormalaggression)、心血管異常如不穩(wěn)定心絞痛和反應(yīng)性高血壓；和進(jìn)食障礙如神經(jīng)性厭食癥、食欲過盛和過敏性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、哮喘、炎性腸病和胃腸蠕動(dòng)):!^痛、庫興氏病、嬰兒性痙攣、嬰兒和成人中的癲癇和其它發(fā)作，以及各種精神性藥物濫用和脫癮性腦綜合征(w池drawal)(包括酒精中毒)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，下述描述本文所用的適應(yīng)癥的術(shù)語以AmericanPsychiatricAssociation出片反的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版(DSM-IV)和/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)分類。本文所涉及的疾病的各種亞型也是本發(fā)明所關(guān)注的部分。在下述所列疾病后面的括號中的數(shù)字是指DSM-IV中的分類號。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語"精神障礙"包括-精神分裂癥，包括下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(GeneralMedicalCondition)導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(WithHallucinations);物質(zhì)引起的精神病，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9)。包括其鹽和藥學(xué)可接受的溶劑化物的本發(fā)明的化合物也可用于治療下述疾病抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、二型雙相性精神障礙(伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴(yán)重抑郁樣發(fā)作、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質(zhì)引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90):焦慮障礙，包括社交焦慮障礙、恐慌發(fā)作、廣場恐怖癥、驚恐性障礙、沒有驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(包括下述亞型動(dòng)物型、自然環(huán)境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會(huì)恐怖癥(300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、一般焦慮癥(300.02)、軀體疾病所致焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮癥和未指明的焦慮癥(300.00):物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譜妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指明的酒精關(guān)聯(lián)障礙(291.9);安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停藥(292.0)、安非他明中毒儋妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關(guān)聯(lián)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒儋妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9);可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥(292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、-可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒澹妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9);阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、笨環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒儋妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9);鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);多種物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮睡眠障礙，包括原發(fā)性睡眠障礙，如睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡眠(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(diào)(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);軀體疾病導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食癥(307.1)，包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉型；神經(jīng)性貪食癥(307.51),包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強(qiáng)迫進(jìn)食障礙；和未指明的進(jìn)食障礙(307.50):孤僻癥(299.00);注意力缺陷/多動(dòng)癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動(dòng)癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多動(dòng)癥多動(dòng)型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.9);多動(dòng)癥；分裂行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發(fā)作型(321.81)、青少年發(fā)作型(312.82)和未指明的發(fā)作(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂行為障礙；和抽動(dòng)障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23):人格障礙，包括下述亞型偏執(zhí)狂人格障礙(30L0)、精神分裂人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會(huì)人格障礙(301.7)、臨界性人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301,81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫觀念與行為人格障礙(301.4)和未指明的人格障礙認(rèn)知增強(qiáng)(Enhancementofcognition)，包括治療其它疾病中的認(rèn)知損傷，所述其它疾病包括精神分裂癥、雙向性障礙、抑郁、其它精神障礙和伴隨認(rèn)知損傷的精神病癥，如阿爾茨海默病和性功能障礙，包括性欲障礙，如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)、和性厭惡障礙(302.79);性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72);性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和早泄(302.75);性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未指明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯(cuò)，如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(cuò)(302.9);性身份障礙，如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85);和未指明的性功能障礙(302")。所有本文上述的疾病的各種類型和亞型都作為本發(fā)明的部分被考慮。術(shù)語"治療有效量"是指對于減少或減輕使用本發(fā)明化合物治療的疾病的至少一種癥狀的本發(fā)明化合物的量?？梢酝ㄟ^任何合適的方式給予本發(fā)明的化合物以治療上述疾病，所述的方式使得該化合物與作用位點(diǎn)接觸，如哺乳動(dòng)物體內(nèi)的CRF受體?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)方式給予該化合物，所述常規(guī)方式為可用于作為單獨(dú)治療劑與藥物聯(lián)合或與其它治療劑組合給藥。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與藥學(xué)載體組合給藥，所述載體根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)應(yīng)用選擇。根據(jù)各種因素改變給予本發(fā)明的化合物的劑量，所述因素如具體化合物的藥效特點(diǎn)，和給藥的方式和途徑；受試者的年齡、體重和健康度；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類；治療頻率；和所希望的效果。為了治療上述疾病或病癥，本發(fā)明的鹽可以口服給藥，活性成分(如式I的鹽)的日劑量為約0.002至約200mg/kg體重。例如，約為0.01至約10mg/kg的劑量可以分為小劑量，且每天給藥1至4次?；蛘?，持續(xù)釋放的制劑在獲得所需藥效中是有效的。適合給藥的劑型(組^^物)可以含有約1mg至約200mg活性成分每劑量單位。在這些藥物組合物中，活性成分(如晶型2的式(I))可以以組合物總重量的約0.5至95重量％存在。活性成分(如晶型2的式(I))可以以下述劑型的形式口服給藥，固體劑型如膠嚢、片劑和粉劑，或液體形式如酏劑、糖漿劑、和/或混懸劑。本發(fā)明的化合物也可以以無菌液體劑型制劑胃腸外給藥。膠嚢可以用于容納活性成分和適合的載體，例如，^^不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、或纖維素衍生物?？梢允褂孟嗨频南♂寗┻M(jìn)行壓片。片劑和膠囊都可以制備成持續(xù)釋放的產(chǎn)品以在一定時(shí)間內(nèi)連續(xù)提供藥物。壓片可以為糖包衣或薄膜包衣以掩蓋不好的味道，或用來保護(hù)活性成分不與大氣接觸，或使得片劑在胃腸道選擇性崩解。用于口服給藥的液體劑型也可以含有著色劑和調(diào)味劑以增加病人的可接受性。一般地，水、藥學(xué)可接受的油、鹽水、葡糖糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、以及二醇，如丙二醇或聚乙二醇，為用于胃腸外溶液的適合的載體。用于胃腸外給藥的溶液可以含有，例如活性成分的水溶性鹽和適合的穩(wěn)定劑?？寡趸瘎?，如亞石克酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，可以單獨(dú)或組合作為適合的穩(wěn)定劑使用。適合作為穩(wěn)定劑也可以是檸檬酸和其鹽，以及EDTA。而且，胃腸外溶液可以含有防腐劑，如苯扎氯銨、尼泊金曱酯或尼泊金丙酯、和三氯叔丁醇。買施例縮寫DCM:二氯曱烷DIC:N,N'-二異丙基石灰二亞胺DMF:二曱基曱酰胺HOBT:1-羥基苯并三唑DM水去礦物質(zhì)水中間體l晶型1的式(I)化合物的制備和表征晶型1的式(I)化合物可以根據(jù)下述方法制備，如WO2006/044958中所報(bào)導(dǎo):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步驟14A:將碳酸氫鈉(28.7g)和(S)J-氨基丁酸(21.7g)在水(250mL)中的混懸液加入到4d(根據(jù)WO2006/044958中所述的方法制備)(39.7g)在二噁烷(250mL)中的溶液。攪拌混合物并加熱到回流(102。C浴)14小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，然后經(jīng)10分鐘加入濃HCl(16mL)使最終pH為4.5。形成大量白色沉淀。將混合物濃縮至重量為約250g，然后將殘余物與幾部分的乙酸乙酯共沸，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>得到稠的糊狀含水漿液。過濾混合物，用水(350mL)沖洗濾餅。然后在真空下，在35。C干燥濾餅，得到化合物14a(45.2g)，為白色固體。步驟14B:將化合物14a(10g)懸浮在曱苯(50mL)中，然后蒸發(fā)至干。加入無水DCM(100mL)，然后加入HOBT(4.8g)和乙酰胺將(2.7g)。加入無水DMF(11mL),然后在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物并在乙二醇/干水浴中冷卻使內(nèi)部溫度為-15.5°C。然后通過注射器加入DIC(5.3mL)。攪拌反應(yīng)混合物，經(jīng)2小時(shí)4吏其溫?zé)?，此時(shí)內(nèi)部溫度為+16.5。C。蒸發(fā)溶劑，然后加入乙酸乙酯(150mL),用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，10%磷酸二氫鉀水溶液洗滌1次，且最后用鹽水洗滌。通過硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾，并濃縮得到粗化合物14b。步驟14C:向步驟14B的化合物14b中加入吡啶(50mL)，然后將混合物在氮?dú)庀?00。C加熱4小時(shí)。使所得溶液冷卻，蒸發(fā)溶劑，且殘余物用乙酸乙酯共沸2次并用庚烷共沸l(wèi)次。將殘余物溶于50mL乙醚中，然后過濾除去DIU,用幾部分的乙醚沖洗。蒸發(fā)濾液，然后殘余物通過硅膠色譜分層，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫得到部分純化的化合物14-1,為淡黃色泡沫。將該泡沫與庚烷共沸1次，然后加入5:1庚烷/乙酸乙酯(60mL),在室溫下攪拌所得漿液24小時(shí)。過濾固體并用10:1庚烷/乙酸乙酯沖洗，得到14-1游離堿(7.3g),為白色固體。將濾液濃縮，并收集第二批的14-1游離堿(0.7g),也是白色固體。將游離堿14-1(6.0g)溶于80mL丙酮中，并在乙二醇/干冰浴中冷卻到-12°C(內(nèi)部)。一次性加入氯化氫(8.9mL的2,0M的乙醚溶液)。攪拌澄清的黃色溶液l分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物與2部分的丙酮共沸，然后真空下干燥得到琥珀色泡沫。J^碎該泡沫，然后真空下在室溫下干燥24小時(shí)，得到鹽酸鹽14-1(6.7g)，為無定形褐色粉末。晶型1的式(I)化合物的表征如上所述制備的游離堿14-1呈現(xiàn)出XPRD圖譜(圖4)，且鑒定其為晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。表1:[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值。晶型1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>附圖描述圖4表示對于上述晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)小(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。晶型1的特征在于具有基本上如表1中所列的信號的XRPD圖語。圖5表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光譜。圖6表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺差式掃描量熱(DSC)圖譜。認(rèn)為，圖鐠和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素輕微變化，所述因素如所用的溫度，濃度和儀器。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可XRPD峰的位置受樣品高度差異的影響。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度2e變化。x-絲粉術(shù)絲在BrukerD5005上，使用Sol-X檢測器進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。實(shí)驗(yàn)條件為輻射類型CuKa,發(fā)生器電壓40kV,發(fā)生器電流50mA,起始角2.0。29，終止角45.0。26，步長0.02°26，每步時(shí)間0.5秒。在無反射樣品架上制樣。儀器型號KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。樣品置于Al樣品盤上，激光1=785腦。^式^^^吝量,趟(nS"C」儀器型號PEDSC7,不導(dǎo)熱樣品盤(notermeticsamplepan),以lOK/min進(jìn)行至150。C，樣品1.5-5mg。實(shí)施例1晶型2的式(I)化合物的合成和表征HPLC方法柱子ZorbaxSB-C18(150x4.6mm)，3.5微米流動(dòng)相-A0.05%TFA(水溶液)流動(dòng)相-B0.025%TFA(乙腈)4主溫40°C流速1.0ml/min斗全測波長225nm進(jìn)樣體積5pi進(jìn)4亍時(shí)間30mins濃度0.3mg/ml梯度方案線性梯度時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相-A(Yo)流動(dòng)相-B(%)075252559529595307525運(yùn)行后時(shí)間(Postruntime)5min晶型2的保留時(shí)間約9min稀釋劑流動(dòng)相-A:流動(dòng)相-B(l:l)如下制備晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺將晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(0.74g)在50%異丙醇水溶液(4mL)中漿化。溫度在0至40。C間循環(huán)24小時(shí)，然后混合物在室溫下攪拌3天，然后溫度在0至40。C間循環(huán)24小時(shí)。過濾出殘余固體，在室溫下干燥得到0.70g晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。然后如下大量重復(fù)制備晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。以與上述類似的方法制備游離石咸14-1,除了在歩驟14C中沒有進(jìn)行色譜純化。曱磺酸鹽的形成和連續(xù)釋放得到所需的高純度的化合物，而不需要色語法。游離堿14-1(2.48kg,6.10Mol，化學(xué)純度90%)與乙酸正丁酯(12.5L)攪拌30至45分鐘，然后加入曱磺酸(1.2叫，7.32Mol,703g)。在25-30。C下攪拌2-3小時(shí)后，過濾混合物。該固體用乙酸正丁酯(5L)然后用庚烷(7.5L)進(jìn)行漿液洗滌。然后真空下，在50±5°C下干燥4-6小時(shí)，得到曱石黃S吏鹽(2.48kg,化學(xué)純度97.37%)。與DM水(12.5L)攪拌曱磺酸鹽15至30分鐘。加入氨水使pH為9.0-10。用乙酸乙酯(3x7.5L)萃取混懸液，然后用DM水(5L)和20。/。鹽水溶液(5L)洗滌合并的萃取液。真空下在50士5。C以下濃縮有機(jī)溶液，除去85至90%的溶劑，然后將殘余物冷卻到30土5。C。加入庚烷(15L)且在25-30。C下攪拌混合物2-3小時(shí)，然后真空下在50土5。C以下蒸餾出60至70%的溶劑。將混合物冷卻到30土5X:,攪拌1至2小時(shí)，然后過濾。固體用庚烷(5L)進(jìn)行漿液洗滌，然后在真空下，在50土5。C以下干燥，得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(1.70kg,化學(xué)純度99.34%)。將晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基〗-胺(1.37kg,3.37Mol，通過HPLC的純度99.34%)和乙酸乙酯(2.05L)的混合物加熱到40至45。C(觀察到澄清溶液)。然后將溶液冷卻到30士5。C，并加入庚烷(6.85L)，然后加熱到60士2.5。C。在60土2.5。C加入如上制備的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-&]嘧啶-7-基]-[(5)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種物料(0.5%w/w),然后將混合物冷卻到40±2.5°C，然后加熱回到50士2.5。C，這時(shí)再加入晶種物料(0.5%w/w)。將所得漿液冷卻到30±5。C，然后于30士5。C攪拌12小時(shí)。加入庚烷(2.74L)，混合物在30士5。C再攪拌12小時(shí)。過濾漿液，用庚烷(2.74L)洗滌固體漿液。固體在真空下，在50士5t:干燥8小時(shí)，得到0.97kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC純度99.58%)，其以下述表征。晶型2的式(I)化合物的表征晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-p比唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺顯示XPRD圖譜(圖1)。表2:[3-(4-曱氣基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并|"1,5^1嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值，晶型2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>附圖描述圖1表示上述晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。晶型2的特征在于具有基本上表1中所列信號的XRPD圖譜。圖2表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光譜。圖3表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的差式掃描量熱(DSC)圖譜。認(rèn)為，圖譜和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素輕微變化，所述因素如所用的溫度，濃度和儀器。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可XRPD峰的位置受樣品高度差異的影響。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度20變化。在BrukerD5005上，使用Sol-X檢測器進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。實(shí)驗(yàn)條件為輻射類型CuKa，發(fā)生器電壓40kV,發(fā)生器電流50mA,起始角2.0。2G，終止角45.0°20，步長0.04。26,每步時(shí)間1秒。在無反射樣品架上制樣。^潘儀器型號KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。樣品置于Al才羊品盤上，激光l=785nm。儀器型號Q1000TA,不導(dǎo)熱樣品盤，以10K/min進(jìn)行至150°C,N2流速=50mL/min,樣品1.5-5mg。實(shí)施例2晶型1和晶型2的式(I)化合物之間的熱力學(xué)關(guān)系對于多晶型物質(zhì)，尤其感興趣的性質(zhì)是多晶型物的相對熱力學(xué)穩(wěn)定性。該問題:^下解決a)是否兩種多晶型物是單向轉(zhuǎn)變的(在任何溫度或?qū)τ钞悩?gòu)下一種比另一種更穩(wěn)定)，存在轉(zhuǎn)變溫度(r,),在轉(zhuǎn)變溫度以上和以下穩(wěn)定性順序相反；和b)對于對映異構(gòu)體系，其中存在(r,)。根據(jù)下述公開，使用通過DSC檢測的多晶型物的熔化數(shù)據(jù)計(jì)算晶型i和晶型2的式(I)化合物之間的熱力學(xué)關(guān)系Z/a"K/，JowTza/o/i^wmaceW/ca/5W認(rèn)e,賦S《贏&J，W，5。根據(jù)DSC數(shù)據(jù)(參見參考文獻(xiàn))，晶型1和晶型2具有單向轉(zhuǎn)變關(guān)系且認(rèn)為晶型2可能是穩(wěn)定的晶型(熱力學(xué))。分別用晶型1和晶型2的樣品作為純的晶型1和2,并使用DSC數(shù)據(jù)得到的熔點(diǎn)和AH,能夠計(jì)算熱力學(xué)關(guān)系和轉(zhuǎn)變溫度。晶型1:T=l00.09°C和AH=75.46J/g晶型2:T=110.35°C和AH=83.43J/g通過解所引文章中的方程，得到轉(zhuǎn)化溫度為T=356"且其高于上述2個(gè)對于晶型1和晶型2的T，且AHoO，ASQ<0，則結(jié)論是2種晶型具有單向轉(zhuǎn)化的關(guān)系。使用對于不同樣品的晶型1的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行上述計(jì)算，所述晶型1的式(I)化合物表現(xiàn)出通過上述相同方法得到的圖7的差式掃描量熱(DSQ圖。應(yīng)該識別，所測量的吸熱峰依賴于許多因素，包括所用儀器、加熱速度、校正標(biāo)準(zhǔn)、濕度和所用樣品的純度。使用上述方法制備的圖6所示的晶型1的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行相似的計(jì)算。晶型1:T=l02.44°C和AH=71.18J/g晶型2:T=l10.35°C和AH=83.43J/g此時(shí)轉(zhuǎn)化溫度為T=177°C，高于上述晶型1和晶型2的T，且AH()O,ASo<0，再次證明兩種晶型之間的單向轉(zhuǎn)化的關(guān)系。實(shí)施例3兩種晶型的式(I)化合物的混合物向晶型2的轉(zhuǎn)變制備晶型1的式(I)化合物的乙酸乙酯/庚烷=1/2的飽和溶液(25mg,400nL)。將20.4mg的固體晶型1的式(I)化合物與21.3mg的固體晶型2的式(I)化合物混合。將固體混合物加到上述飽和溶液中。在室溫下攪拌所得漿液l天。一天后，通過離心分離固相和液相，且將固體簡單地置于空氣中干燥，然后通過XPREM全測。分析表明所得固體僅有晶型2的式(I)化合物。實(shí)施例4晶型2的式(I)化合物的另一種制備使用輕微改變的14a的方法制備游離堿14-1。所需化合物直接從進(jìn)行14b反應(yīng)得到，不需要額外純化，代替了曱磺酸鹽的形成和連續(xù)釋放，因此所改變的反應(yīng)條件導(dǎo)致形成較少量的相關(guān)雜質(zhì)。當(dāng)使用直接種晶的方法時(shí)，粗產(chǎn)物的純度足以得到可接受的化學(xué)純度的晶型2。這種結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)是通過以適合晶型的物料種晶直接從溶液中制備所需的晶型2,因此使得更好地根據(jù)將來的需要控制最終物料的物理性質(zhì)。在氮?dú)夥罩邢駾CM(278L)和14a(55.5kg)的混合物中加入HOBT(26.5kg)、乙酰胺基將(15.1kg)和DMF(55.5L)。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到0—5°C。經(jīng)4小時(shí)，在25°C以下，加入DCC(40.5kg)的DCM(278L)溶液。加入完成后，將反應(yīng)物質(zhì)在25。C以下攪拌1.5至2小時(shí)。將反應(yīng)溫度升至25-35。C,然后過濾反應(yīng)混合物，用DCM(lllL)洗滌殘余物。用5%的碳酸氫鹽溶液(3x280L)洗滌合并的DCM層，然后用DM水(166.5L)洗滌，最后用5。/。鹽水溶液(166.5L)洗滌。在真空中50。C以下濃縮有機(jī)層。加入曱苯(278L)并將反應(yīng)溫度升至回流溫度3-4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到30-35°C,并用5N的HC1(3x111L)萃取。用活性炭(5kg)處理合并的水相，并攪拌15-30分鐘，然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并用5N的HC1(111L)洗滌。將通過硅藻土過濾的合并的水層加入到氨水(500L)和乙酸乙酯(278L)中，冷卻至0-10。C。分離各層，并用乙酸乙酯(2x278L)萃取水層。用DM水(278L)洗滌合并的有機(jī)層，然后用20%鹽水溶液(278L)洗滌。真空下，在55。C以下，從反應(yīng)混合物中蒸餾出80至85%的溶劑。將反應(yīng)物冷卻到30±5°C,并加入庚烷(555L)。攪拌l-2小時(shí)后，真空下在55。C以下，從反應(yīng)混合物中蒸餾出75至85%的溶劑。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到30±5°C，并過濾反應(yīng)物質(zhì)，用庚烷(IOOL)洗滌。在真空下干燥物料4-6小時(shí)得到游離堿14.1(50.7kg)。將游離堿14.1(50.7kg)用乙酸乙酯(253.5L)溶解。加入庚烷(1116L)且將混合物攪拌15-20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過Nutsche過濾器過濾，并用乙酸乙酯/庚烷混合物(1:5)(36L)洗滌。真空下，在50土5。C以下濃縮濾液，直到移除85至90%的溶劑。然后將反應(yīng)在30土5。C冷卻并加入庚烷(278L)。在25-30。C攪拌1-2小時(shí)后，真空下在50土5。C下移除75-85%的溶劑。然后將溫度保持在30土5。C并加入庚烷(167L)，然后將反應(yīng)物質(zhì)攪拌15-30分鐘，然后過濾。最終固體物質(zhì)用庚烷(167L)洗滌，干燥得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(41.1kg，化學(xué)純度93.6%)。將晶型1(41.1kg)和異丙醇(123.5L)的混合物加熱至45-55。C,得到澄清溶液。過濾該溶液，然后保持溫度于30-40°C，并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(8)-1-(3-曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種。繼續(xù)攪拌5-6小時(shí)，然后將混懸液冷卻到5-15。C，并攪拌l-2小時(shí)。然后過濾混懸液，并用冷的異丙醇洗滌，然后在真空下在50土5。C下干燥，得到30.2kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC純度98.63%)。實(shí)施例5晶型2的式(I)化合物的重結(jié)晶如果通過實(shí)施例4中描述的方法制備的晶型2的純度不符合所需純度，那么進(jìn)一步進(jìn)行種晶重結(jié)晶得到晶型2。將3kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(根據(jù)實(shí)施例4制備，HPLC純度98.63。/。,)加入到異丙醇(9L)中，攪拌5-10分鐘。然后將反應(yīng)混合物的溫度升高至52.5土2.5。C，并得到澄清溶液。將溫度降低至35土5。C,并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-3]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種。然后在30土5。C將反應(yīng)混合物攪拌2-3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0°C+5°C,并攪拌1-2小時(shí)。然后將混懸液過濾，并用冷的異丙醇洗滌，并在真空下，于50。C干燥得到2.4kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(3)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(111^純度99.73%),其表現(xiàn)出圖8的DSC。實(shí)施例6晶型1和晶型2的式(I)化合物的XRPD數(shù)據(jù)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在晶體學(xué)領(lǐng)域中公知的是，對于任何給定的多晶型，衍射峰的相對強(qiáng)度可以由于各種因素(如晶體形態(tài))導(dǎo)致的擇優(yōu)取向而改變。其中在峰強(qiáng)度中存在的擇優(yōu)取向的效果是可變的，但是該晶型特征峰的位置是不變的。如圖1中所示的晶型2的X-射線粉末衍射圖譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(用度表示，26+/隱0.15度，26):10.415,12.125,19.457，20.941和23.51。如圖4中所示的晶型1的X-射線粉末衍射圖譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(用度表示，26+/-0.15度，20):6.721，11.757,13.323，18.222,21.426和21.974。實(shí)施例7晶型1和晶型2的式(I)化合物的拉曼數(shù)據(jù)的比較如圖2中所示的晶型2的拉曼光譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(以cm"表示)1606,1561,1506，1323，1301,1279，1271，1253，889和720。如圖5中所示的晶型1的拉曼光語在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(以cm"表示)1619，1611,1581,1574,1555,1525，1502，1319,1311,1264,882和728。實(shí)施例8晶型1和晶型2的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)應(yīng)該認(rèn)識到，所測量的吸熱峰依賴于許多因素，包括所用的儀器、加熱速度、校正標(biāo)準(zhǔn)、濕度和所用樣品的純度。如圖3所示，晶型2在約115.rC處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約U0.35。C。如圖6所示，晶型1在約108.3。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約102.44。C。如圖7所示，不同樣品的晶型l在約106.3。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約100.09°C。如圖8所示，不同樣品的晶型2在約115.08。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約110.72°C。實(shí)施例9含有晶型2的式(I)化合物的制劑的示例性實(shí)施例已經(jīng)進(jìn)行了含有晶型2的式(I)化合物的片劑研制，引入濕法制粒步驟以得到增加流動(dòng)性的顆粒。該步驟包括通過HighShearGranulator方式對片劑制劑的一種或多種成分進(jìn)行濕法制粒，然后干燥和定標(biāo)。然后考慮顆粒的技術(shù)性質(zhì)(最終粉末混合物的大小、流動(dòng)性、崩解和粘合能力)并努力確保藥物的迅速溶解而制片，最后片劑還通過使用水性薄膜包衣。所使用的輔料為以甘露醇和微晶纖維素(Avicel⑧)作為稀釋劑，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(AcDisol⑧)作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，十二烷基硫酸鈉作為潤濕增強(qiáng)劑(表面活性劑)，HPMC作為粘合劑和OpadryOY-S-28876作為包衣劑。顆粒和片劑的最終組分如下所述200mg劑量的AFC(水性薄膜包衣)片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本說明書中所引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，在此引用作為參考，就像每個(gè)出版物具體地并逐一地全部$1入到本文中作為參考。應(yīng)該理解本發(fā)明覆蓋所有本文上述的具體的和優(yōu)選的組的組合。本說明書和權(quán)利要求書形成部分的申請可以用作關(guān)于任何隨后申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。這些隨后申請的權(quán)利要求可以指向本文所述特征的任何特征或組合。它們可以以下述形式，產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求，且可以通過但不限于實(shí)施例的方式，包括下述權(quán)利要求。權(quán)利要求1.化合物，其為晶型2的式(I)的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺id="icf0001"file="S2006800355977C00011.gif"wi="45"he="58"top="57"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權(quán)利要求1的化合物，其具有基本上如圖2所示的差式掃描量熱圖，其中以每分鐘10K的掃描速度進(jìn)行DSC。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其具有起始點(diǎn)約為T=110.35。C的差式掃描量熱圖。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中XRPD圖譜以20角表示，且以使用銅Ka-輻射的衍射儀獲得。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其具有包括下表2中所列的26值的峰的X-射線粉末衍射圖譜，且以使用銅Ka-輻射的衍射儀獲得度M<')d詛10.4158.48S5112.1257.2334712.367.1552613.1776.713613.5276.540615.1215.854261S.0455.519181S.3315.4233919.4574.5鄉(xiāng)220.1334.4068220.9414.238621.284.171822.2393.9941222.8233.8931823.513.7809824.7143.5993325.4賜3.4918S26.2613.3907429.5373.0216327.卿3.1998826.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其具有包括下述以20值表示的峰的X-射線粉末衍射圖譜，所述29值為10.415+/-0.15、12.125+/-0.15、19.457+/-0.15、20.941+/-0.15和23.51+/-0.15;且以使用銅Koc-輻射的衍射儀獲得。7.組合物，其包括權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。8.治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中所述疾病的特征在于CRF水平異常，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。9.治療哺乳動(dòng)物焦慮癥或抑郁癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。10.治療哺乳動(dòng)物過敏性腸綜合征的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明大體上涉及晶型2的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本發(fā)明也涉及包含該化合物的藥學(xué)組合物和使用該化合物的方法。文檔編號C07D487/04GK101273043SQ200680035597公開日2008年9月24日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者弗蘭克·霍斯納申請人:Sb藥物波多黎各公司;紐羅克里恩生物科學(xué)公司