專利名稱：使用egfr激酶抑制劑與c-kit抑制劑的組合治療的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于治療癌癥患者的組合物和方法。癌癥是由不規(guī)則生長、缺乏分化 和能夠侵入局部組織以及轉(zhuǎn)移來表征的各種各樣細胞惡性病的一般叫法。這些腫瘤惡性病 (neoplastic malignancy)以不同的發(fā)病程度影響體內(nèi)的每一個組織和器官。
背景技術(shù)：
過去數(shù)十年來，已經(jīng)研制出多種治療劑來治療不同種類的癌癥。最普遍使用的抗 癌劑的類型包括DNA-烷化劑(如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(如，甲氨蝶呤、葉酸 拮抗劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破壞劑(如，長春新堿、長春堿、紫杉醇)、DNA嵌 入劑(如，多柔比星、道諾霉素、順鉬)以及激素治療(如，他莫昔芬、氟他胺)。最近以來， 基因靶向治療，諸如蛋白-酪氨酸激酶抑制劑(如，伊馬替尼；EGFR激酶抑制劑，厄洛替尼) 已經(jīng)逐漸用在癌癥治療中。表皮生長因子受體(EGFR)家族包括參與諸如分化和增殖的細胞響應的四種密切 相關(guān)的受體(HER1/EGFR、HER2、HER3和HER4)。EGFR激酶的過度表達，或其配體TGF- α通 常與許多癌癥相關(guān)，所述癌癥包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸 癌、膠質(zhì)母細胞瘤和星形細胞瘤，且被認為促使這些腫瘤的惡性生長。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EGFR基 因(EGFR VlII)中的特定的缺失突變增強了細胞成瘤性。EGFR刺激的信號傳導路徑的活 化促進了可能促進癌癥的多個過程，如增殖、血管生成、細胞運動和侵入、減少的細胞凋亡 和誘發(fā)耐藥性。增強的HER1/EGFR表達經(jīng)常與晚期疾病、轉(zhuǎn)移和預后不良有關(guān)。例如，在 NSCLC和胃癌中，增強的HER1/EGFR表達已經(jīng)顯示出與高轉(zhuǎn)移率、差的腫瘤分化和增強的細 胞增殖有關(guān)。在NSCLC和膠質(zhì)母細胞瘤中，已經(jīng)觀察到活化受體的內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性 和/或增強下游信號傳導的突變。然而，突變在作為賦予EGF受體抑制劑如厄洛替尼 (TARCEVA )或吉非替尼(IRESSA )敏感性的主要機理中的作用一直是引起爭論的。最 近，已經(jīng)報道全長EGF受體的突變形式來預測對EGF受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的響 應性(Paez, J.G.等人(2004) Science 304 1497-1500 ；Lynch, Τ. J.等人(2004) N. Engl. J. Med. 350 :2129-2139)。細胞培養(yǎng)研究已經(jīng)顯示出表達EGF受體的突變形式的細胞系(即， H3255)對由EGF受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼引起的生長抑制更敏感，且要求高得多的 濃度的吉非替尼來抑制表達野生型EGF受體的腫瘤細胞系。這些觀察結(jié)果暗示了 EGF受體 的特定的突變形式可以反映對EGF受體抑制劑更大的敏感性，但并不能確認完全無響應的 表型。用作直接抑制EGFR的激酶活性的抗腫瘤劑的化合物，以及通過阻斷EGFR活化來降低EGFR激酶活性的抗體的研制是集中研究嘗試的領域(de Bono J. S.和Rowinsky， Ε.K. (2002)Trends in MoI. Medicine8 :S 19-S26 ；Dancey, J.和 Sausville，E. A. (2003) Nature Rev. DrugDiscovery 2:92-313)。若干研究已經(jīng)證明、公開或暗示了，一些EGFR 激酶抑制劑，當與某些其他抗癌劑或化療劑或治療組合使用時，可改善腫瘤細胞或瘤形 成的殺死(如 Herbst，R. S.等人(2001)Expert Opin. Biol. Ther. 1 719-732 ；Solomon, B.等人(2003) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 55 :713_723 ；Krishnan, S.等人(2003) Frontiers in Bioscience 8, el-13 ；Grunwald, V.禾口 Hidalgo, M. (2003)J. Nat. Cancer Inst. 95 851-867 ；Seymour L. (2003)Current Opin.Investig. Drugs 4(6) :658_666 ; Khalil, M. Y. ^A (2003)Expert Rev. Anticancer Ther. 3 367-380 ；Bulgaru, Α. Μ.等)κ (2003)Expert Rev.Anticancer Ther. 3 269-279 ；Dancey, J. andSausville, Ε. Α. (2003) Nature Rev. Drug Discovery 2 92-313 ；Ciardiello, F.等人(2000) Cl in. Cancer Res. 6 2053-2063 ；以及專利公布號 US2003/0157104)。厄洛替尼(如鹽酸厄洛替尼，也稱為TARCEV A 或0SI-774)是可口服利用的EGFR 激酶的抑制劑。在體外，厄洛替尼已經(jīng)表現(xiàn)出抵抗許多人類腫瘤細胞系中的EGFR激酶的 相當大的抑制活性，包括結(jié)腸癌和乳腺癌(Moyer J. D.等人(1997)Cancer Res. 57 :4838)， 且臨床前評價已經(jīng)表現(xiàn)出抵抗許多表達EGFR的人類腫瘤異種移植物的活性(Pollack， V. Α.等人(1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 739) 最近，厄洛替尼已經(jīng)表現(xiàn)出在許多適 應癥的I期和II期臨床試驗中的有前途的活性，包括頭頸癌(Soulieres，D.等人(2004) J. Clin. Oncol. 22 77), NSCLC(Perez-Soler R 等人(2001)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20 310a，摘要 1235)，CRC (Oza, Μ.等人(2003) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22 :196a，摘要 785) 和 MBC(Winer，Ε·等人(2002)Breast Cancer Res. Treat. 76 51 15a，摘要 445)。在 III 期臨床試驗中，厄洛替尼單一療法顯著延長了存活期，延緩了疾病發(fā)展并使患有晚期的、 難治療的NSCLC的患者的與肺癌有關(guān)的癥狀惡化延遲(Sh印herd，F(xiàn).等人(2005)N. Engl. J. Med. 353(2) :123_132)。雖然大多數(shù)厄洛替尼的臨床試驗數(shù)據(jù)與其在NSCLC中的用途 相關(guān)，但是來自I期/11期研究的初步結(jié)果已經(jīng)證明了厄洛替尼和卡培他濱/厄洛替尼 組合療法在患有多種人類實體瘤類型的患者中的有前途的活性，包括CRC(0za，Μ.等人 (2003)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22 :196a，摘要 785)和 MBC(Jones，RJ.等人(2003)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.絲45a，摘要180)。在2004年11月，美國食品和藥品管理局(FDA)批 準TARCEVA 用于在至少一種先前的化療方案失效之后來治療患有局部晚期的或轉(zhuǎn)移的非 小細胞肺癌(NSCLC)。TARCEVA 是表皮生長因子受體(EGFR)類的唯一藥物以表現(xiàn)出在III 期臨床試驗中的晚期NSCLC患者存活率提高?？鼓[瘤藥物將理想地選擇性殺死癌細胞，且具有相對于其針對非惡性細胞的毒性 的寬治療指數(shù)。抗腫瘤藥物還保留了其針對惡性細胞的功效，即使在暴露于藥物下延長的 時間之后。遺憾地是，目前的化療法中沒有一種具有這種理想的特性。的確，大多數(shù)方案具 有非常窄的治療指數(shù)。而且，暴露于稍微亞致死濃度的化療劑下的癌細胞通常將會產(chǎn)生對 這種劑的耐藥性，且還通常產(chǎn)生對若干其他抗腫瘤劑的交叉耐藥性。另外，對任何給定的癌 癥類型來說，通常不能預測哪一位患者可能對特定的治療做出響應，即使采用新的基因靶 向療法，諸如EGFR激酶抑制劑，因而需要相當多的反復試驗，通常以給患者帶來相當大的 風險和不舒適為代價，以便找到最有效的療法。
因而，存在對更有效地治療瘤形成和其他增殖性疾病，以及用于確定腫瘤將會對 哪種治療做出響應的更有效的方式的需求。用于增強現(xiàn)有藥物的療效的策略涉及這些藥物 的施用方案的變化，以及它們與其他抗癌劑或生化調(diào)節(jié)劑組合的應用。組合療法作為能夠 相對于使用治療相關(guān)劑量的單獨每一種藥劑帶來更大的功效并減輕副作用的方法是眾所 周知的。在一些情形中，藥物組合的功效是加和的(組合的功效約等于單獨每一種藥物的 效果的總和)，但在其他情形中，效果是協(xié)同的(組合的功效大于給定的單獨每一種藥物的 效果的總和)。諸如厄洛替尼的靶特異性療法通常與具有比常規(guī)細胞毒性劑低的毒性有關(guān)，且因 此適于使用在組合方案中。在與貝伐珠單抗(Mininberg，Ε. D.等人(2003)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22 :627a，摘要 2521)和吉西他濱(Dragovich, Τ.，(2003)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22 :223a，摘要895)組合的厄洛替尼的I/II期研究中已經(jīng)觀察到有前途的結(jié)果。最 近的NSCLC III期試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出與標準化療組合的第一線的厄洛替尼或吉非替尼并 不能提高存活率(Gatzemeier, U. , (2004)Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 23 :617(摘要 7010)； Herbst, R. S. , (2004) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 23 :617 (摘要 7011) ；Giaccone, G.等人 (2004) J. Clin. Oncol. 22 777 ；Herbst, R.等人(2004) J. Clin. Oncol. 22 785)。然而，胰 腺癌III期試驗已經(jīng)顯示出與吉西他濱組合的第一線的厄洛替尼并不能提高存活率(0SI Pharmaceuticals/Genentech/Roche Pharmaceuticals PressRelease，9/20/04)。因此， EGFR抑制劑與其他抗癌劑的組合允許對腫瘤細胞的增強的治療性處理。2，3-取代的噻吩的化合物是c-Kit原癌基因的抑制劑(也稱為Kit、⑶-117、干細 胞因子受體、肥大細胞因子受體)，參見美國專利第6，949，563號和美國專利申請公布第US 2005/0154014號。c-Kit原癌基因被認為在胚胎發(fā)生、黑素生成、血細胞生成和肥大細胞增 生癥的發(fā)病、胃腸道腫瘤和其他實體瘤以及某些白血病，包括AML方面是重要的。已知細胞通過其DNA的一部分轉(zhuǎn)變成癌基因(即，活化時，導致惡性腫瘤細胞形成 的基因)而變成癌性的。許多致癌基因編碼蛋白，這些蛋白是能夠引起細胞轉(zhuǎn)變的異常蛋 白-酪氨酸激酶。通過不同的途徑，正常原癌基因酪氨酸激酶的過度表達還可以導致增殖 性疾病，有時候?qū)е聬盒员硇?。作為替代，相同的細胞類型?nèi)的受體酪氨酸激酶及其配體的 共表達還可以導致惡性轉(zhuǎn)變。受體酪氨酸激酶是大型酶，其橫跨細胞膜且具有i)用于諸如KIT配體的生長因子 (也稱為干細胞因子(SCF)、Steel因子(SLF)或肥大細胞生長因子(MGF))的細胞外結(jié)合 域，ii)跨膜結(jié)構(gòu)域，以及iii)細胞內(nèi)部分，其作為激酶起作用以使蛋白內(nèi)的特異性酪氨酸 殘基磷酸化。將KIT配體結(jié)合到KIT酪氨酸激酶導致受體的同源二聚、KIT酪氨酸激酶活 性的活化以及隨后多種蛋白底物的磷酸化，它們中的許多是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的效應器。這 些事件可以導致增強的細胞增殖或促進提高的細胞存活率。在一些受體激酶存在下，還可 以發(fā)生受體的異源二聚。已知這種激酶在諸如乳腺癌、頭頸癌、諸如結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌的胃腸道癌、白血 病和卵巢癌、支氣管癌、肺癌或胰腺癌的常見的人類癌癥中是通常異常表達的。已經(jīng)有文獻 報道Kit激酶表達在多種人類惡性病中，諸如肥大細胞增多癥/肥大細胞白血病、胃腸道間 質(zhì)腫瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、鼻自然殺傷/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細胞瘤)、甲 狀腺癌、惡性黑素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、少兒T-細胞急性淋巴細胞白血病、血管肉瘤、間變性大細胞性淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。KIT的激酶 活性已經(jīng)牽連在這些和另外的腫瘤(包括乳腺癌、SCLC、GIST、生殖細胞腫瘤、肥大細胞白 血病、成神經(jīng)細胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌)中的好幾種的病理生理學。已經(jīng)報道了腫瘤細胞中的KIT活化的若干機理，包括活化突變、由其配體引起的 受體激酶的自泌性和旁泌性活化、蛋白_酪氨酸磷酸酶活性的桑失以及由其他激酶引起的 交叉活化。由活化突變引起的轉(zhuǎn)化機理被認為包括二聚物形成和激酶域的增大的內(nèi)在活 性，兩者都導致基本的配體非依賴性的激酶活化，且可以改變底物特異性。Kit蛋白的多于 30種的活化突變已經(jīng)與人類的高度惡性的腫瘤有關(guān)。因此，已經(jīng)認為受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑 制劑。例如，Gleevec (也稱為甲磺酸伊馬替尼或ST1571)是一種抑制BCR-ABL融合基因 產(chǎn)物的激酶活性的2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，其最近被美國食品藥品管理局批準用 來治療CML。除了抑制BCR-ABL激酶外，Gleevec 還抑制KIT激酶和PDGF受體激酶，盡管 其對KIT激酶的所有突變同工型并不都是有效的。Gleevec 抑制了 M07e人類白血病細胞 的由Kit配體刺激的生長，在這些條件下這也導致凋亡。相比之下，M07e人類白血病細胞 的由GM-CSF刺激的生長并不受Gleevec 的影響。而且，在最近使用Gleevec 來治療患有 GIST(其中KIT激酶參與細胞轉(zhuǎn)化的疾病)的患者的臨床研究中，許多患者已經(jīng)顯示出明 顯的改善。此外，美國專利第6，949，563號和公開的美國專利申請第2005/0154014號公開 了(2-羧基酰胺基)(3-氨基)噻吩化合物是KIT激酶的可能的抑制劑。上面的研究證明 了 KIT激酶抑制劑是如何能夠應用于治療腫瘤細胞的。盡管取得了上述治療進展，但是依然存在對許多人類癌癥的改善的治療的重大需 求。本文描述的本發(fā)明提供了新的抗癌組合療法，其是對當EGFR激酶抑制劑或KIT激酶抑 制劑單獨施用時的功效的提高。具體地說，本發(fā)明涉及用表皮生長因子受體(EGFR)激酶 抑制劑和KIT激酶抑制劑來組合治療癌癥的方法，該方法產(chǎn)生了加和的或協(xié)同的抗腫瘤效果

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括在存在或不存 在另外的藥劑或治療諸如其他抗癌藥物或放射療法的情況下，同時或按序地將治療有效量 的產(chǎn)生加和的或協(xié)同的抗腫瘤效果的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至患
者 可以用于實施本發(fā)明的EGFR激酶抑制劑的優(yōu)選示例是化合物鹽酸厄洛替尼(也 稱為 TARCEV A )。可以用于實施本發(fā)明的KIT激酶抑制劑的優(yōu)選示例是化合物3_[(喹啉-4-基甲 基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(也稱為0SI-930)。


圖1 :0SI-930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對小鼠中的H2122 NSCLC 腫瘤異種移植物的生長的影響。圖2 :0SI-930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對攜帶H2122 NSCLC腫瘤異種移植物的小鼠的體重的影響。圖3 :0SI_930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對H441細胞的腫瘤體積 的影響。圖4 :0SI-930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對攜帶H441 NSCLC異種 移植物的小鼠的體重的影響。圖5 :0SI_817、厄洛替尼以及0SI-817與厄洛替尼的組合對H441細胞的腫瘤體積 的影響。圖6 :0SI-817、厄洛替尼以及0SI-817與厄洛替尼的組合對攜帶H441 NSCLC異種 移植物的小鼠的體重的影響。圖7 :0SI_930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對小鼠中的HT29 CRC腫 瘤異種移植物的生長的影響。圖8 :0SI_930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合對攜帶HT29異種移植物 的小鼠的體重的影響。圖 9 提供了在進展后治療背景(treatment beyond progressionsetting)中由 本發(fā)明的組合療法弓丨起的中位腫瘤倍增時間的數(shù)據(jù)的表。圖10 在進展后治療背景中，0SI-930、厄洛替尼以及0SI-930與厄洛替尼的組合 對小鼠中的H292 NSCLC腫瘤異種移植物的生長的影響。圖11 提供了在進展后治療背景中由本發(fā)明的組合療法引起的中位腫瘤倍增時 間的數(shù)據(jù)的表。圖12 在GEO模型中，在進展后治療背景中，0SI-930、厄洛替尼以及0SI-930與厄 洛替尼的組合對小鼠中的腫瘤異種移植物的生長的影響。發(fā)明詳述在動物中，術(shù)語“癌癥”指的是存在具有致癌細胞的典型特征的細胞，所述典型特 征諸如不受控制的增殖、永生、轉(zhuǎn)移可能性、快速生長和增殖速率以及某些特征形態(tài)特征。 通常，癌癥細胞將呈腫瘤的形式，但這種細胞可以單獨存在于動物內(nèi)，或可以作為獨立的細 胞諸如白血病細胞在血流中循環(huán)。正如本文中使用的，如在“腫瘤細胞生長”的上下文中，除非另外標明，否則“細胞 生長”按照腫瘤學中通常使用的來使用，其中該術(shù)語主要與細胞數(shù)目的增長有關(guān)，當細胞繁 殖(即，增殖)的速率大于細胞死亡(如，由于凋亡或壞死)的速率時，通過細胞繁殖可以 發(fā)生細胞數(shù)目的增長，以產(chǎn)生細胞群體的尺寸的增大，盡管此增長的小部分在某些情況下 也可能是由于細胞尺寸或單個細胞的細胞質(zhì)體積的增大。因而，抑制細胞生長的藥劑可以 確實通過抑制增殖或刺激細胞死亡，或者兩者來實現(xiàn)抑制細胞生長，使得這兩個相反過程 之間的平衡得到改變。正如本文中使用的，除非另外標明，否則“腫瘤生長”或“腫瘤轉(zhuǎn)移生長”按照腫瘤 學中通常使用的來使用，其中該術(shù)語主要與腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的質(zhì)量或體積的增大有關(guān)，此 增大主要是因為腫瘤細胞生長。正如本文中使用的，除非另外標明，否則術(shù)語“異常細胞生長”指的是獨立于正常 的調(diào)節(jié)機理(如，接觸抑制的桑失)的細胞生長。這包括下述的異常生長(1)通過表達突 變的酪氨酸激酶或過度表達受體酪氨酸激酶而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)發(fā)生異常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞；(4)通過受體酪氨酸激酶而增殖的任何 腫瘤；(5)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的任何腫瘤；以及(6)發(fā)生異常絲氨酸 /蘇氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞。正如本文中使用的，除非另外標明，否則術(shù)語“治療(treating)”意指部分或完全 地逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制患者中的腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移或其他致癌細胞或腫瘤細胞的進展或預防患者 中的腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移或其他致癌細胞或腫瘤細胞的生長。正如本文中使用的，除非另外標 明，否則術(shù)語“治療(treatment) ”指的是治療行為。如當應用于癌癥時，短語“治療方法”及其等同形式指的是被設計成減少或消除動 物中的癌細胞的數(shù)目或減輕癌癥的癥狀的行為過程或途徑。癌癥或另外的增殖性病癥的 “治療方法”并不必意指癌細胞或其他病癥將會實際上被消除，也不必意指細胞數(shù)目或病癥 實際上將會被減少，或并不必意指癌癥或其他病癥的癥狀將會被減輕。通常，將會施行治療 癌癥的方法，即使成功的可能性低，但盡管這樣，已知患者的醫(yī)治歷程和預計的存活預期， 該方法仍被認為是總體有益的行為過程。術(shù)語“治療有效藥劑”意指將會引起由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋 找的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學或醫(yī)學響應的組合物。術(shù)語“治療有效量”或“有效量”意指將會引起由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī) 師正在尋找的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學或醫(yī)學響應的主題化合物或組合的量。本文中的數(shù)據(jù)證明了 EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合的抗腫瘤效果優(yōu) 于任一種抑制劑本身的抗腫瘤效果，且KIT激酶抑制劑與EGFR激酶抑制劑的共同施用可以 有效治療患有晚期癌癥，諸如，如NSCL癌癥的患者。當EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑 被組合使用來抑制腫瘤細胞生長時，觀察到了協(xié)同效應。因此，本發(fā)明提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至所述患者。本發(fā)明 還提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按序地將協(xié)同有效的、 治療量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至所述患者。本發(fā)明還提供了治 療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶 抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至所述患者，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼， 其中所述KIT激酶抑制劑是3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻 吩-2-甲酰胺(0SI-930)或(0SI-817)。對于上述方法，優(yōu)選的EGFR激酶抑制劑的示例將是厄洛替尼，包括其藥學上可接 受的鹽或多晶型物。在這些方法中，可以同時地或按序地與EGFR激酶抑制劑和KIT激酶抑 制劑共同施用一種或多種另外的抗癌劑或治療，如由給藥醫(yī)師結(jié)合涉及單個患者的任何另 外的情況判斷為合適的。在上述方法的進一步的實施方案中，待治療的患者對用作為單一藥劑的EGFR激 酶抑制劑進行的治療是難治的。因而，例如，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療 對用作為單一藥劑的EGFR激酶抑制劑進行的治療是難治的患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方 法，所述方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合 施用至所述患者。醫(yī)學領域的技術(shù)人員將會理解，存在多種為什么患者對用作為單一藥劑 的EGFR激酶抑制劑進行的治療可能是難治的原因，其中一個原因是患者中的腫瘤細胞對供試的EGFR激酶抑制劑的抑制相對不敏感。也可能是患者可能對用一種類型的EGFR激酶 抑制劑進行治療是難治的，但卻對用另一種類型的EGFR激酶抑制劑進行治療是敏感的。根據(jù)此實施方案，即使當開始新的治療時，用厄洛替尼持續(xù)治療患有進行性疾病 的患者可能是有益的。此現(xiàn)象的機理是未知的。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當與任一 種單一藥劑相比時，在EGFR治療最初失效之后，持續(xù)用與KIT激酶抑制劑組合的厄洛替尼 進行治療提供了驚人的且統(tǒng)計學上顯著的益處。根據(jù)此實施方案，在采用EGFR抑制劑治療 的患者中觀察到進行性疾病之后，開始采用與KIT激酶抑制劑的組合療法。本發(fā)明還提供了治療患者中的肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或乳腺癌細胞的異常細胞生 長的方法，該方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的 組合施用至所述患者。醫(yī)學領域的技術(shù)人員將會理解，將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制 劑的組合施用至所述患者的準確方式將會由主治醫(yī)師決定。施用模式包括劑量、與其他抗 癌劑的組合、給藥時機和頻率等，施用模式可能受到患者對EGFR激酶抑制劑的可能的響應 的診斷、以及患者的狀況和病史的影響。因而，即使診斷患有據(jù)預測對作為單一藥劑的EGFR 激酶抑制劑相對敏感的腫瘤的患者仍可從用EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合、該 組合尤其是與其他抗癌劑或可以改變腫瘤對EGFR激酶抑制劑的敏感性的其他藥劑的組合 進行治療中獲益。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，KIT激酶抑制劑與EGFR激酶抑制劑被同時施 用。在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，KIT激酶抑制劑在EGFR激酶抑制劑之前被施用。 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，KIT激酶抑制劑在EGFR激酶抑制劑之后被施用。在本 發(fā)明方法的另一個實施方案中，KIT激酶抑制劑在施用EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑 的組合之前被預先施用。本發(fā)明還提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按序地 將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及此外將一種或多種其他細 胞毒性劑、化療劑或抗癌劑或增強這些藥劑的效果的化合物施用至患者。在本發(fā)明的上下文中，其他細胞毒性劑、化療劑或抗癌劑或增強這些藥劑的效果 的化合物包括，如烷化劑或具有烷基化作用的藥劑，諸如環(huán)磷酰胺(CTXdn CYTOXAN )、 瘤可寧(CHL ；如 LEUKERAN )、順鉬(CisP ；如 PLATINOL )、白消安(如 MYLERAN (§))、美 法侖、卡莫司汀(BCNU)、鏈脲佐菌素、三胺嗪(TEM)、絲裂霉素C等；抗代謝物，諸如甲氨蝶 呤(MTX)、依托泊甙(VP16;如VEPESID )、6-巰嘌呤(6MP)、6_硫鳥嘌呤(6TG)、阿糖胞 苷(Ara-C)、5_氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(如XELODA )、氮烯唑胺(DTIC)等；抗菌素， 諸如放線菌素D、多柔比星(0乂1 ;如401 認1^(訊@)、柔紅霉素(道諾霉素)、博萊霉素、光 神霉素等；生物堿，諸如長春花生物堿，諸如長春新堿(VCR)、長春花堿等；以及其他抗腫瘤 劑，諸如紫杉醇(如TAXOL )以及紫杉醇衍生物，細胞抑制劑，糖皮質(zhì)激素，諸如地塞米松 (DEX ；如DECADR0N )和皮質(zhì)類固醇，諸如強的松，核苷酶抑制劑，諸如羥基脲、氨基酸耗盡 酶，諸如天門冬酰胺酶、亞葉酸以及其他葉酸衍生物，以及類似的、多樣的抗腫瘤劑。下面的 藥劑也可以用作另外的藥劑氨磷汀(amifostine)(如ETHY0L )、放線菌素D、二氯甲二 乙胺(氮芥)、鏈脲佐菌素、環(huán)磷酰胺、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、亞德利亞霉素脂肪(如D0XIL )、吉西他濱(如GEMZAR )、柔紅霉素脂質(zhì)體(如DAUN0X0ME )、普魯芐胼、絲裂霉素、多烯紫衫醇(如TAX0TERE )、阿地白介素、卡鉬、奧沙利鉬、克拉立濱、喜樹堿、CPT11(伊立替 康)、10_羥基-7-乙基-喜樹堿(SN38)、氟尿苷、氟達拉濱、異環(huán)磷酰胺、伊達比星、美司納、 β干擾素、α干擾素、米托蒽醌、托泊替康、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、普卡霉 素、米托坦、培門冬酶、噴司他丁(pentostatin)、哌血生、普卡霉素、他莫昔芬、替尼泊甙、睪 內(nèi)脂、硫鳥嘌呤、硫替派、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱、瘤可寧。本發(fā)明還提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按序地 將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及此外還有一種或多種抗激 素劑施用至所述患者。正如本文中使用的，術(shù)語“抗激素劑”包括起到調(diào)節(jié)或抑制對腫瘤的 激素作用的天然的或合成的有機化合物或肽化合物?？辜に貏┌?，如類固醇受體拮抗劑、抗雌激素劑，諸如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳 香化酶抑制4(5)-咪唑類、其他芳香化酶抑制劑、42-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、 LY 117018、奧那斯酮和托瑞米芬(如FAREST0N )；抗雄激素劑，諸如氟他胺、尼魯他胺、 比卡魯胺、丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述物質(zhì)中的任一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生 物；糖蛋白激素的激動劑和/或拮抗劑，諸如促卵泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)和促 黃體生成激素(LH)以及LHRH (促黃體生成激素一釋放激素)；LHRH激動劑醋酸戈舍瑞，以 ZOLADEX (AstraZeneca)購得；LHRH拮抗劑D-丙氨酰胺N-乙?；鵢3_ (2-萘基)-D-丙 氨酰基-4-氯-D-苯基丙氨?；?3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰基-L-絲氨?；?N6-(3-吡 啶基羰基)-L-賴氨?；?N6-(3-吡啶基羰基)-D-賴氨酰基-L-亮氨?；?N6-(l-甲 基乙基)-L-賴氨酰基-L-輔氨酸(如ANTIDE ，Ares-Serono) ；LHRH拮抗劑醋酸加 尼瑞克；類固醇抗雄激素劑醋酸環(huán)丙氯地孕酮(CPA)和醋酸甲地孕酮，以MEGACE 購得 (Bristol-MyersOncology)；非類固醇抗雄激素劑，氟他胺(2-甲基-N-[4，20-硝基-3-(三 氟甲基)苯基丙酰胺)，以EULEXIN 購得(Schering Corp.)；非類固醇抗雄激素劑，尼魯他 胺，(5，5- 二甲基-3- [4-硝基-3-(三氟甲基-4 ‘-硝基苯基)-4，4- 二甲基-咪唑烷-二 酮)；以及用于其他非許可性受體的拮抗劑，諸如用于RAR、RXR、TR、VDR等的拮抗劑?；煼桨钢猩鲜黾毎拘詣┖推渌拱﹦┑氖褂猛ǔＴ诎┌Y治療領域中被充分 表征，且它們在本文中的用途落入基于監(jiān)測耐受性和功效以及用于控制施用途徑和劑量的 相同考慮，且做一些調(diào)整。例如，細胞毒性劑的實際劑量可以根據(jù)通過使用組織培養(yǎng)法確定 的患者的培養(yǎng)細胞響應來改變。通常，與不存在另外的其他藥劑時使用的量相比，該劑量將 是減少的。有效的細胞毒性劑的典型劑量可以在由制造商推薦的范圍內(nèi)，且由體外響應或動 物模型中的響應表明時，該劑量可以減少高達約1個數(shù)量級的濃度或量。因而，實際的劑量 將取決于醫(yī)生的判斷、患者的狀況以及基于主要的培養(yǎng)的惡性細胞或組織培養(yǎng)的組織樣品 的體外響應或合適的動物模型中觀察到的響應的治療方法的功效。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有一種或多種血管 生成抑制劑施用至所述患者。抗血管生成劑(anti-angiogenic agent)包括，如VEGFR抑制劑，諸如SU-5416 和 SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco，Calif.，USA)，或如國際申請?zhí)?WO 99/24440、WO 99/62890、WO 95/21613、WO 99/61422、WO 98/50356、WO 99/10349、WO97/32856,W097/22596,WO 98/54093,WO 98/02438,WO 99/16755 和 WO 98/02437 以及美國 專利第 5，883，113 號、第 5，886，020 號、第 5，792，783 號、第 5，834，504 號和第 6，235，764 號 中所描述的；VEGF 抑制劑，諸如 IM862(Cytran Inc. of Kirkland，Wash.，USA) ；angiozyme, 一種來自核酶的合成核酶(Boulder，Colo.)和 Chiron (Emeryville，Calif)；以及對 VEGF 的抗體，諸如貝伐單抗(如 AVASTFN ，Genentech, South San Francisco, CA)，對 VEGF 的 重組的人源化抗體；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑和整聯(lián)蛋白拮抗劑，諸如ανβ3、ανβ5和ανβ6 整聯(lián)蛋白以及其亞型，如西侖吉肽(EMD121974)或抗整聯(lián)蛋白抗體，諸如α νβ 3特異性人源 化抗體(如，VITAXIN ；)；因子諸如IFN-α (美國專利第41530，901號、第4，503，035號 和第5，231，176號)；血管抑制劑和血纖維蛋白溶酶原片段(如kringlel-4、kringle 5、 kringle 1-3(0' Reilly，Μ. S.等人(1994) Cell 79 :315_328 ;Cao 等人(1996) J. Biol. Chem. 271 :29461_29467 ；Cao 等人(1997) J. Biol. Chem. 272 :22924_22928)；內(nèi)皮抑制素 (0' Reilly, M.S.等人(1997) Cell 88 277 ；以及國際專利公布號 WO 97/15666)；凝血栓 蛋白(TSP-1 ；Frazier, (1991)Curr. Opin. Cell Biol. 3 792)；血小板因子 4(PF4)；血纖 維蛋白溶酶原活性劑/尿激酶抑制劑；尿激酶受體拮抗劑；肝素酶；煙曲霉素類似物，諸如 TNP-4701 ；蘇拉明和蘇拉明類似物；血管抑制性類固醇；bFGF拮抗劑；flk_l和flt_l拮抗 劑；抗血管生成劑(anti-angiogenesis agent)，諸如MMP-2 (基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制 劑和MMP-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑。有用的基質(zhì)-金屬蛋白酶抑制劑的示例描述 在國際專利公布號 WO 96/33172、WO 96/27583、W098/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、 WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、 WO 99/29667 和 WO 99/07675、歐洲專利公布號 818，442,780, 386、1，004，578,606, 046 和 931，788 ；英國專利公布號9912961以及美國專利第5，863，949號和第5，861，510號中。優(yōu) 選的MMP-2和MMP-9抑制劑是具有一些抑制MMP-I的活性或無抑制MMP-I的活性的那些。 更優(yōu)選地，是相對于其他基質(zhì)_金屬蛋白酶(即ΜΜΡ-1、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-4、ΜΜΡ-5、ΜΜΡ-6、ΜΜΡ-7、 MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12 和 MMP-13)選擇性地抑制 MMP-2 和 / 或 MMP-9 的那些。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有一種或多種腫瘤 細胞促凋亡劑或凋亡刺激劑施用至患者。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有一種或多種信號 轉(zhuǎn)導抑制劑施用至所述患者。信號轉(zhuǎn)導抑制劑包括，如erbB2受體抑制劑，諸如結(jié)合到erbB2受體上的有機分 子或抗體，如曲妥珠單抗(如HERCEPTIN )；其他蛋白酪氨酸-激酶的抑制劑，如伊馬替 尼(imitinib)(如GLEEVEC ) ；ras抑制劑；raf抑制劑；MEK抑制劑；mTOR抑制劑；細胞 周期蛋白依賴性激酶抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；以及PDK-I抑制劑(參見Dancey，J.和 Sausville, Ε. Α. (2003) Nature Rev. Drug Discovery2 :92_313，關(guān)于描述這種抑制劑的若 干示例，以及它們在治療癌癥的臨床試驗中的用途)。ErbB2受體抑制劑包括如ErbB2受體抑制劑，諸如GW-282974 (Glaxo Wellcome plc)、單克隆抗體諸如 AR-209(Aronex Pharmaceuticalslnc. of The Woodlands, Tex., USA)和2B-1 (Chiron)、以及erbB2抑制劑，諸如描述在國際公布號WO 98/02434、WO99/35146、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/13760 和 WO 95/19970 以及美國專利第 5，587，458 號、第 5,877, 305 號、第 6,465,449 號、第 6，541,481 號、第 6,890,924 號和第 6，844，349號中的那些。因而，本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同 時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有抗-HER2 抗體或其免疫治療活性片段施用至所述患者。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有一種或多種另外 的抗增殖劑施用至所述患者。另外的抗增殖劑包括，如酶法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑和受體酪氨酸激酶 PDGFR的抑制劑，包括美國專利第6，080，769號、第6，194，438號、第6，258, 824號、第 6，586，447 號、第 6,071,935 號、第 6，495，564 號、第 6，150，377 號、第 6，596，735 號和第 6，479，513號以及國際專利公布WO 01/40217中公開并要求保護的化合物。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及還有COX II (環(huán)氧合 酶II)抑制劑施用至患者。有用的COX-II抑制劑的示例包括阿來昔布(alecoxib)(如， CELEBREX )、伐地昔布和羅非昔布。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及使用放射或放射藥物 的附加治療施用至患者。放射源可以是在待治療的患者的外部或內(nèi)部。當該放射源是在患者外部時，該療 法被稱為外部激光輻射療法(EBRT)。當該放射源是在患者內(nèi)部時，治療被稱為近距放射療 法(BT)。使用在本發(fā)明上下文中的放射性原子可以選自包括下述物質(zhì)，但不限于下述物 質(zhì)的組鐳、銫-137、銥-192、镅-241、金-198、鈷-57、銅-67、锝-99、碘-123、碘-131 和 銦-111。若根據(jù)本發(fā)明的EGFR激酶抑制劑是抗體時，還可以用這種放射性同位素來標記抗 體。放射療法是用于控制不能切除的或不能施行手術(shù)的腫瘤和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的標準 治療。當放射療法已經(jīng)結(jié)合化療時，看到了改善的結(jié)果。放射療法是基于下述原理遞送至 靶區(qū)域的高劑量放射將會導致腫瘤和正常組織內(nèi)的可繁殖的細胞死亡。放射劑量方案通常 根據(jù)放射吸收劑量(Gy)、時間和放射分割(fractionation)確定，且必須由腫瘤學家仔細 確定。患者接受的放射量將會取決于各種考慮因素，但兩個最重要的因素是腫瘤相對于身 體的其他關(guān)鍵結(jié)構(gòu)或器官的位置以及腫瘤遍布的程度?；颊呓?jīng)受放射療法的典型治療過程 將會是1到6周時間段的治療時間表，且遞送至患者的總劑量在IOGy到SOGy之間，每一日 的分割放射為約1. SGy到2. OGy,每周5次。輔助放射療法的參數(shù)包含在國際專利公布WO 99/60023 中。本發(fā)明還提供了一種治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括同時或按 序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合以及使用能夠增強抗腫瘤 免疫響應的一種或多種劑的附加治療施用至患者。能夠增強抗腫瘤免疫響應的藥劑包括，如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體(如，MDX-CTLA4)，以及能夠阻斷CTLA4的其他藥劑?？梢允褂迷诒景l(fā)明中的特定的CTLA4 抗體包括美國專利第6，682，736號中描述的那些。本發(fā)明還提供了一種減少由使用EGFR激酶抑制劑或KIT激酶抑制劑來治療患者 中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的副作用的方法，該方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR 激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至患者，該量有效產(chǎn)生加和的或協(xié)同的抗腫瘤效 果且有效地抑制腫瘤的生長。本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括將(i)第一有效量的EGFR 激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；和(ii)第二有效量的KIT激酶抑制劑施用至需要這種 治療的受治療者。本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括將(i)第一亞治療量的 EGFR激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；和(ii)第二亞治療量的KIT激酶抑制劑施用至 需要這種治療的受治療者。本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括將(i)第一有效量的EGFR 激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；和(ii)第二亞治療量的KIT激酶抑制劑施用至需要這 種治療的受治療者。本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括將(i)第一亞治療量的 EGFR激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；和(ii)第二有效量的KIT激酶抑制劑施用至需 要這種治療的受治療者。在前述方法中，施用第一量和第二量的順序可以是同時的或按序的，即KIT激酶 抑制劑可以在EGFR激酶抑制劑之前，在EGFR抑制劑之后或與EGFR激酶抑制劑同時被施 用。在這些方法中的每一種的一個可選擇的實施方案中，癌癥對由作為單一藥劑的諸如厄 洛替尼的EGFR激酶抑制劑引起的抑制具有低敏感性或是相對不敏感的或難治療的。在本發(fā)明的上下文中，藥劑或療法的“有效量”是如上所定義的。藥劑或療法的 “亞治療量”是小于該藥劑或療法的有效量的量，但當與有效量的或亞治療量的另一種藥劑 或療法組合時，其可以產(chǎn)生內(nèi)科醫(yī)生所期望的結(jié)果，這是因為，如所得到的功效效果中的協(xié) 同效應或減少的副作用。對上述方法來說，優(yōu)選的EGFR激酶抑制劑的示例將是厄洛替尼，包括其藥學上 可接受的鹽或多晶形物；且優(yōu)選的KIT激酶抑制劑的示例是3-[(喹啉-4-基甲基)氨 基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(0SI-930)。其他特定的KIT激酶抑制劑 包括美國專利申請第US2005/0154014號中描述的那些，包括下述化合物
權(quán)利要求
治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至所述患者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼且所述KIT激酶抑 制劑是3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或其藥 學上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中患者是因NSCL或胰腺癌而被治療的人類。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑和所述KIT激酶抑制劑在同一 種制劑中被共同施用至患者。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑和所述KIT激酶抑制劑在不同 的制劑中被共同施用至患者。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑和所述KIT激酶抑制劑通過相 同的途徑被共同施用至患者。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGn 激酶抑制劑和所述KIT激酶抑制劑通過不 同的途徑被共同施用至患者。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑是有機小分子、特異性結(jié)合至 EGFR的抗體或抗體片段。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑包括厄洛替尼或其鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述KIT激酶抑制劑包括3-[(喹啉-4-基甲基) 氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述KIT激酶抑制劑選自
12.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法另外包括將一種或多種其他抗癌劑施用至所 述患者。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用至所述患者是同時的。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用至所述患者是按序的。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼且所述KIT激酶 抑制劑選自下述物質(zhì)或其藥學上可接受的鹽
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的細胞對用作為單一藥劑的 EGFR抑制劑進行的治療是相對不敏感的或難治的。
17.一種治療癌癥的方法，所述方法包括將一定量的EGFR激酶抑制劑或其藥學上可接 受的鹽施用至需要這種治療的受試者，直到對這種EGFR抑制劑來 說，所述癌癥是難治的； 以及之后施用一定量的KIT激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑包括厄洛替尼或其鹽。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述KIT激酶抑制劑包括3-[(喹啉-4-基甲基) 氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述KIT激酶抑制劑選自下述物質(zhì)或其藥學上可 接受的鹽
21.如權(quán)利要求17所述的方法，所述方法另外包括將一種或多種其他抗癌劑施用至所 述患者。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼且所述KIT激酶 抑制劑包括3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或 其藥學上可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其中當已經(jīng)開始施用所述KIT激酶抑制劑時，將EGFR 抑制劑與所述KIT激酶抑制劑組合施用。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或乳腺癌。
25.用于治療對用作為單一藥劑的EGFR激酶抑制劑進行的治療是難治的患者中的腫 瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT 激酶抑制劑的組合施用至所述患者。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼且所述KIT激酶 抑制劑是3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或其 藥學上可接受的鹽。
27.藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體或賦形劑以及作為活性成分的EGFR激酶 抑制劑和KIT激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述EGFR激酶抑制劑包括厄洛替尼或其鹽 ο
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述KIT激酶抑制劑包括3-[(喹啉-4-基 甲基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述KIT激酶抑制劑選自下述物質(zhì)或其藥 學上可接受的鹽
31.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述EGFR激酶抑制劑是厄洛替尼且所述 KIT激酶抑制劑是3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲 酰胺或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療患者中的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的組合物和方法，其包括在存在或不存在另外的藥劑或治療諸如其他抗癌藥物或放射療法的情況下，同時或按序地將治療有效量的EGFR激酶抑制劑與KIT激酶抑制劑的組合施用至患者?？梢杂糜趯嵤┍景l(fā)明的EGFR激酶抑制劑的優(yōu)選示例是化合物鹽酸厄洛替尼(也稱為TARCEV A)?？梢杂糜趯嵤┍景l(fā)明的KIT激酶抑制劑的優(yōu)選示例是OSI-930和OSI-817。
文檔編號A61K45/06GK101998865SQ200880118363
公開日2011年3月30日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月28日
發(fā)明者安德魯·約翰·加頓, 馬里蘭·羅森菲爾德·弗蘭克林 申請人:Osi制藥公司