專利名稱：：芴、蒽、呫噸、二苯并環(huán)庚酮和吖啶的衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療癌癥的新化合物及其使用方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：Wnt/P_聯(lián)蛋白信號途徑被認(rèn)為是癌癥的主要信號途徑之一，被視為許多腫瘤類型特別是結(jié)腸腫瘤的治療干預(yù)的有效目標(biāo)。多細(xì)胞生物體的細(xì)胞具有相互識別和傳遞信號的能力，有時距離相當(dāng)遠(yuǎn)。通過產(chǎn)生由一個細(xì)胞產(chǎn)生的信號分子然后與不同細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，可完成此類信號傳遞。此類信號途徑涉及各種疾病過程，包括癌癥。通過受體結(jié)合然后增加細(xì)胞內(nèi)P-聯(lián)蛋白的Wnt信號傳遞被稱為經(jīng)典(canonical)途徑。Wnt蛋白形成高度保守的分泌信號分子家族，所述分子調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞相互作用，涉及癌癥的發(fā)病機(jī)制。Wnt蛋白與細(xì)胞表面的Frizzled和LRP家族的受體結(jié)合。通過幾種胞質(zhì)中繼組分，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至P-聯(lián)蛋白，然后進(jìn)入細(xì)胞核，與TCF形成復(fù)合物以激活Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。在這種途徑中，Wnt多肽存在于信號細(xì)胞表面上，或由細(xì)胞釋放并最終接觸另一個細(xì)胞的特異性細(xì)胞表面受體。在靶細(xì)胞上的此類受體包括Frizzled/LRP受體(LRP=LDL-受體-相關(guān)蛋白)，它們將信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)蛋白，如13_聯(lián)蛋白，其通過連續(xù)降解(通常由蛋白體介導(dǎo))通常保持在相當(dāng)?shù)偷姆€(wěn)態(tài)水平。這由含有蛋白GSK-3/APC/Axin(GSK-3二糖原合成酶激酶和APC二腺瘤性結(jié)腸息肉病)的復(fù)合物控制。Wnt結(jié)合在靶細(xì)胞表面上的結(jié)果是抑制P_聯(lián)蛋白降解，從而使后者蓄積，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑結(jié)合以打開基因。業(yè)已發(fā)現(xiàn)促進(jìn)Wnt信號途徑組成型激活的突變可導(dǎo)致癌癥。[綜述參閱Logan和Nusse，〃TheWntSignalingPathwayinDevelopmentandDisease(在發(fā)育禾口疾病中的Wnt信號途徑)，"在Ann.Rev.CellDev.Biol.,20:781-810(2004)中]例如，Axin2突變使個體容易患結(jié)腸癌(Lammi等，Am.J.Hum.Genet.，74:1043-50(2004))。再例如，家族性腺瘤性息肉病(FAP)，一種以結(jié)腸和直腸多發(fā)息肉為特征的遺傳性疾病，通常由APC(另一種Wnt信號途徑蛋白)切斷引起，其促進(jìn)Wnt途徑的畸變激活[參閱Kinzler等，Science,253:661-665(1991)]在結(jié)腸癌及其它腫瘤類型中也已發(fā)現(xiàn)APC和P-聯(lián)蛋白突變(綜述參閱Giles等，Biochim.Biophys.Acta,1653:1-24(2003))。此外，導(dǎo)致功能喪失的Axin突變可見于肝細(xì)胞癌。[參閱:Satoh等，Nat.Genet.，24:245-50(2000)]因此，使Wnt信號和P_聯(lián)蛋白調(diào)控中斷的任何突變或其它細(xì)胞事件對于癌癥的發(fā)生很重要。因?yàn)榇祟愔掳┦录c13-聯(lián)蛋白水平提高有關(guān)(S卩13-聯(lián)蛋白水平獨(dú)立于Wnt)，所以重新建立這種連接或減少P-聯(lián)蛋白的小的有機(jī)化合物或其它藥物將有助于減輕癌性過程，可用作抗腫瘤劑。本發(fā)明提供降低腫瘤細(xì)胞中P-聯(lián)蛋白水平的采用芴、蒽、咕噸、二苯并環(huán)庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物形式的此類藥物。本領(lǐng)域已知具有被芳族胺取代的磺酰胺基的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的芴和蒽衍生物(參閱如US2004/0019042)是包含P2X3和P2X2/3的受體的抑制劑，可用于治療和預(yù)防疾病如膀胱過度活動癥、遺尿或尿痛。但是，本文顯示，可制備新的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物，用作Wnt/P-聯(lián)蛋白途徑的調(diào)節(jié)劑。已知P-聯(lián)蛋白是Wnt信號途徑調(diào)節(jié)劑(參閱Willert禾口Nusse，CurrentOpinioninGeneticsandDevelopment(遺4專禾口發(fā)育的新3見點(diǎn))，8:95-102(1998)。發(fā)明簡述本發(fā)明提供干擾Wnt信號途徑和減低癌細(xì)胞中P-聯(lián)蛋白水平的用于治療癌癥的新化合物，及其合成方法。在具體實(shí)施方案中，這些化合物包括降低腫瘤細(xì)胞中P-聯(lián)蛋白水平的芴、蒽、咕噸、二苯并環(huán)庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物。本發(fā)明化合物具有式I結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式I其中n=0-2，其中當(dāng)n=1時，X選自CH2、0、NRA、CO禾口C=NORa，其中當(dāng)n=2時，X=CH2Y=0、S、NORa或NRa其中Ra逸自H、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、-C(=0)RB、-C(=0)0RB、_C(=0)NRBRc、-C(=NRB)R。-NRBRc、雜環(huán)烷基、芳基或多芳族、雜芳基、芳基烷基和烷基芳基其中所述RB和R。各自獨(dú)立是H、烷基或雜烷基，U和V各自獨(dú)立選自C二0禾P0二S二O，其中當(dāng)U是C=0時，V不是C=0，&、R2、&和14各自獨(dú)立選自H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，所述&、R2和所述R3、R4可各自獨(dú)立結(jié)合以形成雜環(huán)烷基，Rs和Re各自獨(dú)立選自H、0H、SH、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、鹵素、CN、CF3、N02、C00RD、C0NRDRE、NRDRE、NRDC0RE、NRDS02RE和NRFC0NRDRE;其中R。、I^和RF獨(dú)立是H、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中如果X是0、Y是0且U和V都是0=S=0，則NR^和NR3R4不相同，其中R丄和R3各自獨(dú)立選自H和低級烷基，其中R2和R4各自獨(dú)立選自低級烷氧基(低級烷基)、二(低級)烷基氨基(低級)烷基、鹵代節(jié)基、嗎啉代(低級)烷基，或者NR^和NR3R4獨(dú)立選自哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-l-基(piperazino)、N-苯基哌嗪-l-基、乙氨基或取代的甘氨酸，其中當(dāng)X是(CH2)2、Y是0或NOH且U和V各自是0=S=0時，則R2、R3和R4無一是甲基，其中當(dāng)n=0、Y是0或N0H且U禾PV各自是0=S=0時，貝U，2和NR3R4不相同，且和R4各自獨(dú)立選自C「C5烷基、Q。烷基丄16烷基丄17烷基、苯基、芐基、萘基、哌嗪-l-基(piperizino)、吡啶基、妣唑基、苯并咪唑基、三唑基；或者NR凡和NR3R4獨(dú)立是哌啶子基、嗎啉代或哌嗪-1-基，其中當(dāng)X是CO、Y是0且U和V各自是0二S二0時，則NI^I^和NR3R4不一樣，其中Ri、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自甲基、乙基、羥基-Q-Cf烷基、SH、R0、C00H、S0、NH2和苯基；NR凡和NR3R4獨(dú)立選自未被取代的哌啶子基J-甲基哌嗪-1-基或N-甲基高哌嗪-1-基，其中當(dāng)X是C二0或C二N0H，Y是0或N0H，U禾PV各自是0二S二0，I^或R2其中之一和R3或R4其中之一是苯基時，則&或R2和R3或R4中的另一個不是H或烷基，包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物包括表2-13的那些化合物，所述化合物各自或以任何組合構(gòu)成本發(fā)明。本發(fā)明還提供本發(fā)明的任何化合物如表1-13的化合物的治療組合物。本發(fā)明還涉及改善哺乳動物癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。特別是表1-13化合物的用途。定義除非另外明確表示，否則以下術(shù)語各自具有所示含義"?；?或"羰基"是羧酸脫除羥基形成的基團(tuán)(即R-C(=0)-)。優(yōu)選?；?例如)乙酰基、甲酰基和丙?；?。術(shù)語"碳鏈"包括任何烷基、烯基、炔基或雜烷基、雜烯基或雜炔基，為直鏈、環(huán)狀或其任何組合。如果該鏈?zhǔn)沁B接體的一部分且該連接體包含一個或多個環(huán)作為核心主鏈的一部分，為了計算鏈長，"鏈"只包括組成指定環(huán)的底部或頂部(并非兩者都是)的那些碳原子，當(dāng)環(huán)的頂部和底部長度不等時，應(yīng)當(dāng)用較短的距離確定鏈長。如果鏈包含雜原子作為主鏈的一部分，那些原子不算碳鏈長的一部分。"烷基"指具有1-15個碳原子、優(yōu)選1-10個碳原子的飽和烴鏈。無論單獨(dú)或組合使用，它都指具有1-約30個碳、更優(yōu)選1-12個碳的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈飽和烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。單獨(dú)或組合的術(shù)語"烯基"指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴基，具有一個或多個碳_碳雙鍵且具有2-約30個碳原子，更優(yōu)選2-約18個碳。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，3-丁二烯基等。單獨(dú)或組合的術(shù)語"炔基"指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴基，具有一個或多個碳_碳三鍵且具有2-約30個碳原子，更優(yōu)選2-約12個碳原子、2_約6個碳原子以及具有2-約4個碳原子。炔基的實(shí)例包括乙炔基、2_丙炔基、2_丁炔基、1，3_丁二炔基等。"烯烴"是具有至少1個(優(yōu)選僅1個)碳_碳雙鍵且具有2-15個碳原子、優(yōu)選2-10個、更優(yōu)選2-5個碳原子的烴鏈。"炔烴"是具有至少1個(優(yōu)選僅1個)碳_碳三鍵且具有2-15個碳原子、優(yōu)選2-10個、更優(yōu)選2-5個碳原子的烴鏈。烷基、烯烴和炔烴鏈(總稱為"烴鏈")可以是直鏈或支鏈，可以未被取代或被取代。優(yōu)選支鏈烷基、烯烴和炔烴鏈具有1或2個分支，優(yōu)選1個分支。優(yōu)選鏈?zhǔn)峭榛?。烷基、烯烴和炔烴鏈各自可未被取代或被1-4個取代基取代；當(dāng)被取代時，優(yōu)選鏈被單-、二-或三-取代。烷基、烯烴和炔烴鏈各自可被鹵代基、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基(amido)、酰基氨基(acylamino)、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。優(yōu)選烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和exomethylenyl。"低級烷基"是較短的烷基，如含有1-約6個碳原子的烷基。而且，本文提到的"低級"烷基、烯烴或炔烴部分(如"低級烷基")在烷基情況下是由l-10、優(yōu)選l-8個碳原子組成的鏈，在烯烴和炔烴情況下是由2-10、優(yōu)選2-8個碳原子組成的鏈。"烷氧基"指具有烴鏈取代基的氧基團(tuán)，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蛳┗?即-0-烷基或-o-烯基)。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、烯丙氧基等。"芳基"是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)中包含6個碳原子。單環(huán)芳環(huán)也稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)的環(huán)中包含8-17個碳原子，優(yōu)選9-12個碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括其中一個環(huán)是芳基且另一個環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選雙環(huán)芳環(huán)包含與5-、6_或7-元環(huán)稠合的5-、6_或7-元環(huán)。芳環(huán)可以未被取代或在環(huán)上被1-4個取代基取代。芳基可以被卣代基、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、?；被⑼榛?、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲?；Ⅺu代烷基、亞甲基二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優(yōu)選芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最優(yōu)選芳環(huán)基是苯基。"芳氧基"是具有芳基取代基的氧基團(tuán)(即-o-芳基)。優(yōu)選芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧基苯氧基。"環(huán)烷基"指非芳族的飽和或不飽和烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合、螺或橋接雙環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含約3-約12個碳原子，優(yōu)選3-7個碳原子。雙環(huán)的環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含7-17個碳原子，優(yōu)選7-12個碳原子。優(yōu)選雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)包含與5-、6-或7-元環(huán)稠合的4-、5-、6-或7-元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以未被取代或在環(huán)上被1_4個取代基取代。環(huán)烷基可被卣代基、氰基、烷基、雜烷基、卣代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、?；被?、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基環(huán)。術(shù)語"環(huán)烷基"還包括環(huán)狀烷基，包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和高級多環(huán)烷基，其中各環(huán)狀部分具有3-約12個碳原子，是3-12元環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語"環(huán)炔基"指環(huán)狀炔基，包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和高級多環(huán)炔基，其中各環(huán)狀部分具有3-約8個碳原子。"低級炔基"指具有2-約6個碳的炔基。"鹵代基"或"鹵素"是氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。優(yōu)選鹵代基是氟代基、氯代基和溴代基；通常最優(yōu)選氯代基和氟代基，特別是氟代基。"鹵代烷基"是被一個或多個鹵代取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。優(yōu)選Q-C^鹵代烷基；更優(yōu)選Q-Ce卣代烷基；還更優(yōu)選卣代烷基。優(yōu)選卣代取代基是氟代基和氯代基。"雜原子"是氮、硫或氧原子。包含不止一個雜原子的基團(tuán)可包含不同的雜原子。術(shù)語"雜烷基(heteroalkyl)、雜烯基和雜炔基"包括任選取代的如上所述烷基、烯基和炔基結(jié)構(gòu)，其中一個或多個骨架鏈原子選自非碳原子，如氧、氮、硫、磷或其組合。"雜烷基(heteroalkyl)"是包含碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中沒有兩個雜原子相鄰。雜烷基鏈的鏈中包含2-15、優(yōu)選2-10、更優(yōu)選2-5個成員原子(碳和雜原子)。例如，烷氧基(即-o-烷基或-o-雜烷基)可包含在雜烷基中。雜烷基鏈可為直鏈或支鏈。優(yōu)選支鏈雜烷基具有1或2個分支，優(yōu)選1個分支。優(yōu)選飽和雜烷基。不飽和雜烷基具有一個或多個碳_碳雙鍵和/或一個或多個碳_碳三鍵。優(yōu)選不飽和雜烷基具有1或2個雙鍵或三鍵，更優(yōu)選1個雙鍵。雜烷基鏈可以未被取代或被1-4個取代基取代。優(yōu)選取代的雜烷基被單_、二_或三_取代。雜烷基可被低級烷基、鹵代烷基、鹵代基、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、?；被?、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。當(dāng)將一種基團(tuán)描述為例如烷基衍生物如"-乙基吡啶"時，破折號"-"表示取代基的連接點(diǎn)。因此，"-乙基吡啶"指通過基團(tuán)的乙基段連接乙基吡啶，而"乙基吡啶指通過吡啶環(huán)連接。"雜芳基"是在環(huán)中包含碳原子和1-約6個雜原子的芳環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)在環(huán)中包含約5-約9個成員原子(碳和雜原子)，優(yōu)選5或6個成員原子。雙環(huán)雜芳環(huán)在環(huán)中包含8-17個成員原子，優(yōu)選8-12個成員原子。雙環(huán)雜芳環(huán)包括其中一個環(huán)是雜芳基且另一個環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜烷基、雜環(huán)烷基的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)包含與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜芳環(huán)可以未被取代或在環(huán)上被l-4個取代基取代。雜芳基可被卣代基、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、?；被?、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優(yōu)選雜芳環(huán)包括但不限于以下雜芳環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>稠合雜芳基可包含2-4個稠環(huán)，連接的環(huán)是雜芳環(huán)，稠環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的其它各環(huán)可以是芳族環(huán)、雜芳族環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)。術(shù)語雜芳基還包括具有5-約12個骨架環(huán)原子以及具有5-約10個骨架環(huán)原子的單-雜芳基或稠合雜芳基。術(shù)語"低級雜芳基"指具有5-約10個骨架環(huán)原子的雜芳基，如吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基或呋喃基。"雜芳氧基"是具有雜芳基取代基的氧基團(tuán)(即-0-雜芳基)。優(yōu)選雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。"雜環(huán)烷基"是環(huán)內(nèi)包含碳原子和1_4(優(yōu)選1-3)個雜原子的飽和或不飽和環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)并非芳環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合、橋接或螺雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含約3-約9個成員原子(包括碳和雜原子)，優(yōu)選5-7個成員原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)在環(huán)中包含7-17個成員原子，優(yōu)選7-12個成員原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包含約7-約17個環(huán)原子，優(yōu)選7-12個環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可以是稠合、螺或橋接的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包含與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以未被取代(即包含氫作為環(huán)原子的取代基)或被l-4個取代基取代(在碳或雜原子上或兩者皆可)，所述取代基選自甲基、卣代基、卣代烷基、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、烷基(除甲基以外)、雜烷基、卣代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基或其任何組合。優(yōu)選雜環(huán)烷基上的取代基包括甲基、乙氧基、卣代基和卣代烷基。雜環(huán)烷基環(huán)可通過所述雜環(huán)烷基環(huán)的任何化學(xué)上合適的原子連接成更大結(jié)構(gòu)的取代基。優(yōu)選雜環(huán)烷基環(huán)包括但不限于以下雜環(huán)烷基環(huán)〉—□。cr00CO環(huán)氧乙烷氮丙夂環(huán)氧丙烷氮雜環(huán)丁烷四氫呋喃吡咯烷3H-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>術(shù)語"元環(huán)"可包括任何環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括芳族、雜芳族、脂環(huán)族、雜環(huán)和多環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，如下描述。術(shù)語"元"指構(gòu)成環(huán)的骨架原子數(shù)。因此，例如吡啶、吡喃和嘧啶是6-元環(huán)，吡咯、四氫呋喃和噻吩是5-元環(huán)。單獨(dú)或組合的術(shù)語"芳基"指6-約20個環(huán)原子的任選取代的芳族烴基，包括單-芳環(huán)和稠合芳環(huán)。稠合芳環(huán)基包含2-4個稠環(huán)，其中連接的環(huán)是芳環(huán)，稠環(huán)內(nèi)的其他各環(huán)可以是芳族環(huán)、雜芳族環(huán)、脂環(huán)族或雜環(huán)族環(huán)。而且，術(shù)語芳基包括含有6-約12個碳原子以及含有6-約10個碳原子的單_芳環(huán)和稠合芳環(huán)。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、篇基和苯并芘基環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"低級芳基"指具有6-約IO個骨架環(huán)碳的芳基，如苯基和萘基環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"雜環(huán)基"指含有5-約20個環(huán)原子的任選取代的飽和或不飽和非芳環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子如氧、氮、硫和磷。術(shù)語脂環(huán)基包括單_雜環(huán)和稠合雜環(huán)基。稠合雜環(huán)基可包含2-4個稠環(huán)，其中連接環(huán)是雜環(huán)，稠合雜環(huán)基內(nèi)的其它各環(huán)可以是芳族、雜芳族、脂環(huán)族或雜環(huán)族。術(shù)語雜環(huán)族還包括具有5-約12個骨架環(huán)原子以及具有5-約10個骨架環(huán)原子的單_雜環(huán)族和稠合脂環(huán)族基團(tuán)。雜環(huán)族的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、苯二氮雜草基、四氫吲唑基、二氫喹啉基等。術(shù)語"低級雜環(huán)族"指具有5-約IO個骨架環(huán)原子的雜環(huán)系統(tǒng)，如二氫吡喃基、吡咯烷基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基等。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語"烷基芳基"指其中1個H原子被如上文限定的烷基代替的如上文限定的芳基，如甲苯基、二甲苯基等。單獨(dú)或組合的術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"指其中1個H原子被如上文限定的芳基代替的如上文限定的烷基，如芐基、2_苯基乙基等。術(shù)語"雜芳基烷基"指其中1個H原子被如上文限定的雜芳基代替的如上文限定的烷基，其各自可被任選取代，但其中芳基連接于較大的核心結(jié)構(gòu)，烷基為末端部分。術(shù)語"烷基雜芳基"指其中1個H原子被如上文限定的雜芳基代替的如上文限定的烷基，其各自可被任選取代，但其中烷基連接于較大的核心結(jié)構(gòu)，雜芳基為末端部分。單獨(dú)或組合的術(shù)語"芳氧基"指其中術(shù)語芳基如上文限定的芳基醚基。芳氧基的實(shí)例包括苯氧基、芐氧基等。單獨(dú)或組合的術(shù)語"烷硫基"指烷硫基，烷基-S-，其中術(shù)語烷基如上文限定。單獨(dú)或組合的術(shù)語"芳硫基"指芳硫基，芳基-S-，其中術(shù)語芳基如上文限定。術(shù)語"雜芳硫基"指基團(tuán)雜芳基-S-，其中術(shù)語雜芳基如上文限定。術(shù)語"?；?指基團(tuán)-C(O)R，其中R包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基或雜芳基烷基可被任選取代。術(shù)語"酰氧基"指酯基-OC(0)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基或雜芳基烷基可被任選取代。術(shù)語"羧基酯"指-C(0)OR，其中R是烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基、芳基和芳基烷基可被任選取代。術(shù)語"氨甲?；?指結(jié)構(gòu)-C(O)NRR'，其中氮連接于羰基碳，R和R'各自獨(dú)立選自H、烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基或芳基烷基可被任選取代。術(shù)語"氧代基"指雙鍵合的氧，以=O表示。術(shù)語"卣素"包括F、Cl、Br禾口I。使用"鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基和鹵代烷氧基"包括被一個或多個氟、氯、溴或碘或其組合取代的如上描述的烷基、烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)。術(shù)語"全鹵代烷基、全鹵代烷氧基和全鹵代酰基"指所有H原子都被氟、氯、溴或碘或其組合取代的如上描述的烷基、烷氧基和?；Ｐg(shù)語"環(huán)烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、炔基、烯基、鹵代烷基和雜烷基"包括任選取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、炔基、烯基、鹵代烷基和雜烷基。術(shù)語"烷基氨基"指基團(tuán)-NHR、其中R獨(dú)立選自烷基。術(shù)語"二烷基氨基"指基團(tuán)-NRR'，其中R和R'是烷基。術(shù)語"硫醚"指與2個原子共價結(jié)合的硫原子；所述硫的正式(formal)氧化狀態(tài)是(11)。術(shù)語"硫代醚"可與術(shù)語"硫醚"互換使用。術(shù)語"亞砜"指與3個原子共價結(jié)合的硫原子，其中至少1個原子是氧原子；所述硫原子的正式氧化狀態(tài)是(IV)。術(shù)語"砜"指與4個原子共價結(jié)合的硫原子，其中至少2個原子是氧原子；所述硫原子的正式氧化狀態(tài)是(VI)。術(shù)語"任選的"或"任選地"指接著描述的事件或狀態(tài)可以但不一定發(fā)生，該描述既包括該事件或狀態(tài)發(fā)生的情況也包括不發(fā)生的情況。例如，"被烷基任選單_或二_取代的芳基"指該烷基可以但不一定存在，或者可能存在1或2個烷基，該描述包括芳基被1或2個烷基取代的情況和芳基不被烷基取代的情況。"任選取代的"基團(tuán)可被取代或未被取代。"任選取代的"基團(tuán)的取代基可包括但不限于獨(dú)立選自以下基團(tuán)或其特定亞類的一個或多個取代基低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、低級烷氧基、低級芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氧代基、氧雜基、羰基(-C(0))、羧基酯(-C(0)0R)、氨甲酰基(-C(0)叫)、羧基、酰氧基、-H、鹵代基、-CN、-N02、-N3、-SH、-OH、-C(0)CH3、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、全鹵代?；?、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、S旨、酰胺、膦酸酯、膦酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺、硫烷基。任選取代的基團(tuán)可以未被取代(如-C4CH》、完全取代(如<&0&)、單取代(如-CH2CH2F)或在完全取代與單取代之間的任何水平取代(如_CH2CF3)。本發(fā)明的一些化合物可包含一個或多個手性中心，因此可存在對映體和非對映體形式。本發(fā)明的范圍預(yù)計包括所有異構(gòu)體本身，以及順式和反式異構(gòu)體混合物、非對映體混合物和對映體(旋光異構(gòu)體)的外消旋混合物，可以用眾所周知的方法分離各種形式，本發(fā)明一些實(shí)施方案的特征可以是指定對映體或非對映體的純化或富集物。"藥理組合物"指本文所述一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它化學(xué)組分(如藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑)的混合物。藥理組合物的目的是便于將化合物給予生物體。短語"藥學(xué)上可接受的載體"用于本文指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，用于將主藥從一種器官或機(jī)體的一部分?jǐn)y帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至另一種器官或機(jī)體的一部分。每種載體必須"可被接受"指與制劑的其它成分相容且對患者無害?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的一些材料實(shí)例包括(l)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可豆油和栓蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(IO)二醇，如丙二醇；(ll)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酉旨，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸;(16)無熱原水;(17)等滲鹽水;(18)林格氏液;(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)用于藥用制劑中的其它非毒性相容性物質(zhì)。生理學(xué)上可接受的載體應(yīng)當(dāng)對生物體不產(chǎn)生明顯剌激性并且不消除給予的化合物的生物活性和特性。術(shù)語"賦形劑"指加至藥理學(xué)組合物以進(jìn)一步便于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。用于本文時，術(shù)語"治療作用"包括但不限于抑制(完全或部分)增殖性疾病如結(jié)腸癌的特征細(xì)胞的生長。治療作用還可包括改善疾病的一種或多種癥狀(除了細(xì)胞團(tuán)塊的細(xì)胞生長或大小之外)，可包括l)減少細(xì)胞數(shù)目；2)減小細(xì)胞大小；3)抑制(即減慢，優(yōu)選停止)細(xì)胞浸潤(即轉(zhuǎn)移)入周圍器官內(nèi)；3)抑制或減慢細(xì)胞生長；和/或4)緩解與疾病如癌有關(guān)的一種或多種癥狀。產(chǎn)生此類治療作用的本文公開化合物的任何劑量視為所述化合物的"治療有效劑量"或"治療有效量"。當(dāng)涉及癌癥時，短語"有效量"指在轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腫瘤進(jìn)展、大小或生長方面，足以產(chǎn)生所需效應(yīng)或改善癥狀或體征的量。代表性的哺乳動物治療接受者包括小鼠、大鼠、貓、狗和靈長類，包括人。對于具體患者的有效量可不同，取決于以下因素，如正在治療的疾病、患者的全身健康狀況、給藥方法、途徑和劑量以及副作用的嚴(yán)重度。優(yōu)選該作用將導(dǎo)致定量改變至少約10%，優(yōu)選至少20%、30%、50%、70%或甚至90%或更多。當(dāng)組合時，有效量與組分的組合成比例，其作用不限于各組分單獨(dú)使用時的作用。"溶劑化物"是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的復(fù)合物。參閱J.Honig等，TheVanNostrandChemist'sDictionary,p.650(1953)。術(shù)語"旋光異構(gòu)體"、"幾何異構(gòu)體"(如順式和/或反式異構(gòu)體)、"立體異構(gòu)體"禾口"非對映體，，具有公認(rèn)含義(參閱如Hawley'sCondensedChemicalDictionary,11thEd.)。舉例說明的本發(fā)明化合物的具體被保護(hù)形式及其它衍生物預(yù)計非限制性。其它有用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式、前藥等的應(yīng)用在技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。"前藥"是在變?yōu)榛罨蛲耆罨乃幬镏氨仨毻ㄟ^代謝過程發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化的藥物形式。前藥在其攝入或吸收形式或給藥形式時無活性，或活性較小。例如，前藥可被消化系統(tǒng)中的細(xì)菌分解為產(chǎn)物，其中至少一種將活化成為藥物?；蛘?，它可通過全身例如靜脈內(nèi)注射給藥，接著代謝為一種或多種活性分子。用于本文時，術(shù)語"1(:5。"指在測量此類效應(yīng)的測定中，獲得最大效應(yīng)50%抑制的具體測試化合物的量、濃度或劑量。在本發(fā)明的一些方法實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對正常細(xì)胞的"1(:5。"值可大于對表現(xiàn)增殖性疾病的細(xì)胞，如乳癌細(xì)胞的"1(:5。"值。該數(shù)值取決于所用測定法。"標(biāo)準(zhǔn)"指陽性或陰性對照。陰性對照在這里指與癌細(xì)胞相反的正常對照，如具有正常細(xì)胞相關(guān)的Wnt/|3_聯(lián)蛋白途徑活性的樣品。陰性對照還可包括不含有此類途徑的樣品。相反，陽性對照含有優(yōu)選為增殖性疾病如乳癌中所見過度表達(dá)相關(guān)量的此類途徑。對照物可來自細(xì)胞或組織樣品，或可包含純化、固定等的配體(或不含配體)。在一些實(shí)施方案中，一種或多種對照物可采用診斷"測量桿(dipstick)"的形式。"選擇性靶向"指對一種類型細(xì)胞的作用超過另一種，如對于癌細(xì)胞和對于非癌細(xì)胞的情況下。發(fā)明詳述本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物Y<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式I其中n=0-2，其中當(dāng)n=1時，X選自CH2、0、NRA、CO禾口C=NORa，其中當(dāng)n=2時，X=CH2Y=0、S、NORa或NRa，其中Ra逸自H、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、-C(=0)RB、-C(=0)0RB、_C(=0)NRBRc、-C(=NRB)RC、^&1^、雜環(huán)烷基、芳基或多芳族、雜芳基、芳基烷基和烷基芳基其中所述RB和Rc各自獨(dú)立是H、烷基或雜烷基，U和V各自獨(dú)立選自C二0禾P0二S二O，其中當(dāng)U是C=0時，V不是C=0，&、R2、&和14各自獨(dú)立選自H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，所述NR^和NR3R4可各自獨(dú)立形成雜環(huán)烷基，Rs和Re各自獨(dú)立選自H、0H、SH、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、鹵素、CN、CF3、N02、C00R。、C0NRDRE、NRDRE、NRDC0RE、NRDS02RE和NRFC0NRDRE;其中R。、I^和RF獨(dú)立是H、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；前提是如果X是0、Y是0且U和V都是0=S=0，則NR凡和NR3R4不相同，其中&和R3各自獨(dú)立選自H和低級烷基，其中R2和R4各自獨(dú)立選自低級烷氧基(低級烷基)、二(低級)烷基氨基(低級)烷基、鹵代節(jié)基、嗎啉代(低級)烷基，或者NRA和NR3R4獨(dú)立選自哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、N-苯基哌嗪-1-基、乙氨基或取代的甘氨酸，如果X是(CH2)2、Y是0或NOH且U和V各自是0=S=0，則R2、R3和R4不全是甲基，如果n=0、Y是0或NOH且U和V各自是0=S=0，則NR^和NR3R4不相同，且R2、R3和R4各自獨(dú)立選自C「Cs烷基、C1Q烷基、C16烷基、C17烷基、苯基、節(jié)基、萘基、哌嗪-1-基、妣啶基、妣唑基、苯并咪唑基、三唑基；或者NR凡和NR3R4獨(dú)立是哌啶子基、嗎啉代或哌嗪-1-基，如果X是CO、Y是0且U和V各自是O=S=0，則NR^和NR3R4不相同，其中&、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自甲基、乙基、羥基-Q-Cf烷基、SH、R0、C00H、S0、NH2和苯基，或者其不相同的NRA和NR3R4其中之一或兩者是未被取代的哌啶子基J-甲基哌嗪-1-基或N-甲基高哌嗪-l-基，其中當(dāng)X是C=0或C=N0H，Y是0或N0H，U禾PV各自是0=S=0，&或R2其中之一和R3或R4其中之一是苯基時，則&或R2和R3或R4中的另一個不是H或烷基，包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有式II結(jié)構(gòu)的化合物式II其中R7和R8獨(dú)立選自H和S02NR3R4，R7或R8其中之一是氫，或式III化合物式III其中R7和R8獨(dú)立選自H和S02NR3R4，其中R7和R8其中之一是氫，其中在每個所述式II和III中，其它取代基具有如式I限定的含義。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中A是NR"或其中A是(CR凡)邁，m=l，或其中A是(CR^2)m，m=2，&和R2如本文其它地方限定。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中B是，或其中B是(CR凡)邁，m=l，或其中B是(CR^2)m，m=2，&和R2如本文其它地方限定。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中C是，或其中C是(CR凡)m，m=1或m=2，&和R2如本文其它地方限定。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中D是，或其中D是(CR凡)m，m=1或m=2，&和R2如本文其它地方限定。在本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中n二O，使得中間含X的環(huán)為5-元環(huán)。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中X是0且n=1或其中X是O且n=2。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中X是NR"n二l，或其中X是CO且n=l，或其中X是C=NOR"n=1，&如本文其它地方限定。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中X是CR凡，n=1或其中X是CR凡，n=2，其中&和R2如本文其它地方限定。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，式I化合物是此類結(jié)構(gòu)，其中Y是0，或其中Y是或其中Y是，其中&如本文其它地方限定。在式I的一個實(shí)施方案中，當(dāng)Y是0時，X不是C=0，當(dāng)X是C=0時，Y不是0。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，Y是O且X是C=0。在式I的另一個實(shí)施方案中，當(dāng)E是O或NRi時，Y不是NOH或n不是1。在后者的單獨(dú)實(shí)施方案中，當(dāng)E是0或時，n是1且Y是N0H。在式I化合物的具體實(shí)施例中，U和V各自是O=S=0。后者的另外實(shí)施例是其中X是CH2、n二l或2且Y是0或S的化合物，或其中X是CH2、n二l或2且Y是NORA或NRA的化合物，或X是O且Y是O或S的化合物，或其中X是0且Y是NORA或NRA的化合物，或其中X是NRa且Y是O或S的化合物，或其中X是NRA且Y是NORA或NRA的化合物，或其中X是CO且Y二O的化合物，或其中X是CO且Y是NORA或NRA的化合物，或其中X是C=N0RA且Y是0的化合物，或其中X是C=N0RA且Y是N0RA的化合物。在式I的所有實(shí)施方案中，當(dāng)X是C=O或C=N0H，Y是0或N0H，且U和V各自是0二S二0且Ri或I^其中之一和R3或R4其中之一是苯基時，則&或R2和R3或R4中的另一個不是H或烷基。因此，一種非限制性實(shí)施例是如果X是C=0，Y是NOH，U和V各自是0=s=0，Ri和r4各自是苯基時，則r2不是h或烷基，r3不是h或烷基。在式II的一個實(shí)施方案中，HI^和R4各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基。在另一個此類實(shí)施方案中，RA是氫，R2、R3和R4各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基。在其它此類實(shí)施方案中，NR^和NR3R4各自獨(dú)立是6-至15-元雜環(huán)，優(yōu)選雜環(huán)院基。在式II的具體實(shí)施方案中，HI^和R4各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基。在其它此類實(shí)施例中，RA是氫，&、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基。在其它實(shí)施例中，NR凡和NR3R4獨(dú)立是6-至15-元雜環(huán)，優(yōu)選在環(huán)中含有1個氮的雜環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是以下環(huán)系統(tǒng)其中一種的衍生物，特別是其二磺酰胺衍生物此類化合物可被適當(dāng)取代。本發(fā)明還涉及包括表1-13中化合物在內(nèi)的化合物的組合物，所述化合物具有式I結(jié)構(gòu)，以治療有效量存在于藥學(xué)上可接受的載體中。Y式I其中X=CH2且n=0-2;或0、NRA、CO或C=NORA且n=1Y=0、S、NORA或NRA其中RA獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、-C(=0)RB、-C(=0)0RB、-C(=0)NRBRc、-C(=NRB)Re、-服^。雜環(huán)烷基、芳基或多芳族、雜芳基、芳基烷基和烷基方基其中所述RB和Rc各自獨(dú)立是H、烷基、雜烷基，U和V各自獨(dú)立選自C二0禾P0二S二O，如果U是C=0，V不可以是C=0，&、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，所述NR^和NR3R4各自可獨(dú)立形成雜環(huán)烷基，&和Re選自氫、羥基、巰基、烷氧基、硫代烷氧基(thioalkoxy)、烷基、卣素、CN、CF3、N02、C00RD、C0NRDRE、NRDRE、NRDC0RE、NRDS02RE和NRFC0NRDRE;其中RD、&和1^獨(dú)立是氫、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。所述組合物的化合物還可包含多環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基橋結(jié)構(gòu)(如表所示)，所述結(jié)構(gòu)含有總計至多12個原子和至多4個選自N和0的雜原子。本發(fā)明還提供本發(fā)明的任何化合物如表1-13的化合物的治療組合物。本發(fā)明的化合物可采用其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或前藥的形式。當(dāng)本發(fā)明化合物是立體異構(gòu)體時，可以是對映體或非對映體。當(dāng)所述化合物是對映體(或包含手性中心，如手性碳原子)時，用于藥用目的的化合物形式可包括對映體或外消旋體，但可優(yōu)選所述對映體中的一種(例如當(dāng)對映體中的一種是活化形式或比其它對映體更有活性的情況下)。當(dāng)所述本發(fā)明化合物是幾何異構(gòu)體(如包含以順式_或反式_構(gòu)型連接取代基的碳對)時，雖然順式_形式或反式_形式可優(yōu)選藥用，但順式_和反式形式的混合物也可用于本發(fā)明的方法以達(dá)到它們具有所需藥效的程度。"藥學(xué)上可接受的鹽"是在任何酸性(如羧酸)基團(tuán)形成的陽離子鹽，或在任何堿性(如氨基)基團(tuán)形成的陰離子鹽。本領(lǐng)域已知許多此類鹽，如描述于WO87/05297(Johnston等，1987年9月11日公布，通過引用結(jié)合到本文中)。合適的酸式鹽實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽；棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它酸如草酸雖然本身并非為藥學(xué)上可接受，但可用于制備鹽，所述鹽可作為獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體。優(yōu)選陽離子鹽包括堿金屬鹽(如鈉和鉀)，和堿土金屬鹽(如鎂和f丐)和有機(jī)鹽。優(yōu)選陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物鹽)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。含有一個或多個酸性官能團(tuán)的本發(fā)明化合物能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"在這些情況下指本發(fā)明化合物的相對無毒性、無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。同樣這些鹽可在最終分離和純化化合物時原位制備，或者通過使游離酸形式的純化化合物單獨(dú)與合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。代表性堿鹽或堿土鹽包括鋰、鈉、鉀、*丐、鎂和鋁鹽等。可使用的一些堿的例示性實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽堿氫氧化物、碳酸鈉、N^C卜4烷基)4等。可用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。本發(fā)明還預(yù)計使本文公開的化合物的任何堿性含氮基團(tuán)季銨化。通過這樣季銨化可獲得可溶解或分散在水或油中的產(chǎn)物。技術(shù)人員熟知此類鹽，技術(shù)人員能夠用專業(yè)知識制備任何數(shù)目的鹽。而且，應(yīng)理解技術(shù)人員可能由于溶解度、穩(wěn)定性、配制方便性等原因而優(yōu)選一種鹽而不選另一種。對此類鹽的確定和優(yōu)化在技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明任何化合物的組合物，優(yōu)選其中此類化合物以治療有效量存在于藥學(xué)上可接受的載體中。此類組合物將通常包含非毒性量(即對治療而言為安全的量)的此類化合物。本發(fā)明化合物的選擇性實(shí)例包括但不限于表2-13的任何或所有化合物。任何和所有此類化合物因其在任何和所有本發(fā)明方法中的用途而被特別要求保護(hù)。在每種所示結(jié)構(gòu)中，通過標(biāo)記星號(*)的原子連接配體。例如，在表l中，核心結(jié)構(gòu)的硫原子在表中R列標(biāo)記星號的氮處連接所示R基團(tuán)。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>如上所述，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物作為藥物、特別是作為用于治療腫瘤的藥物的活性成分的用途。因此本發(fā)明化合物將存在于藥用組合物中，所述藥用組合物含有式I或II化合物作為活性成分，與其混合的是藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括本身不誘導(dǎo)產(chǎn)生對接受組合物的個體有害的抗體的任何藥物，其給藥可不產(chǎn)生過度毒性。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于液體如水、鹽水、甘油和乙醇等，包括可用于形成鼻腔及其它呼吸道噴霧劑或遞藥至眼部系統(tǒng)的載體。關(guān)于藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑及其它賦形劑的全面討論可參閱REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES(MackPub.Co.，N.J.currentedition)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知此類載體的用途，在本文將不再討論。如上所述，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療與哺乳動物具體基因集合(set)表達(dá)水平改變有關(guān)的疾病的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物在需要這樣治療的哺乳動物特別是人中，將具有減少腫瘤特別是原發(fā)性腫瘤大小和數(shù)量的作用。原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量的統(tǒng)計學(xué)顯著性改變將通常為至少約10%、優(yōu)選20%、30%、50%、70%、90%或更多。根據(jù)本發(fā)明，可將本文所述藥物與本文所述疾病的其它療法結(jié)合，如其它化療、放療、免疫療法、手術(shù)治療等。還可將本發(fā)明化合物與其它藥物聯(lián)合給藥，如止痛藥、利尿劑、抗利尿劑、抗病毒劑、抗生素、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、貧血療法、凝血療法、骨療法，以及精神病學(xué)和心理學(xué)療法。由臨床醫(yī)生(如使用本領(lǐng)域已知可完成治療或預(yù)計將完成治療的參數(shù)或因素)確定合適的治療劑量。通常，開始的劑量比最佳劑量小一些，然后逐漸小量增加，直至獲得與任何不良副作用相比而言所需或最佳的作用。當(dāng)然，給予本發(fā)明化合物以獲得治療和/或預(yù)防作用的具體劑量將由具體情況決定，包括例如給予的具體化合物、給藥途徑、待治療疾病和待治療個體。通常日劑量(單次或分次給藥)將包含約0.01mg/kg-約50-100mg/kg體重的本發(fā)明活性化合物的劑量水平。優(yōu)選日劑量通常將為約0.05mg/kg-約25mg/kg，最理想的是約0.lmg/kg-約10mg/kg。雖然本文沒有明確敘述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)⒑苋菀状_定因素如清除率、半衰期和最大耐受劑量(MTD)。治療的有效量將通常使癥狀控制至少約10%;通常至少約20%;優(yōu)選至少約30%;更優(yōu)選至少約50%。或者，遷移的控制將指各種癌細(xì)胞類型的遷移或轉(zhuǎn)運(yùn)受影響。這樣將導(dǎo)致例如受影響細(xì)胞的數(shù)量發(fā)生統(tǒng)計學(xué)顯著性和可定量的改變。這可以是在一段時間或靶區(qū)域內(nèi)吸引的靶細(xì)胞數(shù)減少。還可監(jiān)測原發(fā)性腫瘤進(jìn)展的速率、大小或生長。另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療由改變的基因表達(dá)調(diào)控的疾病的方法，其中所述疾病選自癌、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、牙周病和皮膚病，包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物，優(yōu)選其中所述哺乳動物是人。本發(fā)明化合物通常通過調(diào)控出現(xiàn)于細(xì)胞特別是哺乳動物細(xì)胞中的一個或多個基因?qū)l(fā)揮治療作用，所述細(xì)胞如癌細(xì)胞，優(yōu)選結(jié)腸癌，最優(yōu)選腺癌。因此，通過確定本發(fā)明的一種或多種化合物對基因集合的調(diào)控，可用本發(fā)明的一種或多種化合物測定或區(qū)分這樣的基因集合。例如，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某基因集合在癌細(xì)胞比在其它正常細(xì)胞特別是與癌細(xì)胞相同組織或器官的正常細(xì)胞中上調(diào)時，可通過用本發(fā)明的一種或多種化合物接觸此類基因或含有此類基因的細(xì)胞，通過其共同的被調(diào)控的特性測定基因集合(基于基因表達(dá)的改變，如轉(zhuǎn)錄RNA的比率或量或者由所述表達(dá)產(chǎn)生的多肽量的改變)。當(dāng)然，此類調(diào)控的程度可與用于接觸的所述一種或多種化合物的量有關(guān)。此類調(diào)控可包括所有測定基因(即該集合的基因)的表達(dá)增加，所有該集合基因的表達(dá)減少，或該集合基因中一些表達(dá)增加而其它表達(dá)減少。因此，測試化合物(用于接觸基因或含有它們的細(xì)胞的化合物)不調(diào)控的基因視為非該集合成員。因此，本發(fā)明涉及基因集合，其中所述基因集合與本發(fā)明化合物接觸的結(jié)果是調(diào)控所述基因集合各成員的表達(dá)。在具體實(shí)施方案中，所述接觸的結(jié)果是所述基因集合各成員的表達(dá)增加或者所述接觸的結(jié)果是表達(dá)減少。在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，基因集合存在于細(xì)胞中。此類基因集合將通常與具體疾病過程有關(guān)，如其中所有基因都由本發(fā)明化合物調(diào)控的基因集合，其中此類化合物具有具體治療作用，如作為抗腫瘤劑。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。特別是表l化合物的用途。在選擇的實(shí)施方案中，所述癌是肉瘤或所述癌是癌瘤。本發(fā)明方法針對的具體癌包括但不限于結(jié)腸癌、腺癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、腺瘤性息肉病和肝細(xì)胞癌中的一種或多種。本發(fā)明還提供根據(jù)流程1所示通用合成途徑合成式I化合物的便利方法。可通過使相應(yīng)的芳環(huán)系統(tǒng)直接氯磺?；蛲ㄟ^使合適的磺酸衍生物氯化獲得原料磺酰氯1。使化合物1與6或7-元環(huán)胺反應(yīng)以得到仲磺酰胺2。另外可將化合物2轉(zhuǎn)換為衍生物3，其有時可充當(dāng)前藥，所述前藥具有改良的物理-化學(xué)和藥理學(xué)特性如水溶性、改良的蛋白結(jié)合特性、在血槳中的穩(wěn)定性、毒性等。實(shí)施例根據(jù)流程1所示通用合成途徑用相應(yīng)的磺酰氯衍生物制備本文公開的大部分化合物。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>以下流程和實(shí)施例預(yù)計用于舉例說明，不限制在附屬權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明范圍。、流禾呈2實(shí)施例12，7-二(氮雜環(huán)辛烷-1-基磺?；?蒽_9，10-二酮(1-27)使蒽醌-2，7-二磺酰氯(1215mg，3mmole)溶于100mLDCM中。將溶液冷卻至-5(TC。向該溶液內(nèi)加入lmL(8mmole)七亞甲亞胺(h印tamethyleneimine)，接著加入lmL二異丙基乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用1NHC1處理，濾除，用水洗滌和干燥。使粗材料從氯仿-己烷中結(jié)晶，得到1.014g(91X)黃色化合物1-27。tf-腿(CDCl3):8.70(2H，d，Cl和C8)，8.47(2H，d，C4和C5)，8.22(2H，dd，C3和C6)，3.22(8H，m)，1.70(20H，m)。實(shí)施例32，7_二(氮雜環(huán)辛烷-l-基磺酰基)蒽-9，10-二酮二肟二鈉鹽(2-22x2Na)將化合物2-22(620mg，1.Ommole)、35mLDCM和2.2mL1M乙醇鈉/乙醇的混合物加熱攪拌，直至形成澄清溶液。向溶液內(nèi)加入100mL醚，對混合物聲處理5分鐘。將黃色固體產(chǎn)物過濾收集，用醚洗滌和干燥以得到660mg(100X)標(biāo)題化合物。實(shí)施例49，10-二(N'_(3-(二甲基氨基)丙基)_N_乙基氨基甲亞氨酰基氧基亞氨基)_2，7_二(氮雜環(huán)辛烷-l-基磺酰基)-9，10-二氫-蒽四鹽酸鹽(3-18)將化合物2-22(442mg，0.75mmole)、4mL無水氯仿和400mgEDAC在6(TC攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮和用HPLC層析。加入5mLINHC1使含有所需產(chǎn)物(MH+=899)的合并流分酸化并蒸發(fā)至干。使產(chǎn)物溶于蒸餾水中，凍干得到530mg(68X)白色標(biāo)題化合物。流程34MHCl/二氧己環(huán)實(shí)施例59，10-二[(3-氨基丙基)氧基亞氨基]-2，7-二(氮雜環(huán)辛烷-1-基磺?；?_9，10-二氫-蒽(3-24)向化合物2-22x2Na(320mg，0.5mmole)在DMS0(2mL)中的溶液內(nèi)加入3-溴代丙基氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.75mmole)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將水加入反應(yīng)混合物內(nèi)，用乙酸乙酯提取沉淀產(chǎn)物。將提取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用4NHCl/二氧己環(huán)(5mL)將殘留物攪拌l小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于甲醇中，用制備HPLC純化。將含有主產(chǎn)物的流分用鹽酸酸化和蒸發(fā)。使殘留物溶于水中和凍干以得到標(biāo)題化合物，為二鹽酸鹽(170mg，2步驟收率為44%)。MS703(MH")。實(shí)施例610-(3-氨基丙基)氧基亞氨基-9-羥基亞氨基-2，7-二(氮雜環(huán)辛烷-l-基磺?；?-9，10-二氫-蒽(3-24)將實(shí)施例5的第二種主產(chǎn)物分離為標(biāo)題化合物。收率2步驟后為20%.MS646(MH+)。流程4實(shí)施例710-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-2，7_二磺酰二氯將10-甲基吖啶-9(10H)-酮(4.2g，20mmole)和氯磺酸(100mL，1.5mole)的混合物回流加熱5小時。然后使反應(yīng)混合物濃縮，冷卻至室溫，小心地倒在500g冰上。將黃色沉淀產(chǎn)物過濾收集，用水洗滌，干燥以得到8.lg標(biāo)題化合物。該材料不需純化用于下一步。實(shí)施例82，7_二(3，5-二甲基哌啶-1-基磺?；?-10_甲基吖啶_9(10H)-酮(11-4)向來自實(shí)施例7的10-甲基-9-氧代-9，10-二氫吖啶-2，7-二磺酰二氯(810mg，2mmole)在THF(20mL)中的溶液內(nèi)加入3，5-二甲基哌啶(2mL，15mmole)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用1NHCl(50mL)處理和攪拌10分鐘。將黃色產(chǎn)物過濾收集，用水和甲醇洗滌并干燥。使粗材料從氯仿_乙醇中結(jié)晶以得到900mg(80%)黃色11-4。MS560(MH+)。實(shí)施例92，7_二(3，5-二甲基哌啶-1-基磺?；?-10_甲基吖啶-9(10H)-硫酮將化合物11-4(560mg，lmmole)、無水甲苯(10mL)和Lawesson's試劑(820mg，2mmole)的混合物回流4小時。蒸發(fā)除去甲苯。向殘留物內(nèi)加入甲醇(20mL)，在室溫下攪拌幾分鐘，將產(chǎn)物過濾收集和干燥以得到500mg標(biāo)題化合物。MS576(MH+)。實(shí)施例102，7_二(3，5-二甲基哌啶-l-基磺?；?-9-羥基亞氨基-10-甲基-(9H，10H)-吖啶(12-4)向2，7-二(3，5-二甲基哌啶-l-基磺?；?-10-甲基吖啶-9(10H)-硫酮(290mg，0，5mmole)在吡啶(5mL)中的溶液內(nèi)加入鹽酸羥胺(210mg，30mmole)，將混合物在IO(TC攪拌8小時。除去溶劑，用水處理殘留物以除去過量羥胺。使粗材料從甲醇-水中結(jié)晶以得到245mg(85%)標(biāo)題化合物。MS575(MH")。實(shí)施例112，7_二(3，5-二甲基哌啶-1-基磺?；?-9-(3-二甲基氨基丙基)亞氨基-10-甲基-(9H，10H)-吖啶(12-5)將2，7-二(3，5-二甲基哌啶-1-基磺?；?-10_甲基吖啶-9(10H)硫酮(145mg，0.25mmole)、吡啶(5mL)和二甲氨基丙胺(0.125mL，lmmole)的混合物在10(TC攪拌4小時。部份蒸發(fā)溶劑，加入甲醇使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀。將沉淀物過濾收集，用甲醇洗滌和干燥以得到137mg(85%)標(biāo)題化合物。MS644(MH+)。流程5實(shí)施例12N2，N7-二(4-叔丁基環(huán)己基)-9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2，7-二磺酰胺(1-36):使蒽醌-2，7-二磺酰氯(10g，24.7mmo1)溶于200mLDCM中。將溶液冷卻至_50°C。向該溶液內(nèi)加入4-叔丁基環(huán)己胺(8.43g，54mmol)，接著加入三乙胺(8.6ml，61.7mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用MeOH處理，濾除，干燥以得到15g(95%)產(chǎn)物(l-36)，為黃色粉狀物。實(shí)施例13N2，N7-二(4-叔丁基環(huán)己基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)_9，10-二氧代_9，10-二氫蒽-2，7-二磺酰胺(13-1)和N2，NL二(4-叔丁基環(huán)己基)-N2，N7-二(3-(二甲基氨基)丙基)-9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2，7-二磺酰胺(1-70)在氬氣下向磺酰胺(1-36，6.82g，10.61mmo1)在無水DMF(100ml)中的冰冷溶液內(nèi)加入NaH(95.0%，697mg，27.58mmol)。將溶液攪拌5分鐘，然后加入3-氯代-N，N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(2.18g，13.8mmo1)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至4(TC預(yù)熱油浴中，攪拌3天。LCMS顯示存在單烷基化和二烷基化產(chǎn)物(比率，65:25)，以及未反應(yīng)的原料。冷卻后，將1NNaOH加入反應(yīng)混合物內(nèi)，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)濾液。將粗混合物用硅膠柱層析純化。用40XEtOAc/己烷洗脫該柱，回收未反應(yīng)的原料。單用EtOAc洗脫時獲得純的單烷基化產(chǎn)物(13-1，LCMS，MS728.0(MH+))，用5%三乙胺/EtOAc作為洗脫劑時分離二烷基化產(chǎn)物(1-70，LCMS，MS813.2(MH+))。將收集的流分減壓蒸發(fā)至干以得到13-1(3.02g，53%)和1-70(1.10g，17%)。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>實(shí)施例14N、W-二(4-叔丁基環(huán)己基)-W-(3-(二甲基氨基)丙基)-9，10-二(羥基亞氨基)-9，10-二氫蒽-2，7-二磺酰胺(6-1)用36小時在95t:按照通用程序用單烷基化磺酰胺(13_1，2g，2.7mmo1)、過量鹽酸羥胺(2.7g，27.5mmo1)和吡啶(50ml)制備二月虧(6-1)。冷卻后，將過量羥胺過濾除去，用吡啶洗滌，將濾液減壓蒸發(fā)至干。向其內(nèi)加入過量1NHC1水溶液，使肟沉淀，過濾以收集無色沉淀物和干燥。通過結(jié)晶或HPLC進(jìn)一步純化以得到作為無色HC1鹽的肟(6-1)(1.42g，65%)。NMR(400MHz，DMS0-d6)S:13.04-13.01(m，1H)，12.94-12.89(m，1H)，10.48(brs，1H)，9.18-9.07(m，1H)，8.87-8.78(m，1H)，8.40-7.78(m，4H)，3.75-3.05(m，16H)，2.72(s，6H)，1.96-0.76(m，28H)。實(shí)施例15N2，N7-二(4-叔丁基環(huán)己基)-N2，N7-二(3_(二甲基氨基)丙基)_9，10-二(羥基亞氨基)_9，10-二氫蒽-2，7-二磺酰胺(2-65)按照上文描述的通用程序，用36小時在95。C用相應(yīng)的蒽醌衍生物(1_70，lg，1.23mmo1)、過量鹽酸羥胺(1.2g，12.3mmo1)和妣啶(25ml)制備作為HC1鹽的二后(2-65)(0.710g，63%)。4匪R(400MHz，DMS0-d6)S:13.09-13.07(m，1H)，12.98-12.95(m，1H)，9.14-9.08(m，1H)，8.89-8.82(m，1H)，8.35-7.92(m，4H)，3.75-3.04(m，16H)，2.72-0.77(m，46H)。權(quán)利要求一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物其中n＝0-2，其中當(dāng)n＝1時，X選自CH2、O、NRA、CO和C＝NORA，其中當(dāng)n＝2時，X＝CH2Y是O、S、NORA或NRA其中RA選自H、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、-C(＝O)RB、-C(＝O)ORB、-C(＝O)NRBRC、-C(＝NRB)RC、-NRBRC、雜環(huán)烷基、芳基或多芳族、雜芳基、芳基烷基和烷基芳基其中所述RB和RC各自獨(dú)立是H、烷基或雜烷基，U和V各自獨(dú)立選自C＝O和O＝S＝O，其中當(dāng)U是C＝O時，V不是C＝O，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，所述NR1R2和NR3R4可各自獨(dú)立結(jié)合以形成雜環(huán)烷基，R5和R6各自獨(dú)立選自H、OH、SH、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、鹵素、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE和NRFCONRDRE；其中RD、RE和RF獨(dú)立是H、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；前提是如果X是O、Y是O且U和V都是O＝S＝O，則NR1R2和NR3R4不相同，R1和R3各自獨(dú)立選自H和低級烷基，其中R2和R4各自獨(dú)立選自低級烷氧基(低級烷基)、二(低級)烷基氨基(低級)烷基、鹵代芐基、嗎啉代(低級)烷基，或者NR1R2和NR3R4獨(dú)立是哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、N-苯基哌嗪-1-基、乙氨基或取代的甘氨酸，其中如果X是(CH2)2、Y是O或NOH且U和V各自是O＝S＝O，則R1、R2、R3和R4無一是甲基，其中如果n＝0、Y是O或NOH且U和V各自是O＝S＝O，則NR1R2和NR3R4不相同，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自C1-C5烷基、C10烷基、C16烷基、C17烷基、苯基、芐基、萘基、哌嗪-1-基、吡啶基、吡唑基、苯并咪唑基、三唑基；或者NR1R2和NR3R4獨(dú)立是哌啶子基、嗎啉代或哌嗪-1-基，其中如果X是CO、Y是O且U和V各自是O＝S＝O，則NR1R2和NR3R4不相同，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自甲基、乙基、羥基-C1-C3-烷基、SH、RO、COOH、SO、NH2和苯基，或者其中不相同的NR1R2和NR3R4其中之一或兩者是未被取代的哌啶子基、N-甲基哌嗪-1-基或N-甲基高哌嗪-1-基，其中當(dāng)X是C＝O或C＝NOH，Y是O或NOH，U和V各自是O＝S＝O，R1或R2其中之一和R3或R4其中之一是苯基時，則R1或R2和R3或R4中的另一個不是H或烷基，包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。F200880023589XC00011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中U禾PV各自是O二S二O。3.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V各自是O二S二O，X是CH2，n二l或2，Y是0或S。4.權(quán)利要求l的化合物，其中U和V各自是O=S=0，X是CH2，n=1或2，Y是N0R,或NRa。5.權(quán)利要求l的化合物，其中U和V各自是O=S=O，X是O，Y是O或S。6.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V各自是0=S=0，X是0，Y是NORA或NRA。7.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V各自是0=S=0，X是NRA，Y是0或S。8.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V各自是0=S=0，X是NRA，Y是N0RA或NRA。9.權(quán)利要求l的化合物，其中U和V各自是O=S=O，X是CO，Y=0。10.具有式II的權(quán)利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R7和R8獨(dú)立選自H和S02NR3R4，R7或R8其中之一是氫，其它取代基具有如權(quán)利要求1限定的含義。11.權(quán)利要求10的化合物，其中&、R2、13和^各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基。12.權(quán)利要求10的化合物，其中RA是氫，RpI^、R3和^各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基。13.權(quán)利要求10的化合物，其中NR^和NR3R4各自獨(dú)立是6-至15-元雜環(huán)烷基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V各自是0=S=0，X是C0，Y是N0RA或NRA。15.權(quán)利要求1的化合物，其中U禾PV各自是O二S二O，X是C二N0RA，Y是0。16.權(quán)利要求1的化合物，其中U禾PV各自是O二S二O，X是C二N0RA，Y是N0RA。17.具有式III的權(quán)利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R7和R8獨(dú)立選自H和S02NR3R4，其中R7和R8其中之一是氫，其它取代基具有如權(quán)利要求1限定的含義。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R2、13和^各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基。19.權(quán)利要求17的化合物，其中RA是氫，RpI^、R3和^各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基。20.權(quán)利要求17的化合物，其中NR凡和NR3R4獨(dú)立是環(huán)中含有1個氮的6-至15-元雜環(huán)烷基。21.具有表2所示結(jié)構(gòu)的化合物。22.具有表3所示結(jié)構(gòu)的化合物。23.具有表4所示結(jié)構(gòu)的化合物。24.具有表5所示結(jié)構(gòu)的化合物。25.具有表6所示結(jié)構(gòu)的化合物。26.具有表9所示結(jié)構(gòu)的化合物。27.具有表10所示結(jié)構(gòu)的化合物。28.具有表ll所示結(jié)構(gòu)的化合物。29.具有表12所示結(jié)構(gòu)的化合物。30.具有表13所示結(jié)構(gòu)的化合物。31.—種組合物，所述組合物含有治療有效量的式I化合物在藥學(xué)上可接受的載體中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X=CH2且n=0-2;或0、NRA、CO或C=N0RA且n=1Y=0、S、N0Ra或NRa其中RJ蟲立選自氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、-C(=0)RB、-C(=0)0RB、-C(=0)NRBRe、-C(=NR》R。-NReR。雜環(huán)烷基、芳基或多芳族、雜芳基、芳基烷基和烷基芳基其中所述RB和Rc各自獨(dú)立是H、烷基、雜烷基，U和V各自獨(dú)立選自C二O和O二S二O，當(dāng)U是C二O時，V不可以是C=0，1^、12、13和14各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，所述R2和R3、R4各自可獨(dú)立組合以形成雜環(huán)烷基，R5和R6各自獨(dú)立選自氫、羥基、巰基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、鹵素、CN、CF3、N02、C00RD、C0NRDRE、NRDRE、NRDC0RE、NRDS02RE、NRFC0NRDRE;其中R。、Re和RF獨(dú)立是氫、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、酰胺、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體溶劑化物或前藥。32.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求31的化合物。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌是肉瘤。34.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌是癌瘤。35.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌選自結(jié)腸癌、腺癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、腺瘤性息肉病、肝細(xì)胞癌。36.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表1-13的化合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述癌是肉瘤。38.權(quán)利要求36的方法，其中所述癌是癌瘤。39.權(quán)利要求36的方法，其中所述癌選自結(jié)腸癌、腺癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、腺瘤性息肉病、肝細(xì)胞癌。40.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表l化合物。41.一種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表2化合物。42.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表3化合物。43.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表4化合物。44.一種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表5化合物。45.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表6化合物。46.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表7化合物。47.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表8化合物。48.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表9化合物。49.一種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表IO化合物。50.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表ll化合物。51.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表12化合物。52.—種在哺乳動物中預(yù)防、治療或改善癌或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的表13化合物。53.—種基因集合，其中所述基因集合各成員的表達(dá)因權(quán)利要求31化合物的治療而被調(diào)控。54.權(quán)利要求53的基因集合，其中由于所述接觸，所述基因集合各成員表達(dá)增加或所述基因集合各成員表達(dá)減少。55.權(quán)利要求53的基因集合，其中所述基因集合成員選自表14限定的基因。56.權(quán)利要求53的基因集合，其中所述基因集合存在于細(xì)胞中。57.—種鑒定調(diào)控權(quán)利要求53的基因集合表達(dá)的藥物的方法，包括(a)在其中表達(dá)所述基因集合成員的條件下使化合物與測試系統(tǒng)接觸，所述測試系統(tǒng)含有與權(quán)利要求53基因集合各成員相對應(yīng)的一種或多種多核苷酸；(b)測定作為所述接觸結(jié)果的步驟(a)所述一種或多種多核苷酸各自表達(dá)的改變；其中在步驟(b)中所述表達(dá)的改變指示所述基因集合成員的調(diào)控，從而鑒定所述測試化合物是調(diào)控所述基因集合表達(dá)的藥物。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述表達(dá)改變是所述一種或多種多核苷酸表達(dá)減少。59.權(quán)利要求57的方法，其中所述表達(dá)改變是所述一種或多種多核苷酸轉(zhuǎn)錄改變。60.權(quán)利要求57的方法，其中所述表達(dá)改變通過測定由所述多核苷酸編碼的多肽活性的改變而確定。61.權(quán)利要求57的方法，其中所述一種或多種多核苷酸存在于細(xì)胞中。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述細(xì)胞是癌細(xì)胞。63.權(quán)利要求62的方法，其中所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述結(jié)腸癌細(xì)胞是腺癌癌細(xì)胞。65.權(quán)利要求61的方法，其中所述細(xì)胞是經(jīng)改造包含所述基因集合的重組細(xì)胞。66.含有多個亞基因集合的基因集合，其中所述多個亞基因集合各自是通過權(quán)利要求57的方法鑒定的基因集合。67.用權(quán)利要求57的方法鑒定為具有活性的化合物。全文摘要本文公開化學(xué)劑如芴、蒽、呫噸、二苯并環(huán)庚酮和吖啶和類似雜環(huán)結(jié)構(gòu)的二磺酰胺衍生物，包括其鹽，所述化學(xué)劑可用作抗癌和抗腫瘤劑，特別是當(dāng)此類化學(xué)劑調(diào)控Wnt/β-聯(lián)蛋白信號途徑的活性和減少細(xì)胞如癌細(xì)胞中β-聯(lián)蛋白水平時，或者當(dāng)化學(xué)劑調(diào)控包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞系統(tǒng)中的基因表達(dá)水平時，可用作抗癌和抗腫瘤劑，還公開制備此類化學(xué)劑的方法，以及含有此類化學(xué)劑作為活性成分的藥用組合物和用這些藥用組合物作為治療劑的方法。文檔編號A61K31/135GK101730531SQ200880023589公開日2010年6月9日申請日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日發(fā)明者G·奧勒,J·W·H·沃特,J·帕迪亞,J·斯特羅維爾,K·祖克,S·徹拉潘,W·M·喬羅迪,Y·藏,Z·奧勒申請人:阿瓦隆藥品公司