專利名稱：：氨基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠減輕多巴胺缺乏的癥狀的取代的苯丙氨酸衍生物。
背景技術(shù)：
：多巴胺是腦基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元天然產(chǎn)生的物質(zhì)，能實現(xiàn)隨意運動的平滑協(xié)調(diào)控制。腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元損失或受損預(yù)示帕金森病及相關(guān)帕金森加強型綜合征(Pakinson-plussyndrome)。這些疾病對多巴胺替代療法有響應(yīng)。其他疾病，例如下肢不寧綜合征(RLS)也對多巴胺替代療法有響應(yīng)。帕金森病是進行性神經(jīng)變性疾病，影響中腦黑質(zhì)中的神經(jīng)元細胞。這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)與年齡相關(guān)的疾病，主要影響60歲以上的患者。每500個人中約有1個感染該疾病，每100個60歲以上的老人中約有1個患有該疾病。如上所述，據(jù)信帕金森病是由于多巴胺缺乏所致。通常的癥狀包括震顫、肌肉僵硬(或強直)，運動緩慢(運動徐緩)和平衡缺失(直立功能障礙)。帕金森病是最常見的神經(jīng)變性疾病之一。該疾病的病史是累進的，大多數(shù)患者在發(fā)病10-15年后變殘疾。帕金森病在性質(zhì)上是大多散發(fā)的，稱為特發(fā)性疾病。也存在血管偶發(fā)事件和接觸毒素導(dǎo)致的疾病形式。也存在罕見的家族型疾病。自從詹姆斯帕金森(JamesParkinson)在1817年首次揭示該疾病以來已嘗試了許多治療方法。目前帕金森病的療法是基于使用多巴胺前體左旋多巴(或L-多巴)或多巴胺能化合物的多巴胺替代療法。L-多巴在逆轉(zhuǎn)疾病運動癥狀中高度有效，但對長期治療以及疾病進程的療效下降。藥物響應(yīng)持續(xù)時間減少并出現(xiàn)不可預(yù)料的波動。治療與療法限制性的副作用有關(guān)，包括不隨意運動(運動障礙)和精神病。RLS是伴有感覺異常、睡眠紊亂以及在大多數(shù)情況下伴有睡眠周期性肢體運動(PLMS)的神經(jīng)感覺運動疾病?？瓷先ゴ嬖趦煞N形式的RLS:特發(fā)性和尿毒性。RLS表現(xiàn)為(1)渴望運動腿部，通常伴有感覺異常/感覺遲鈍，(2)坐立不安，(3)至少部分或暫時減少活動的安靜期間(例如平躺、就坐)癥狀惡化或者只在安靜時出現(xiàn)，和(4)傍晚或夜間癥狀惡化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了減輕多巴胺缺乏的癥狀的活性多巴胺能化合物或化合物。根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)或式(II)的取代的苯丙氨酸或其鹽、水合物或溶劑合物式中&是羧基、羧基酯或羧酰胺基；R2是-C(=0)_NR3R4或-S(=0)2_NR3R4;R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C「Ce烷基、(CrC5氟代烷基)_CH2-、-Q和_CH2Q，其中Q是任選取代的3-6個環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的3-8個環(huán)原子的單環(huán)環(huán)烷基或非芳香性雜環(huán)；R5是氫，或通過肽鍵連接的天然或非天然的a氨基酸殘基；Re是氫或R7C(=O)-;禾口R7是C「Ce烷基、C「Ce氟代烷基或環(huán)丙基。具體實施例方式本文所述術(shù)語"(Ca_Cb)烷基"(其中a和b是整數(shù))表示具有a-b個碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，如果a是l，b是6，則該術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文所述術(shù)語"(Ca_Cb)氟代烷基"(其中a和b是整數(shù))表示其中一個或多個氫原子被氟取代的(Ca_Cb)烷基。因此，如果a是l，b是3，則該術(shù)語包括三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基。本文所用術(shù)語"(Ca_Cb)烯基"表示含有至少一個E或Z立體化學(xué)形式(如果適用)的雙鍵的具有a-b個碳原子的直鏈或支鏈烯基。因此，如果a是2，b是6，則該術(shù)語包括例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。本文所用術(shù)語"C廠Ce炔基"表示含有另外一個三鍵的具有a-b個碳原子的直鏈或支鏈烴基。因此，如果a是2，b是6，則該術(shù)語包括例如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4_己炔基和5_己炔基。本文所用無限制術(shù)語"碳環(huán)"表示最多具有16個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團，所有環(huán)原子均為碳，包括芳基和環(huán)烷基。本文所用無限制術(shù)語"環(huán)烷基"表示具有3-8個碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基團，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用無限制術(shù)語"芳基"表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳族基團，包括兩個單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)通過共價鍵直接相連的基團。該基團的例子是苯基、聯(lián)苯基和萘基。本文所用無限制術(shù)語"雜芳基"表示含有一個或多個選自S、N或0的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團，包括具有兩個這種單環(huán)的基團，或者一個這種單環(huán)和一個單環(huán)芳環(huán)，它們通過共價鍵直接相連。該基團的例子包括噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、妣咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、妣唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噴哚基和噴唑基。本文所用無限制術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"包括上文定義的"雜芳基"，其非芳族涵義涉及含有一個或多個選自S、N或0的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族基團，涉及相互間共價相連或者共價連接于單環(huán)碳環(huán)基團的由含有一個或多個這種雜原子的單環(huán)非芳族基團構(gòu)成的基團。這種基團的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、妣唑基、妣啶基、卩比咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、噴哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、妣喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞氨基和琥珀酰亞氨基。除非本文另有說明，術(shù)語"取代的"在本文適用的所有基團中表示最多被四個相容性取代基取代，每個取代基可以獨立地是，例如，(C「C》烷基、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、(CrC6)烷氧基、羥基、羥基(CrC6)烷基、(C「C3)烷氧基(CrC3)烷基、巰基、巰基(CrC6)烷基、(Q-Ce)硫烷基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C「C3)烷基、(C「C3)烷氧基或(C「C》硫烷基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟硫甲基、硝基、腈(-CN)、氧代(=0)、苯基、苯基(d-C3)烷基-、苯氧基、單環(huán)雜芳基、雜芳基(C「C》烷基-或具有5或6環(huán)原子的雜芳氧基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、-COORA、-CORA、-OCORA、-S02RA、-CONRARB、_CONHNH2、-S02NRArb、-NRArb、-NHNH2、-0C0NRArb、-NRBC0RA、-NRBC00RA、-NRBS020RA或-NRAC0NRArb，其中RA和Rb獨立地是氫或(C「Ce)烷基、羥基(C「C》烷基或(C「C》烷氧基(C「C》烷基，或者在RA和rb連接相同N原子的情況下，ra和rb與該氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)，例如嗎啉基，哌啶基、哌嗪基或4-(C「Ce)烷基_哌嗪基如4-甲基-哌嗪基。如果取代基是苯基、苯基(C「C》烷基-、苯氧基或單環(huán)雜芳基、雜芳基(d-C3)烷基-、或具有5-6個環(huán)原子的雜芳氧基，所述苯基或雜芳環(huán)本身可被任意上述除苯基、苯基(crc3)烷基-、苯氧基、雜芳基、雜芳基(C「C》烷基-、或雜芳氧基之外的取代基取代。"任選的取代基"或"取代基"可以是上文指定的基團之一。本文所用術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。酸性的本發(fā)明化合物可與堿形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽，所述堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂；有機堿，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。堿性的化合物(I)可與酸形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽，所述酸包括無機酸，例如氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機酸，例如醋酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。對合適的鹽的綜述可參見Stahl和Wermuth的《藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇與使用》(HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,SelectionandUse)(Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)。在本發(fā)明的化合物中，&連接的碳原子是不對稱碳原子，其立體化學(xué)如式(I)所示。然而，本發(fā)明的化合物因為不對稱碳原子的存在，可包含一個或多個額外的手性中心，它們可以各種非對映體形式存在，每個手性中心的立體化學(xué)為R或S型。本發(fā)明包括所有這種非對映體及其混合物。術(shù)語"溶劑合物"在這里用來描述包含本發(fā)明化合物和化學(xué)計量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當所述溶劑是水時，則采用術(shù)語"水合物"?；鶊FR丄!^可以是羧基(-C00H)，羧基酯基或羧酰胺基。！^是羧基酯基的化合物是目前優(yōu)選的一種亞類。羧基酯基&的例子包括式_C00Re的基團，其中Re是C「Ce烷基如甲基、乙基和正丙基或異丙基，或C廠Ce烯基如烯丙基。目前優(yōu)選的羧基酯基是甲酯-C00CH3。羧酰胺基&的例子包括式_C0NRB(Alk)nRA的基團，其中Alk是任選取代的二價Q-Ce亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，例如_CH2-、-CH2CH2-、_CH2CH2CH2-、_CH2CH=CH_禾口_C三C_;n是O或l，RB是氫、或C「Ce烷基如甲基或乙基、或C2_C6烯基如烯丙基，RA是氫，羥基或任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團，或者RA和RB與它們所連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)，所述N-雜環(huán)可任選地含有一個或多個選自0、S或N的額外的雜原子，且一個或多個環(huán)C或N原子上可任選地被取代。因此，在式-CONRB(Alk)nRA的羧酰胺基&中，Alk可以是任選取代的_CH2-、_CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-或_CH2C三CCH2-;RB可以是氫、或甲基、三氟甲基、乙基、正丙基或異丙基、或烯丙基；RA可以是羥基或任選取代的苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-嗎啉基；或者RA和RB與它們所連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)，所述N-雜環(huán)可任選地含有一個或多個選自0、S或N的額外的雜原子，且一個或多個環(huán)C或N原子上可任選地被取代。目前優(yōu)選的羧酰胺基&是_C0NH2?；鶊FR2R2是氨基甲酸酯基-C(=0)_服314，氨基磺酸酯基-S(=0)2_服314，其中R3和R4獨立地選自氫；任選取代的C「Ce烷基，例如甲基、乙基、或正丙基或異丙基；(C「Cs氟代烷基)-CH2-，例如-CH2CF3;-Q和_CH2Q，其中Q是3_6個環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，或3-6個環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的3-8個環(huán)原子的單環(huán)環(huán)烷基或非芳香性雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。目前優(yōu)選R2是氨基甲酸酯基。在本發(fā)明化合物的一種亞類中，R3和R4中的一個是氫，另一個是任選取代的C「C3烷基，具體是甲基。在本發(fā)明化合物的另一亞類中，13和14與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)。與上述R3和R4連接的任何任選的取代基可選自三氟甲基、C「Q烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、羥基、巰基、氧代、-叫、-NHRA、或-NRARB，其中RA和RB獨立地是甲基或乙基。基團R5&是氫、或通過肽鍵連接的天然或非天然a氨基酸殘基。因此，在本發(fā)明化合物的一種獨特亞類中，R5是氫。如果R5不是氫，則本發(fā)明化合物包括R5是式-C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物，其中R8和R9獨立地是(a)氫；或(b)天然氨基酸的側(cè)鏈，或(c)任選取代的Q-Q烷基、C「(；烷氧基、C廠C4烯基、C廠C4烯氧基或C2_C4炔基，或(d)-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3或_CH2XCH2CH3，其中X是_0_、S或_NR1(I，其中R1(l是氫、甲基或乙基；或(e)-CH2Q或CH20Q，其中Q如上文與式(I)或(II)相關(guān)內(nèi)容中所定義；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-8個環(huán)原子的任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，任選地與第二個任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)稠合。在R5是式-C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物中，R8和R9獨立地是任選取代的Q-Q烷基、苯基、芐基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在R5是式-C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物的一個獨特亞類中，R8和Rg中的一個是氫。例如，R8可以是氫，R9可以是-CH^，其中Q是任選取代的苯基，其中任選的取代基包括羥基。在R5是式-C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物的另一獨特亞類中，R8和R9中的一個是氫，另一個是天然氨基酸的側(cè)鏈。具體說，在R5是式-C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物中，R8和R9各自可以是甲基，或Re和R7中的一個可以是氫，另一個是甲基。在R5是式C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物的另一獨特亞類中，R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成C「Ce環(huán)烷基環(huán)，所述Q-Ce環(huán)烷基環(huán)是任選苯并稠合的。例如，R8和R9可與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在R5是式-C(=O線)(R9)NH2的a氨基酸殘基的化合物類型中，R8和R9中任何任選的取代基可選自例如，甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環(huán)丙基、鹵素、氰基、羥基、巰基、氧代、_NH2、-NHRA、或-NRARB，其中RA和RB獨立地是甲基或乙基。目前優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括上文定義和討論的式(I)或(II)的化合物，其中R5是式(III)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，(a)Rn和R^獨立地選自氫，如上所述式(I)或(II)中定義的基團Re，基氫。本發(fā)明化合物目前優(yōu)選的類型是式(IV)或式(V)的化合物及其鹽、水合物和溶劑合物式中，&是R140(C=0)-;R2是R15NH(C=0)-;和R6是氫或R16(C=0)-，其中R14、R15和R16獨立地選自C「Ce烷基、C「Ce氟代烷基和環(huán)丙基。在化合物(IV)和(V)中，尺14、尺15和116各自優(yōu)選選自甲基或三氟甲基。具體的本發(fā)明化合物的例子包括實施例所述的那些。合成途徑存在多種合成方案來合成本發(fā)明所考慮的化合物(I)，且所有方案均依賴于合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的化學(xué)方法。式(I)的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標準文獻所述方法進行合成。常用的文獻來源包括《高等有機化學(xué)》("Advancedorganicchemistry"),第4片反(Wiley)，JMarch,《綜合有機轉(zhuǎn)化》("ComprehensiveOrganicTransformation")，第2版(Wiley)，R.C.Larock，《雜環(huán)化學(xué)手冊》("HandbookofHeterocyclicChemistry")，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，綜述文章，例如參見《合成》("Synthesis")，"Acc.Chem.Res."，"Chem.Rev"，或通過標準文獻在線搜索獲得的一次文獻來源，或者二次來源如"SciFinder"或"Beilstein"。通常，在本發(fā)明化合物的合成過程中，宜保護選擇的活性基團以促進特定反應(yīng)中心的反應(yīng)。保護活性基團的方法通常參見McOmie的《有機化學(xué)中的保護基團》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，PlenumPress,N.Y.，1973禾口Greene禾口Wutz的《有豐幾合成中的保護基團》(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)，第2片反，JohnWiley&Sons,N.Y.，1991。通常，通過類似于實施例所述的方法獲得本發(fā)明的化合物。因此，通過將所需的R2基團縮合到前體(IB)苯環(huán)的3-羥基上，制備化合物(IA):式中，P1是受保護的氨基如叔丁氧基羰基氨基，P2是受保護的羥基如芐氧基，Ri是酯基。例如，異氰酸酯、氨甲酰氯和氨磺酰氯是這種縮合反應(yīng)合適的反應(yīng)試劑。類似地，可通過將所需的12基團縮合到前體(IIB)苯環(huán)的3-羥基上，制備化合物(IIA):式中，P1是受保護的氨基如叔丁氧基羰基氨基，P2是受保護的羥基如芐氧基，Ri是酯基。例如，這種縮合反應(yīng)合適的反應(yīng)試劑是活化的氨基甲酸酯和氨基磺酸酯。因此，N-琥珀酰亞胺基N-甲基氨基甲酸酯引入R2基團-C0NHCH3。然后，可通過使基團P工脫保護來修飾化合物(IA)和(IIA)，所得游離氨基經(jīng)進一步修飾后引入所需的R5取代基，然后使基團P2脫保護。也可通過水解酯基&以形成羧基來修飾化合物(IA)和(IIA)，然后可任選地酰胺化以形成羧酰胺基。然后，基團Pi脫保護，任選地修飾所得游離氨基以引入所需的R5取代基，然后使基團PJ兌保護?？赏ㄟ^標準肽合成方法，由相應(yīng)的適當保護的化合物(IA)和(IB)(其中，Rs是氫)制備化合物(I)和(II)(其中Rs是通過肽鍵連接的天然或非天然a氨基酸殘基)。當然，肽合成方法是眾所周知的，例如參見《肽合成實踐》("Th印racticeofp印tidesynthesis"),第2版，M.Bodansky和A.Bodansky，Springer-Verlag，紐約，XVIII。藥學(xué)用途如上所述，本發(fā)明化合物是能夠減輕多巴胺缺乏癥狀的活性多巴胺能化合物或化合物。這種活性中的一些或所有這種活性可能是因為化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為L-多巴，即這種化合物作為L-多巴的完全前藥或部分前藥而起作用。本發(fā)明化合物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致L-多巴比給予L-多巴本身更長的全身接觸時間和/或更高的峰濃度，尤其是當本發(fā)明化合物的Rs基團具有上述式(III)時。本發(fā)明化合物可用于治療對象的與多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)的疾病，包括給予對象一定量能有效減輕這種受損的化合物。所述化合物也可用于制備用于治療與多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)的疾病的組合物。所述疾病的例子包括帕金森病，或下肢不寧綜合征，以及Tourette綜合征，注意力缺陷機能亢進性障礙，產(chǎn)生垂體瘤，帕金森加強型綜合征，左旋多巴響應(yīng)性張力失常，運動障礙，睡眠期間周期性運動，吞咽困難或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征?？捎帽景l(fā)明化合物治療的常見帕金森病的例子包括散發(fā)性帕金森病，家族形式的帕金森病和腦炎后帕金森綜合征。可用本發(fā)明化合物治療的常見帕金森加強型綜合征的例子包括進行性進行性核上麻痹和多系統(tǒng)萎縮癥。通常，運動障礙是L-多巴誘導(dǎo)的運動障礙。本發(fā)明化合物可以各種劑型給予。因此，它們可以口服給予，例如片齊U、膠囊、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑。化合物可以舌下制劑的形式給予，例如含服制劑。本發(fā)明化合物也可以胃腸外給予，不論是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)、透皮、還是利用吸入、鼻內(nèi)、或利用輸注技術(shù)?；衔镆部梢运▌┬问浇o予。因此，本發(fā)明化合物可口服、吸入或鼻內(nèi)給予，但優(yōu)選口服給予本發(fā)明化合物，更優(yōu)選以片劑或膠囊形式給予本發(fā)明化合物。對于片劑和膠囊形式，常常優(yōu)選以硬明膠膠囊形式給予化合物，或者以本領(lǐng)域已知的各種緩釋制劑形式。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。通常將本發(fā)明化合物配制成用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑給予。例如，固體口服劑型除活性化合物外可還包含稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉乙醇酸鈉；發(fā)泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸酯；以及藥物制劑中常用的無毒且藥學(xué)上惰性的物質(zhì)。這種藥物制劑可用已知方式配制，例如通過混合、制粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣工藝的方式?？诜o予的液體分散劑可以是糖漿劑、乳劑和混懸劑。糖漿劑可包含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇作為載體?；鞈覄┖腿閯┛砂缣烊粯淠z、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。用于肌內(nèi)注射的混懸劑或溶液劑除活性化合物外還可包含藥學(xué)上可接受的載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇如丙二醇，以及如果需要的話適當量的鹽酸利多卡因。由于本發(fā)明的化合物優(yōu)選口服給予，本發(fā)明還提供了一種膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。用于注射或輸注的溶液劑可包含例如無菌水作為載體，或者優(yōu)選它們可以是無菌水性等滲鹽水溶液的形式。本發(fā)明化合物還可與過去已知在L-多巴治療中有益的其他活性化合物一起給予，并且可與L-多巴本身一起給予。例如，過去將L-多巴與外周脫羧酶抑制劑和鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑一同給予。因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，外周脫羧酶抑制劑和/或COMT抑制劑以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。合適的脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。所述外周脫羧酶抑制劑優(yōu)選是卡比多巴。合適的COMT抑制劑是恩他卡朋。還提供了一種產(chǎn)品，其包含(a)上述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)外周脫羧酶抑制劑和/或(c)COMT抑制劑，在人或動物體的治療中同時分別或相繼使用。應(yīng)理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決于許多因素，包括所用具體化合物的活性，患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食情況、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及進行治療的特定疾病的嚴重性。本領(lǐng)域中要求，最佳劑量水平和給藥頻率將通過臨床試驗確定。然而，預(yù)計常用劑量約為0.001-50毫克/千克體重。0099]以下實施例闡述本發(fā)明0100]縮寫0101]DMAN，N-二甲基乙酰胺0102]DMAP4-N，N-二甲基氨基妣啶0103]DMFN，N-二甲基甲酰胺0104]EDCI3-二甲基氨基丙基_^乙基碳二亞胺鹽酸鹽0105]HBTU苯并三唑基N，N，N，N_四甲基脲鎗六氟磷酸酯0106]HOBTN-羥基苯并三唑0107]DMFN，N-二甲基甲酰胺0108]TFA三氟乙酸0109]HPLC/MS方法0110]方法A0111]聯(lián)用HP1100LC與Waters微量(Micromass)ZMD質(zhì)譜儀，在陽離子模式下運行，獲得HPLC/MS數(shù)據(jù)。利用Genesis4微米C18柱，用以下兩種溶劑構(gòu)成的梯度洗脫樣品0.1%甲酸水溶液和O.1%甲酸/乙腈。梯度在7分鐘內(nèi)從5%乙腈升至95%，在95%保持3分鐘，然后在4分鐘內(nèi)降至5%。方法B在與ThermoFinneganLCQDECAXP離子阱質(zhì)譜儀直接接口的ThermoFinneganSurveyorLC系統(tǒng)上獲得HPLC/MS數(shù)據(jù)。利用AlltechPrevail3微米C18柱，用溶劑A(lOmM醋酸銨在O.1%甲酸/水中)和溶劑B(50毫升溶劑A在O.1%甲酸/乙腈中)構(gòu)成的梯度洗脫樣品。梯度在6分鐘內(nèi)從5%乙腈B升至95%，在95%保持2分鐘，然后在0.513分鐘內(nèi)降至5%。HPLC方法采用WatersAllianceHPLC儀器(2695離析模式)獲得HPLC數(shù)據(jù)。利用Kromasil5um(250mmX4.6mm)C18柱，用以下三種溶劑構(gòu)成的梯度洗脫樣品溶劑A(水)，溶劑B(乙腈)和溶劑C(2XTFA在水中)。所用梯度總結(jié)在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>1H腿方法在BrukerAMX400、BrukerAvance400或JeolECA500MHz儀器上獲得1HNMR數(shù)據(jù)。MS方法利用與ThermoFinniganSurveyorLC系統(tǒng)直接接口的ThermoFinniganLCQDECAXP獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)。實施例1Clo(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨步驟l(S)-3-(3-節(jié)氧基-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯和(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯將(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二羥基-苯基)-丙酸甲酯(14.5克)溶解于丙酮(340毫升)。加入碳酸鉀(19.3克)和碘化鈉(1.05克)，再加入芐基氯(5.58毫升；1.04當量)。將該反應(yīng)混合物在氮氣下于室溫攪拌15分鐘，然后加熱至回流保持10小時。過濾去除沉淀的固體，濾液蒸發(fā)至干得到褐色油。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(從5%到25%乙酸乙酯)進行梯度洗脫。首先洗脫的異構(gòu)體是(S)_3-(3-芐氧基-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧基_羰基氨基_丙酸甲酯，1.62g;RfO.16(25%乙酸乙酯-己烷)；NMR(500MHz，d6DMS0)1.42(9H，s)，2.95-3.05(2H，m)，3.67(3H，s)，4.53—4.54(1H，m)，4.95—4.97(1H，m)，5.07(2H，s)，5.56(1H，s)，6.63(lH，brdJ8)，6.71(1H，brs)，6.85(1H，dJ8)，7.3-7.4(5H，m);HPLC/MS保留時間5.99分鐘，m/z402(MH+)。第二個洗脫的異構(gòu)體是(S)-3_(4-芐氧基_3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基-羰基-氨基-丙酸甲酯，4.15g;Rf0.14(25%乙酸乙酯-己烷)；NMR(500MHz，d6DMS0)1.42(9H，s)，2.97—2.99(2H，m)，3.72(3H，s)，4.52—4.54(1H，m)，4.96—4.97(1H，m)，5.07(2H，s)，5.61(1H，s)，6.58(1H，ddJ8，2)，6.71(1H，dJca2)，6.84(1H，dJ8)，7.35-7.41(5H，m);HPLC/MS保留時間6.05分鐘，m/z402(MH+)。步驟2(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基_氨基_丙酸甲酯將(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基_羰基_氨基_丙酸甲酯(2.8克)溶解于二氯甲烷(60毫升)，加入催化量的DMAP。加入異氰酸乙酯(0.8毫升)，將該溶液在6(TC攪拌加熱4小時。通過HPLC/MS監(jiān)測反應(yīng)液，進一步加入部分異氰酸乙酯，繼續(xù)加熱直到反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。獲得白色固體(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯，2.2克；NMR(500MHz，CDC13)1.15(3H，tJ7.2)，1.42(9H，s)，2.97—3.02(2H，m)，3.28(2H，dqJ7，6.6)，3.70(3H，s)，4.5—4.55(2H，br)，4.95—5.0(2H，br)，5.06(2H，s)，6.88—6.92(3H，m)，7.28-7.42(5H，m);HPLC/MS保留時間6.19分鐘，m/z473(MH+)。步驟3(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨將(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯(220毫克)溶解于4MHC1的二噁烷(3毫升)溶液中，該溶液在室溫下靜置約2小時。蒸發(fā)溶劑得到白色固體，將該白色固體再溶解到甲醇(5毫升)中，在5%鈀-碳(44毫克)上l個氫氣壓力下氫化。室溫下攪拌過夜之后，過濾去除催化劑并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液得到樹膠，用甲醇-醚進行結(jié)晶。獲得白色固體(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-l-甲氧基羰基-乙基-氯化銨，110毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)1.07(3H，tJ7)，2.94-3.09(4H，m)，3.67(3H，s)，4.18(1H，tJ6)，6.84(3H，brs)，7.56(1H，tJ5.5)，8.43(ca3H，brs)，9.55(1H，s);HPLC/MS保留時間3.41分鐘，m/z283(MH+)。實施例2(S)-2-(3-二甲基氨甲酰氧基_4-羥基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨步驟l(S)-3-(4-節(jié)氧基-3-二甲基氨甲酰氧基_苯基)_2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯將(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基-羰基-氨基-丙酸甲酯(401毫克)溶解于二氯甲烷(8毫升)，加入N，N-二甲基氨甲酰氯(0.092毫升，1當量)。加入三乙胺(0.14毫升，1當量)，將該混合物在回流下攪拌并加熱。通過HPLC/MS監(jiān)測反應(yīng)液，進一步加入部分N，N-二甲基氨甲酰氯和三乙胺以使反應(yīng)完全。總共8小時回流之后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并加載到硅膠上。色譜純化，用乙酸乙酯-己烷的混合物洗脫，得到油狀的(S)-3-(4-節(jié)氧基-3-二甲基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基_氨基_丙酸甲酯，315毫克；Rf0.14(乙酸乙酯-己烷1:3);HPLC/MS保留時間3.89分鐘，m/z473(MH+)。用乙酸乙酯_己烷重結(jié)晶得到白色固體(S)-3-(4-芐氧基-3-二甲基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酸甲酯，126毫克；NMR(500MHz，CDC13)1.42(9H，s)，2.95(3H，s)，2.98-3.04(5H，m)，3.70(3H，s)，4.52—4.54(ca1H，m)，4.97—5.00(ca1H，brd)，5.05(2H，s)，6.88-6.92(3H，m)，7.28-7.40(5H，m)。步驟2(S)-2-(3-二甲基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨將(S)-3-(4-節(jié)氧基-3-二甲基氨甲酰氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(122毫克)溶解于4MHC1的二噁烷(2毫升)溶液中，該溶液在室溫下靜置。1小時后，蒸發(fā)溶劑得到白色固體，將該白色固體再溶解到甲醇(5毫升)中，在5%鈀-碳(20毫克)上于l個氫氣壓力下氫化。室溫下攪拌l小時后，過濾去除催化劑并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液得到樹膠，用甲醇-醚研磨進行結(jié)晶。獲得白色固體(S)-2-(3-二甲基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-l-甲氧基羰基_乙基_氯化銨，77毫克；HPLC/MS保留時間3.85分鐘，m/z283(MH+);NMR(500MHz，d6DMS0)2.89(3H，s)，2.95-3.02(2H，m)重疊3.03(3H，s)，3.67(3H，s)，4.19(1H，tJ7)，6.83-6.88(3H，m)，8.40(ca3H，br置換D20)，9.56(1H，s，置換D20)。實施例3(S)-2-(3-二甲基氨磺酰氧基_4-羥基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨步驟1(S)-2-芐氧基羰基氨基_3-(4-芐氧基-3-二甲基氨磺酰氧基_苯基)_丙酸甲酯將(S)-2-節(jié)氧基羰基氨基-3-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯(575毫克)(L.Hunter和C.Hutton，Aust.J.Chem.，2003,56，1095-1098)溶解于二氯甲烷(12毫升)中，加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.17毫升)。逐滴加入三乙胺(0.36毫升)，然后是催化量的DMAP。將混合物在55t:攪拌加熱過夜。通過HPLC/MS監(jiān)測反應(yīng)液，進一步加入部分N，N-二甲基氨磺酰氯(0.08毫升)和三乙胺(0.18毫升)，55t:繼續(xù)加熱24小時。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用稀HC1、用碳酸氫鈉水溶液和用鹽水洗滌。干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。硅膠色譜純化，用乙酸乙酯_己烷的混合物洗脫，得到無色樹膠(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-芐氧基-3-二甲基氨磺酰氧基_苯基)_丙酸甲酯，615毫克；RfO.37(乙酸乙酯-己烷1:1);HPLC/MS保留時間7.03分鐘，m/z507(MH+)。步驟2(S)-2-(3-二甲基氨磺酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨將(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-芐氧基-3-二甲基氨磺酰氧基-苯基)-丙酸甲酯(615毫克)溶解于含節(jié)基氯(180毫克)和5%鈀-碳(60毫克)的甲醇(30毫升)中。將混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。過濾去除催化劑，用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液得到樹膠，用醚研磨結(jié)晶。獲得灰白色固體(3)-2-(3-二甲基氨磺酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基-氯化銨，320毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)2.89(3H，s)，2.97(1H，ddJ14，8)，3.01-3.08(4H，m)，3.67(3H，s)，4.19(1H，tJ7)，6.84—6.88(3H，m)，8.54(ca3H，br置換D20)，9.58(1H，s，置換D20);HPLC/MS保留時間2.68分鐘，m/z283(MH+)。實施例4(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基_氯化銨步驟l(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸將(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯(實施例1，步驟2)(1.42克)溶解于甲醇(40毫升)中，加入2M氫氧化鋰(1.5毫升)。30分鐘后，加入第二部分的氫氧化鋰(1.6毫升)，該溶液靜置2天。加入氫氧化鋰(2M，0.2毫升)，該溶液在室溫下再靜置7天。濃縮溶液，用水稀釋，用稀HC1酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和用鹽水洗滌。干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用醚研磨得到白色固體(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，980毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)1.33(9H，s)，2.67(1H，ddJ13.5，10)，2.84(1H，ddJ13.34.5)，3.97—4.01(1H，m)，5.05(2H，s)，6.56(1H，ddJ8，2)，6.69(1H，dJ2)，6.85(1H，dJ8)，6.97(IH，brdJ8)，7.29—7.46(5H，m)，8.88(IH，s置換D20)，12.5(1Hbr置換D20);HPLC/MS保留時間5.37分鐘，m/z388(MH+)。步驟2[(S)-2-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯將(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(1.23毫摩爾)溶解于DMF(5毫升)中。加入EDCI(2毫摩爾)，然后是H0BT(1毫摩爾)和鹽酸甲胺(2毫摩爾)。加入N，N-二異丙基乙胺(2毫摩爾)，該溶液在室溫下攪拌5小時。溶液用水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯提取物用稀HC1，用水和用鹽水洗滌。干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷(1:1)結(jié)晶。獲得白色固體[(S)-2-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-l-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯，348毫克；HPLC/MS保留時間5.22分鐘，m/z401(MH+)。步驟3[(S)-2-(4-節(jié)氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯將[(S)-2-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯(348毫克)溶解在無水二氯甲烷(2毫升)中，加入異氰酸乙酯(0.31毫升)，然后是催化量的DMAP。該溶液在5(TC加熱5小時，形成白色固體。用乙酸乙酯稀釋混合物，濾出粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌。用甲醇重結(jié)晶得到[(S)-2-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基-苯基)-l-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯，253毫克；HPLC/MS保留時間5.49分鐘，m/z472(MH+)。步驟4(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基_氯化銨將[(S)-2-(4-節(jié)氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲基氨甲?；鵢乙基]_氨基甲酸叔丁酯(243毫克)懸浮在4MHCl-二噁烷(5毫升)中，并在室溫下攪拌1小時。澄清溶液蒸發(fā)至干，所得油重新溶解在甲醇(5毫升)中。加入5XPd-C(50毫克)，混合物在氫氣氣氛下于室溫攪拌2小時。過濾去除催化劑，并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，得到油狀粗產(chǎn)物。用醚研磨，得到灰色固體(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-l-甲基氨甲?；?乙基-氯化銨，150毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)1.07(3H，tJ7)，2.59(3H，dJ4.5塌陷至s，用D20)，2.82-2.95(2H，m)，3.03—3.10(2H，m)，3.83(1H，tJ7)，6.81—6.85(3H，m)，7.55(1H，tJ5.5)，8.19(3H，br置換D20)，8.37(1H，brq置換D20)，9.5(1H，s，置換D20);HPLC/MS保留時間2.9分鐘，m/z282(MH+)。實施例5o(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基_4-羥基-苯基)-1-(1-甲氧基羰基-1-甲基_乙基氨甲?；?-乙基-氯化銨步驟l2-[(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)_2_叔丁氧基羰基氨基_丙酰氨基]_2_甲基-丙酸甲酯將(S)-3-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸(465毫克)溶解于無水DMA(5毫升)中，分批加入HBTU(910毫克)，然后是2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(366毫克)。加入N，N-二異丙基乙胺(0.4毫升)，該溶液在室溫下攪拌3天。用水和乙酸乙酯稀釋混合物。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用稀HCl，用碳酸氫鈉水溶液和用鹽水洗滌。干燥(MgS04)并蒸發(fā)溶劑，得到樹膠形式的粗產(chǎn)物2-[(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酰氨基]_2-甲基-丙酸甲酯，690毫克；HPLC/MS保留時間5.77分鐘，m/z487。步驟22-[(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)_2_叔丁氧基羰基氨基_丙酰氨基]-2-甲基-丙酸甲酯將2-[(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(1.2毫摩爾)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入異氰酸乙酯(0.31毫升)。加入催化量的DMAP，該溶液在5(TC加熱7小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯_己烷的混合物洗脫。得到白色結(jié)晶固體2-[(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酰_氨基]-2-甲基-丙酸甲酯，410毫克；Rf0.29(乙酸乙酯-己烷1:1);NMR(500MHz，CDC13)1.39(ca3H，s)，1.41(ca3H，s)，1.43(ca9H，s)，2.86(lH，ddJ14，8)，3.08(1H，ddJ14，5)，3.25—3.32(2H，m)，3.70(3H，s)，4.23(1H，br)，5.00(1H，brtJ5)，5.07(2H，s)，6.15(1H，s)，6.91(1H，dj8)，6.99-7.02(2H，m)，7.28-7.42(ca5H，m);HPLC/MS保留時間5.98分鐘，m/z558(MH+)。步驟3(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基-4-羥基-苯基)-1-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基氨甲?；?-乙基-氯化銨將2-[(S)-3-(4-芐氧基-3-乙基氨甲酰氧基_苯基)_2_叔丁氧基羰基氨基_丙酰氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(380毫克)溶解于4MHCl-二噁烷(IO毫升)中，室溫下攪拌l小時。該溶液蒸發(fā)至干，所得樹膠重新溶解到含5XPd-C(60毫克)的甲醇(IO毫升)中。將該混合物在氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾去除催化劑，濾液蒸發(fā)至干得到樹膠。用醚重復(fù)研磨，得到白色固體(S)-2-(3-乙基氨甲酰氧基_4-羥基-苯基)-1-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基氨甲?；?-乙基-氯化銨，240毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)1.07(ca3H，tJ7)，1.32(3H，s)，1.38(3H，s)，2.85(1H，ddJ14，7)，2.98(1H，ddJ14，5)，3.05—3.09(2H，m)，3.58(3H，s)，3.91(lH，brt)，6.83(lH，dJ8)，6.91(1H，ddJ8，2)，6.94(1H，dJ2)，7.55(IH，brt)，8.15(3H，brs置換D20)，8.82(1H，s置換D20)，9.51(1H，s，置換D20);HPLC/MS保留時間4.29分鐘，m/z368(MH+)。實施例6(S)-2-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-羰氧基)-苯基]-1-甲氧基羰基-乙基-氯化銨步驟l吡咯烷-1-羧酸2-芐氧基_5-((S)-2-芐氧基羰基氨基_2-甲氧基羰基_乙基)-苯基酯將(S)-2-節(jié)氧基羰基氨基-3-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯(434毫克)溶解于二氯甲烷(7毫升)中，加入1-吡咯烷基羰基氯(200毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液。逐滴加入三乙胺(0.22毫升)，然后是催化量的DMAP。將該混合物在4(TC攪拌并加熱過夜。通過HPLC/MS監(jiān)測反應(yīng)液，進一步加入1-吡咯烷基羰基氯(400毫克)和三乙胺(0.4毫升)，在55t:繼續(xù)加熱48小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用稀HC1、用碳酸氫鈉水溶液和用鹽水洗滌。干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。硅膠色譜純化，用乙酸乙酯_己烷的混合物洗脫，得到無色樹膠吡咯烷-1-羧酸2-芐氧基-5-((S)-2-芐氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯基酯，364毫克；Rf0.3(乙酸乙酯-己烷1:1);HPLC/MS保留時間7.31分鐘，m/z533(MH+)。步驟2(S)-2-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-羰氧基)-苯基]-1-甲氧基羰基-乙基-氯化銨將吡咯烷-1-羧酸2-芐氧基_5-((S)-2-芐氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基_乙基)-苯基酯(364毫克)溶解于含節(jié)基氯(95毫克)和5%鈀-碳(50毫克)的甲醇(15毫升)中。將該混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。過濾去除催化劑，用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液得到樹膠，用醚研磨進行結(jié)晶。獲得白色固體(S)-2-[4-羥基-3-(吡咯烷-l-羰氧基)-苯基]-l-甲氧基羰基_乙基_氯化銨，212毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)1.82-1.92(4H，m)，2.97(1H，ddJ14，7)，3.05(1H，ddJ14，6)，3.31(2H，tJ7)，3.49(2H，tJ7)，3.67(3H，s)，4.19(1H，tJca6)，6.85-6.88(3H，m)，8.54(3H，brs置換D20)，9.54(1H，s，置換D20);HPLC/MS保留時間3.04分鐘，m/z309(MH+)。實施例7o(S)-2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨步驟l(S)-2-芐氧基羰基氨基_3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯將(S)-2-節(jié)氧基羰基氨基-3-(4-節(jié)氧基-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯(664毫克)和催化劑DMAP的二氯甲烷(4毫升)溶液加入含甲基異氰酸酯(260毫克)的燒瓶中。將該溶液攪拌并加熱至4(TC過夜。通過HPLC/MS監(jiān)測反應(yīng)液，進一步加入部分甲基異氰酸酯(240毫克)，并在4(TC繼續(xù)加熱24小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯-己烷的混合物洗脫。獲得白色固體(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基-苯基)-丙酸甲酯，437毫克；Rf0.23(乙酸乙酯-己烷1:1);HPLC/MS保留時間6.55分鐘，m/z493(MH+)。步驟2(S)-2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨將(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯(427毫克)溶解于含5%Pd-C(46毫克)和節(jié)基氯(140毫克)的甲醇(40毫升)中。將該混合物在氫氣氣氛下攪拌4小時。過濾去除催化劑，并用甲醇洗滌。濾液蒸發(fā)至干，得到樹膠，用醚研磨樹膠。獲得白色固體(3)-2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基-苯基)-l-甲氧基羰基-乙基-氯化銨，239毫克；NMR(500MHz，d6DMS0)2.64(ca3H，dJ5)，2.97(1H，ddJ14.5，7)，3.04(1H，ddJ14.5，6)，3.67(3H，s)，4.19(1H，tJ6.5)，6.82—6.88(3H，m)，7.44(1H，qJ5s置換D20)，8.52(3H，brs置換D20)，9.57(1H，s，置換D20);HPLC/MS保留時間3.04分鐘，m/z309(MH+)。實施例8HOTOH(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)_2_(4-羥基_3_甲基氨甲酰氧基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基氨甲?；鵠_乙基_氯化銨步驟1(S)-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯將N-琥珀酰亞胺基N-甲基氨基甲酸酯(1.89克，11亳摩爾)加入(S)-3-(4-芐氧基-3-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯(1.1克，2.74毫摩爾)的乙腈(15毫升)溶液中。將該混合物回流4天。去除溶劑后，殘留物通過硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯/己烷(2:3)洗脫。獲得白色固體(S)-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯，0.83克。1HNMR(400MHz，CDC13)1.42(s，9H)，2.86(d，J=4.9Hz，3H)，3.01(m，2H)，3.70(s，3H)，4.53(m，1H)，5.00(m，2H)，5.07(s，2H)，6.89(m，3H)，7.29-7.42(m，5H)。步驟2(S)-2-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨(TC，向(S)-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基-苯基)-2-叔丁氧基-羰基氨基_丙酸甲酯(0.80克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入HC1溶液(4M的二噁烷溶液，4毫升)。將該混合物在該溫度下攪拌2小時。加入乙醚，白色固體發(fā)生沉淀。過濾得到白色固體(S)-2-(4-節(jié)氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-l-甲氧基羰基_乙基_氯化銨，0.654克。1HNMR(400MHz，d6-DMS0)2.65(d，3H)，3.01-3.14(m，2H)，3.67(s，3H)，4.24(m，1H)，5.10(s，2H)，7.01-7.11(m，3H)，7.30-7.44(m，5H)，7.61(m，1H)，8.64(br，3H)。步驟3(S)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙?；被鵠_3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯將(S)-2_(4-節(jié)氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-l-甲氧基羰基_乙基_氯化銨(0.2克，0.506毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(20毫升)中，然后加入三乙胺(0.068克，0.678毫摩爾)，再加入(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酸(0.31克，O.678毫摩爾)[參見德國專利DE2121187]和HOBt(O.092克，O.678毫摩爾)。將該混合物室溫攪拌20分鐘。加入EDC(O.130克，O.678毫摩爾)。繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镉锰妓釟溻c洗滌，用硫酸鈉干燥。去除溶劑后，殘留物通過硅膠進行色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(l:2)洗脫。得到白色固體(S)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯，0.43克。1HNMR(400MHz，CDC13)2.62(d，J=4.6Hz，3H)，2.88—3.00(m，3H)，3.35(s，1H)，3.56(s，3H)，4.24-4.30(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.95(m，2H)，5.06(m，6H)，6.80(m，1H)，6.92-7.09(m，5H)，7.23-7.45(m，21H)，7.59(m，1H)，8.46(d，J=7.3Hz，1H)。步驟4(S)-1-[(S)-2-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基氨甲酰基]-2-(3，4-雙節(jié)氧基-苯基)-乙基-氯化銨將(S)-2-[(S)_2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酰氨基]_3-(4-芐氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯(0.95克，1.115毫摩爾)懸浮在乙酸乙酯(20毫升)和甲醇(20毫升)中。加入Pd/C(5X，0.19克)和芐基氯(0.155克，1.226毫摩爾)。在30psi氫氣下氫化3小時。過濾并去除溶劑后，將殘留物重新溶解在甲醇(3毫升)中，加入二乙醚，產(chǎn)生白色固體沉淀。過濾獲得白色固體(S)-l-[(S)-2-(4-芐氧基-3_甲基氨甲酰氧基-苯基)-l-甲氧基羰基-乙基氨甲?；鵠-2-(3，4-雙節(jié)氧基-苯基)-乙基-氯化銨，O.52克。1HNMR(400MHz，d6-DMS0)2.63(d，3H)，2.73(m，1H)，2.82-3.01(m，3H)，3.61(s，3H)，3.92(m，1H)，4.46(m，1H)，6.52(m，1H)，6.68(m，2H)，6.83-6.91(m，3H)，7.50(m，1H)，8.11(br，3H)，8.87(s，1H)，8.97(s，1H)，9.10(d，J=7.6Hz，1H)，9.57(s，1H)。m/z448(MH+)。HPLC/MS(方法B)保留時間4.58分鐘，m/z448(MH+)。實施例9(S)-2-(3-羥基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基氯化銨步驟l(S)-3-(3-芐氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸甲酯將(S)-3-(3-芐氧基-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1.15克，2.87毫摩爾)和N-琥珀酰亞胺基N-甲基氨基甲酸酯(1.975克，11.47毫摩爾)的混合物在乙腈(15毫升)中的混合物回流4天。去除溶劑后，殘留物進行色譜純化，用EtOAc/己烷(l:1.5)洗脫得到白色固體(S)-3-(3-節(jié)氧基-4-甲基氨甲酰氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯，O.83克。丄HNMR(400MHz，CDC13)1.43(s，9H)，2.86(d，3H)，3.03(m，2H)，3.66(s，3H)，4.56(m，1H)，4.98(m，2H)，5.05(s，2H)，6.70—6.90(m，2H)，7.03(m，1H)，7.29-7.43(m，5H)。步驟2(S)-2-(3-芐氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基_氯化銨向冰浴冷卻的(S)-3_(3-節(jié)氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_2_叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.90克)的二氯甲烷(12毫升)溶液中加入4MHC1的二噁烷(6毫升)溶液。將該混合物在ot:攪拌2小時。加入乙醚，產(chǎn)生白色固體沉淀。過濾得到白色固體(S)-2-(3-節(jié)氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基_氯化銨，0.83克。1HNMR(400MHz，d6_DMS0)2.64(s，3H)，3.10(m，2H)，3.68(s，3H)，4.33(m，1H)，5.10(s，2H)，6.79(m，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.32-7.45(m，5H)，7.60(m，1H)，8.64(s，3H)。步驟3(S)-2-(3-羥基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基氯化銨將(S)-2-(3-節(jié)氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基氯化銨(0.5克)溶解在甲醇(30毫升)中，然后加入0.96克Pd/C(5X)。室溫，在30psi氫氣下氫化2小時。過濾后，真空濃縮濾液，殘留物用二乙醚洗滌。獲得白色固體(S)-2-(3-羥基_4-甲基氨甲酰氧基-苯基)-l-甲氧基羰基-乙基氯化銨，0.35克。^NMR(400MHz，d6-DMS0)2.63(d，3H)，2.96—3.09(m，2H)，3.70(s，3H)，4.22(m，1H)，6.61(m，1H)，6.74(m，1H)，6.91(m，lH)，7.46(m，lH)，8.60(s，3H)，9.65(s，lH)。MSm/z(MH+)269。HPLC/MS(方法B)保留時間4.03分鐘，m/z269(MH+)。實施例10(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)_2_(3_羥基_4_甲基氨甲酰氧基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基氨甲?；鵠_乙基_氯化銨步驟l(S)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基_3-(3，4_雙芐氧基_苯基)_丙酰氨基]_3_(3_芐氧基-4-甲基氨甲酰氧基-苯基)-丙酸甲酯將(S)-2_(3-節(jié)氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基_氯化銨懸浮在二氯甲烷(20毫升)中，然后加入三乙胺(0.18克)，再加入(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙節(jié)氧基-苯基)-丙酸(0.85克)[參見德國專利DE2121187]和HOBt(0.25克)。將該混合物室溫攪拌20分鐘。加入EDC(O.35克)，繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镉锰妓釟溻c洗滌，并用硫酸鈉干燥。去除溶劑后，殘留物用硅膠進行色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:2)洗脫。得到白色固體(S)-2-[(S)-2-節(jié)氧基羰基氨基-3-(3，4_雙芐氧基_苯基)_丙酰氨基]-3-(3-芐氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯，1.25克。1HNMR(400MHz，CDC13)2.63(d，J=4.6Hz，3H)，2.87—3.06(m，4H)，3.56(s，3H)，4.28-4.34(m，1H)，4.53-4.58(m，1H)，4.86-5.09(m，8H)，6.78(m，2H)，6.95(m，2H)，7.09(m，2H)，7.20-7.54(m，22H)，8.51(m，1H)。步驟2(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)_2_(3-羥基_4_甲基氨甲酰氧基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基氨甲?；鵠_乙基_氯化銨將(S)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酰氨基]_3-(3-芐氧基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯(0.40克，0.470毫摩爾)懸浮在乙酸乙酯(20毫升)和甲醇(20毫升)中。加入Pd/C(5X，0.10克)和節(jié)基氯((X065克，0.517毫摩爾)。在30psi氫氣下氫化3小時。過濾并去除溶劑后，將殘留物重新溶解在甲醇(2毫升)中。加入二乙醚，產(chǎn)生白色固體沉淀。過濾得到白色固體(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)-2-(3-羥基-4-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基氨甲?；鵠_乙基-氯化銨，O.22克。1HNMR(400MHz，d6-DMS0)2.63(d，3H)，2.72(m，1H)，2.83-3.02(m，3H)，3.64(s，3H)，3.93(m，1H)，4.50(m，1H)，6.52(m，1H)，6.65(m，3H)，6.85(m，2H)，7.46(m，1H)，8.11(s，3H)，8.87(s，1H)，8.96(s，1H)，9.13(m，1H)，9.61(s，1H)。m/z448(MH+)。實施例11(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)_2_(4-羥基_3_甲基氨甲酰氧基-苯基)-l-甲氧基羰基-乙基氨甲?；鵠-乙基-銨；(lS，4R)-2-氧代-雙環(huán)[2.2.l]-庚烷-1-磺酸酯將(S)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酰氨基]-3_(4-節(jié)氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_丙酸甲酯(10.0克，11.7毫摩爾)，10%碳載鈀(濕)(500毫克)，(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(2.76克，11.9毫摩爾)和無水甲醇(100毫升)加入帶有磁力攪拌棒的200毫升玻璃高壓釜中。用氮氣吹掃容器，然后加入6巴氫氣，將懸浮液在室溫下快速攪拌。1小時后，容器內(nèi)壓力降至2巴，再在容器中加入7巴氫氣，繼續(xù)攪拌?？偣?8小時后，用玻璃微纖維濾紙(GF/F級)過濾混合物，濾液快速減壓蒸發(fā)(采用l升的蒸發(fā)燒瓶，45t:的水浴中全速旋轉(zhuǎn))。IO分鐘后形成固體泡沫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀打碎并在45t:干燥2小時。得到自由流動的白色固體(S)-2-(3，4-二羥基-苯基)-1-[(S)-2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基_乙基氨甲?；鵠_乙基-銨；(lS，4R)-2-氧代-雙環(huán)[2.2.l]-庚烷-l-磺酸酯(8.0克)。1HNMR(400MHz，d6-DMS0)0.75(s，3H)，1.03(s，3H)，1.27(m，2H)，1.86(m，1H)，1.94(t，1H)，2.24(m，1H)，2.64(m，3H)，2.69—2.76(m，2H)，2.73(m，1H)，2.81—2.97(m，3H)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，4.49(m，1H)，6.49(m，1H)，6.67(m，2H)，6.79—6.83(m，3H)，7.45(m，1H)，7.77(br，3H)，8.85(m，1H)，8.87(s，1H)，8.79(2，1H)，9.38(s，1H)。HPLC保留時間8.70分鐘。實施例12(S)-l-[(S)-2-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基_氨甲酰基]_2-(3，4-二羥基-苯基)-乙基-三氟乙酸銨步驟1(S)-2-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基_氯化銨將(5)-2-(4-羥基-3_甲基氨甲酰氧基苯基)_1_甲氧基羰基乙基氯化銨(1.68克，6.26mM)溶解于乙酸(25毫升)。在反應(yīng)混合物中鼓吹HC1(氣體)5分鐘，然后逐滴加入乙酰氯(4.45毫升，62.6mM)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時。將混合物濃縮至其初始反應(yīng)體積的大約一半。加入二乙醚，得到固體。蒸發(fā)溶劑，殘留物用二乙醚研磨。過濾收集產(chǎn)物，真空下干燥至恒重，得到固體(S)-2-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)-1-甲氧基羰基-乙基-氯化銨，l.55克。'H-NMR(500MHz，DMS0-d6):S=2.23(s，3H)，2.65(d，J=4.6Hz，3H)，3.08-3.ll(m，J=14.35Hz，7.1Hz，1H)，3.14—3.17(m，J=14.15Hz，5.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.28(t，1H，CH)，7.10—7.17(m，3H)，7.70(q，J=4.55Hz，1H)，8.59(s，3H)。HPLC/MS(方法A)保留時間2.85分鐘，m/z311(MH+)。步驟2(S)_3-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)_2_[(S)_2_節(jié)氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基苯基)-丙酰氨基]_丙酸甲酯將(S)-2_(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基_苯基)_1_甲氧基羰基_乙基_氯化銨(3.13克，9.03mM)，(S)-2-芐氧基羰基氨基_3_(3，4-雙芐氧基-苯基)-丙酸(4.62克，9.03mM)和EDCI(2.07克，IO.83mM)溶解于DMF(25毫升)中。加入二-異丙基乙胺(2.43克，3.28毫升，18.83mM)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。加入乙酸乙酯(200毫升)，混合物用水洗滌(3X250毫升)。將有機層干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)至干，得到褐色固體(6.93克)。粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(梯度從100%CH2C12到(^2(:12/乙酸乙酯(從0%乙酸乙酯到7:3)洗脫，得到白色固體(S)-3-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)-2-[(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基苯基)-丙酰氨基]-丙酸甲酉旨，4.57克。'H-NMR(500MHz，CDC13):S=2.23(s，3H)，2.69(sbr，3H)，2.87(sbr，1H)，2.95(dd，J=13.95Hz，6.50Hz，1H)，3.02(dd，J=14.lHz，5.70Hz，1H)，3.11(dd，J=13.9Hz，5.50Hz，1H)，3.33(s，3H)，4.43—4.44(m，1H)，4.84—4.85(m，1H)，5.00—5.08(m，6H)，5.79(d，J=7.25Hz，1H)，6.49(d，J=6.85Hz，1H)，6.73(dd，J=8.25Hz，1.75Hz，1H)，6.80-6.82(m，J=8.2，4H)，6.98-7.00(m，1H)，7.27-7.35(m，12H)，7.41-7.42(m，4H)。HPLC/MS(方法A)保留時間7.14分鐘，m/z805(MH+)。步驟3(S)-1-[(S)-2-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)-1-甲氧基羰基乙基_氨甲酰基]-2-(3，4-二羥基苯基)乙基三氟乙酸銨在圓底燒瓶中加入(S)-3-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)_2_[(S)_2_芐氧基羰基氨基-3-(3，4-雙芐氧基苯基)-丙酰氨基]-丙酸甲酯(1.00克，1.24mM)和二噁烷/甲醇[3:1](40毫升)，得到混濁溶液。用氮氣吹掃該混合物，逐滴加入10%Pd/C(250毫克)，然后是TFA(213毫克，0.147毫升，1.86mM)。用氫氣吹掃燒瓶，用氫氣氣囊密封。將反應(yīng)液在室溫下進行攪拌并通過LCMS監(jiān)測。3小時后，過濾去除催化劑，用甲醇(2X10毫升)洗滌。合并的濾液真空濃縮(水浴溫度3(TC)，得到無色油。用二乙醚研磨該油，得到白色固體。傾析上清液，用二乙醚重復(fù)研磨。所得白色固體在3(TC真空干燥至恒重，得到可自由流動的白色粉末(S)-1-[(S)-2-(4-乙酰氧基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)-1-甲氧基羰基乙基氨甲酰基]-2-(3，4-二羥基苯基)乙基三氟乙酸銨，719毫克。力-NMR(500MHz，DMS0-cg:S=2.22(s，3H)，2.65(d，J=4.6Hz，3H)，2.67—2.73(m，1H)，2.94—2.98(m，2H)，3.08(dd，J=14.15Hz，5.55Hz，lH)，3.64(s，3H)，3.90(sbr，lH)，4.55-4.58(m，lH)，6.51(dd，J=8.05Hz，1.95Hz，1H)，6.66-6.68(m，2H)，7.09(dd，J=8.25Hz，1.95Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.71(q，J=4.55Hz，1H)，7.99(br，3H)，8.81(sbr，1H)，8.90(sbr，1H)，8.97(d，J=7.65，1H)。HPLC/MS(方法A)保留時間3.20分鐘，m/z490(MH+)。實施例13(S)(S)-1-氨甲?；?2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)_乙基氨甲酰基]-2-(3，4-二羥基苯基)_乙基氯化銨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>根據(jù)方案1所示途徑制備(S)-1-[(S)-1-氨甲?；?2-(4-羥基-3-甲基氨甲酰氧基苯基)-乙基氨甲?；鵠-2-(3，4-二羥基苯基)_乙基氯化銨，得到無色固體0.111克。工H-NMR(500MHz，DMS0_d6):S=2.64(d，J=4.6Hz，3H)，2.63-2.76(m，1H)，2.89-3.07(m，3H)，3.87(m，1H)，4.38—4.43(m，1H)，6.51—6—94(m，6H)，7.14(m，1H)，7.43—7.56(m，2H)，7.98(b，3H)，8.73-8.92(m，3H)，9.45(s，1H)。MSm/z433(MH+)。生物學(xué)結(jié)果A.藥代動力學(xué)分析藥代動力學(xué)給藥方案采用純真雄性Wistar大鼠(體重=250-500克)進行藥代動力學(xué)研究。動物禁食過夜。將感興趣化合物溶解在0.9%鹽水中，平行給予分子量等效劑量相當于12.5毫克/千克L-多巴的芐絲肼(10毫克/千克)。通過位于側(cè)尾靜脈中的蝴蝶針取血，將血樣收集到含有肝素作為抗凝劑的樣品管中。將血樣在5000rpm離心10分鐘；去除上清液血漿，并在-S(TC保存。制備樣品和標準溶液在20%TFA，10mM焦亞硫酸鈉和DMSO中分別制備10mML-多巴和華法林的儲液。標準曲線和質(zhì)量控制(QC)樣品的制備如下在對照大鼠血漿中摻入L-多巴直至50iiM的最初濃度。在大鼠血漿中制備該溶液的系列稀釋品，得到含25，6.25，3.125，1.56，0.78和0.39iiML-多巴的溶液。將一個體積的樣品血漿、標準和QC樣品血漿從每個樣品小瓶轉(zhuǎn)移到96孔板中。通過以下方法從血漿提取化合物加入一個體積含0.5iiM內(nèi)標華法林的20%TFA在10mM焦亞硫酸鈉中的溶液。渦旋混合樣品，在4500rpm離心4分鐘以沉淀血漿蛋白。每孔中加入一個體積的水，使蛋白顆粒重新懸浮。再次渦旋混合樣品，并在4500rpm離心9分鐘以沉淀血漿蛋白。如下所示分析上清液。LC-MS/MS分析LC-MS/MS體系包括Agilent1100系列的梯度HPLC泵(加利福尼亞州帕洛阿爾托的安捷侖科技公司(AgilentTechnologies,PaloAlto，CA))，CTCHTSPAL自動進樣器(瑞士茨威格的CTC分析公司(CTCAnalytics,Zwingen，Switzerland))和配有渦輪離子噴射接口的應(yīng)用生物系統(tǒng)/MDSSciexAPI3000三聯(lián)四極質(zhì)譜儀(加利福尼亞州福斯特城的應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(A卯liedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA))，并在陽性電噴射模式下運行。利用PhenomenexSpherecloneODS2柱(150X4.6mm，3iim，加利福尼亞州托蘭斯的芬諾美公司(Phenomenex,Torrance,CA))，通過反相HPLC分離孵育混合物中的分析物。采用以下梯度洗脫程序流速1毫升/分鐘，流動相包括乙腈/0.1%甲酸(5體積％)在水/0.1%甲酸中，洗脫1.5分鐘，然后在0.5分鐘內(nèi)將乙腈濃度提高至95%，在95%保持4分鐘，然后恢復(fù)至5%保持剩余的2分鐘。注射體積為20微升。將大約10%的洗脫液引入質(zhì)譜源。質(zhì)譜儀的源溫度維持在45(TC，并在分析當天優(yōu)化其他源參數(shù)(例如，碰撞能量，解離電位，幕狀氣壓等)以實現(xiàn)最大靈敏度。通過分別監(jiān)測m/z=198.075/152.l和m/z=369.069/163的轉(zhuǎn)變來定量測定L-多巴和華法林。采用WinNonlin軟件(v5.2專業(yè)版，加利福尼亞州芒廷維尤的法賽基團公司(Pharsightcorporation,MountainView,California))對各個動物概況進行非房室分析，以確定曲線下面積(AUC)。數(shù)值記錄為均值+/_標準差。在上述試驗中，所有實施例的本發(fā)明化合物在體內(nèi)以各種程度和在各個時間段內(nèi)轉(zhuǎn)化為L-多巴。B.在6-0HDA-受損大鼠中評價活性動物雄性Wistar大鼠，到達時200-225克，哈林有限公司(HarlanLtd)。飼養(yǎng)根據(jù)動物(科學(xué)實踐)法案1996內(nèi)政部規(guī)章(HomeOfficeregulations)，將動物每4只一組以12小時白天/晚上循環(huán)，在環(huán)境濕度50%，溫度21士2t:下進行飼養(yǎng)。大鼠自由進食和飲水。許可本試驗中采用的所有動物均根據(jù)UK1986動物(科學(xué)實踐發(fā)案)進行處理。方法外科手術(shù)在誘導(dǎo)室中用異氟烷(1_2%在95%02，5%0)2載氣中)麻醉雄性Wistar大鼠，置于Kopf立體定位架上，用0.5-1.0%異氟烷維持麻醉。在透皮處制備切口，并在坐標AP:-2.6mm，L:+2.0mm(所有坐標從前図點測量)處在顱骨中制備直徑0.8-毫米的洞。利用10-iiL漢密爾頓(Hamilton)注射器將神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-0HDA)(8yg游離堿在4iiL含0.05%抗壞血酸的0.9%鹽水中)在4分鐘內(nèi)以恒定速率(l微升/分鐘)注入左側(cè)前腦內(nèi)側(cè)束，深入硬膜下_8毫米處。針頭再在原位保持4分鐘，然后取出，清潔傷口并縫合。給予卡洛芬(5毫克/千克，皮下)以緩解疼痛，并且從麻醉狀態(tài)復(fù)蘇之前給予5%葡萄糖的0.9%鹽水溶液(最高達5毫升，ip)進行再水合處理。行力學(xué)i平價證實損傷手術(shù)后至少2周，檢查動物響應(yīng)阿撲嗎啡鹽酸鹽(0.5毫克/千克，s.c.，在含有0.05%抗壞血酸的0.9%鹽水中)給藥的旋轉(zhuǎn)行為(參見以下內(nèi)容)，以評價損傷程度。只對峰值活性>6圈/分鐘的那些大鼠進行后續(xù)研究。i平翻隱，垂斷涵i秀別乍ffl給予阿撲嗎啡后至少1周，用測試藥物或L-多巴測定大鼠(每種處理n=4-8)的旋轉(zhuǎn)活性。給藥通過腹膜內(nèi)(ip)途徑或通過強飼口服(po)進行。將動物置于旋轉(zhuǎn)測定儀(聯(lián)合醫(yī)學(xué)公司(MedAssociates))上最長達30分鐘以測定基礎(chǔ)活性。然后平行給予芐絲肼(10毫克/千克)和測試化合物或L-多巴(63.4微摩爾/千克，ip或po)進行處理。評價給予測試藥物/L-多巴最長達6小時的旋轉(zhuǎn)行為。出于比較目的，常常用一系列化合物處理動物。每次處理至少相隔l天?；\條測定6小時內(nèi)每10分鐘測得的旋轉(zhuǎn)次數(shù)。如果每10分鐘的次數(shù)>10圈則認為動物活躍。由這些數(shù)據(jù)測得以下參數(shù)A總的活性(AUC活性，其中AUC=運動活性/時間曲線下面積)B峰值活性C活性持續(xù)時間數(shù)值表示為L-多巴產(chǎn)生效果的百分比。例如，口服給予上述實施例8的化合物后，與基線相比運動活性提高，AUC(運動活性)為每220分鐘928(士161)圈，峰值運動活性為每10分鐘92(±20)圈，運動活性持續(xù)時間為142(±7)分鐘。權(quán)利要求一種式(I)或式(II)的取代的苯丙氨酸，或其鹽、水合物或溶劑合物式中R1是羧基、羧基酯或羧酰胺基；R2是-C(＝O)-NR3R4或-S(＝O)2-NR3R4；R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、(C1-C5氟代烷基)-CH2-、-Q和-CH2Q，其中Q是任選取代的3-6個環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的3-8個環(huán)原子的單環(huán)環(huán)烷基或非芳香性雜環(huán)；R5是氫，或通過肽鍵連接的天然或非天然的α氨基酸殘基；R6是氫或R7C(＝O)-；和R7是C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基或環(huán)丙基。F2008800233201C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是氫。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是CH3C(=O)-。4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R2是_C(=0)-NR3R4。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，13和14中的一個是氫，另一個是C「C3院基。6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R3是氫，R4是甲基。7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)。8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，任選的取代基選自三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卣素、氰基、羥基、巰基、氧代、-NH2、-NHRA和-NRARB，其中RA和RB獨立地是甲基或乙基。9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，&是羧基。10.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其特征在于，&是式_C00Re的羧基酯基，其中Re是C「Ce烷基。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Re是甲基。12.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其特征在于，&是_C0NH2。13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R5是氫。14.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，其特征在于，R5是式_C(=0)C(R8)(R9)NH2的a氨基酸殘基，其中R8和R9獨立地是(a)氫；或(b)天然氨基酸的側(cè)鏈，或(c)任選取代的Q-Q烷基、Q-Q烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔基，或(d)-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3或_CH2XCH2CH3，其中X是_0_、S或_NR1(I，其中R1(l是氫、甲基或乙基；或(e)-CH2Q或CH20Q，其中Q如權(quán)利要求1所定義；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-8個環(huán)原子的任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，任選地與第二個任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)稠合。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R8和R9中的一個是氫，另一個是除甘氨酸外的天然氨基酸的側(cè)鏈。16.如權(quán)利要求14或15所述的化合物，其特征在于，R8和R9獨立地是任選取代的C「C4烷基、苯基、節(jié)基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、妣啶基、妣啶基甲基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。17.如權(quán)利要求15或16所述的化合物，其特征在于，R8和R9中的一個是甲基。18.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R8和R9各自是甲基。19.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成Q-Ce環(huán)烷基環(huán)，任選地是苯并稠合的。20.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。21.如權(quán)利要求14-20中任一項所述的化合物，其特征在于，任選的取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、環(huán)丙基、鹵素、氰基、羥基、巰基、氧代、-叫、-NHRA或-NRARB，其中RA和RB獨立地是甲基或乙基。22.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，其特征在于，R5是式(III)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，(a)Rn和112獨立地選自氫、如權(quán)利要求l所定義的Re、-C(=0)0R^或-C(=0)0R^，其中Ru是C「C3烷基；或(b)Ru和R12中的一個是氫，另一個是如權(quán)利要求1所定義的R2。23.如權(quán)利要求22的化合物，其特征在于，Rn和I^各自是氫。24.—種式(IV)或式(V)的化合物，或其鹽、水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，&是R140(C=O)-;R2是R15NH(C=0)-;R6是氫或R16(C=O)-，其中R14、R15和R16獨立地選自C「Ce烷基、C「Ce氟代烷基和環(huán)丙基。25.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，R14、R15和R16各自是甲基。26.—種具有任何實施例所述化合物的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的如權(quán)利要求l所述的化合物，或其鹽、水合物或溶劑合物。27.—種藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。28.如權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物在制備用于治療與多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)的疾病的組合物中的應(yīng)用。29.—種治療對象的與多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予所述對象一定量能夠有效減輕所述多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損的如權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物。30.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述疾病是帕金森病或下肢不寧綜合征。31.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述疾病是Tourette綜合征，注意力缺陷機能亢進性障礙，產(chǎn)生垂體瘤，帕金森加強型綜合征，左旋多巴響應(yīng)性張力失常，運動障礙，睡眠期間周期性運動，吞咽困難或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。全文摘要具有多巴胺能活性的式(I)或式(II)的化合物，式中R1是羧基、羧基酯或羧酰胺基；R2是-C(＝O)-NR3R4或-S(＝O)2-NR3R4；R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、(C1-C5氟代烷基)-CH2-、-Q和-CH2Q，其中Q是任選取代的3-6個環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的3-8個環(huán)原子的單環(huán)環(huán)烷基或非芳香性雜環(huán)；R5是氫，或肽鍵連接的天然或非天然α氨基酸殘基；R6是氫或R7C(＝O)-；R7是C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基或環(huán)丙基。文檔編號A61P25/00GK101730678SQ200880023320公開日2010年6月9日申請日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者C·霍博斯申請人:普羅克西梅根有限公司