專利名稱：作為受體酪氨酸激酶抑制劑的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法，以及所述化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物是Pim-1的抑制劑。

背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK′s)包括類型3受體酪氨酸激酶(PDGF-α、PDGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和類型5受體酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人類癌癥中頻繁地異常表達(dá)，這些癌癥如乳腺癌(breast cancer)，胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌(pancreatic cancer)、腎細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤(glioma)。
FLT3(fms-樣酪氨酸激酶；也已知為Flk-2)是類型3受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，并推測(cè)牽涉在造血系統(tǒng)(hematopoietic system)中(Rosnet，etal.，1991，Genomics 9380-385，Rosnet，et al.，1993，Blood 821110-1119)。已記載FLT3基因在成人和兒童白血病中異常表達(dá)，所述白血病包括急性髓細(xì)胞樣白血病(acute myeloid leukemia，AML)、AML伴骨髓三系細(xì)胞異常增生(AML with trilineage myelodysplasia，AML/TMDS)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，和脊髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)。FLT3受體的激活突變已經(jīng)在約35％的患有急性成髓細(xì)胞性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)的患者中發(fā)現(xiàn)，并且與預(yù)后不良(poor prognosis)相關(guān)。這些類型的突變與FLT3的酪氨酸激酶活性的組成性激活(constitutive activation)相關(guān)，并導(dǎo)致在配體缺失的情況下增殖和生存力信號(hào)(viability signal)。已顯示表達(dá)受體的突變體形式的患者具有降低的治愈機(jī)會(huì)。除了激活突變外，對(duì)過(guò)表達(dá)的野生型FLT3的配體依賴性(自分泌或旁分泌)刺激促成了AML。由此，不斷積累的證據(jù)顯示了過(guò)活化(突變的)FLT3激酶活性在人類白血病和骨髓異常增生綜合征中的作用。FLT3抑制劑也可用于治療免疫相關(guān)病癥并牽涉在通過(guò)其在周細(xì)胞(pericyte)中表達(dá)的血管發(fā)生的過(guò)程中。
PDGFR在早期干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、髓樣細(xì)胞(myeloid cell)、間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cell)和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。PDGFR-β已牽涉在髓細(xì)胞樣白血病中。最近，已顯示PDGFR-α激酶結(jié)構(gòu)域中的激活突變存在于胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)中(Wong et al.，2007，Histopathology51(6)758-762)。
此外，已顯示對(duì)PDGF信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷降低了各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭欣w維化的發(fā)展(Yoshiji et al.，2006，International Journal Molecular Medicine 17899-904)。
因此，已認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶的抑制劑用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑或用于治療免疫相關(guān)病癥。
Pim激酶是包含三種不同的脊椎動(dòng)物蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其屬于鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶相關(guān)的(calmodulin-dependentprotein kinase-related，CAMK)類型。已報(bào)道Pim-1在各種人類淋巴瘤和急性白血病中過(guò)表達(dá)(Amson，R.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，868857-8861)。此外，有證據(jù)顯示Pim-1在前列腺瘤形成(prostatic neoplasia)和人類前列腺癌中過(guò)表達(dá)(Valdman，A.et al，The Prostate，2004，60367-371；Cibull，T.L.et al，J.Clin.Pathol.，2006，59285-288)并可用作鑒定前列腺癌的有用生物標(biāo)記(Dhanasekaran，S.M.et al，Nature，2001，412(13)822-826)。最近，已發(fā)現(xiàn)Pim-1由Flt-3上調(diào)并可在Flt-3介導(dǎo)的細(xì)胞存活中發(fā)揮輔助作用(Kim，K.T.et al Neoplasia，2005，105(4)1759-1767)。因?yàn)镕lt-3本身牽涉到白血病如AML中，對(duì)Pim-1進(jìn)行額外的擊倒(knockdown)可以是治療由Flt-3或各種突變導(dǎo)致的白血病的有用途徑。因此，Pim-1抑制劑可用作各種癌癥如血液癌癥的治療藥物。
酪氨酸激酶抑制劑是本領(lǐng)域已知的。美國(guó)專利7,125,888描述了某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任選被苯基或吡啶酮基團(tuán)取代，聲稱所述化合物是酪氨酸激酶抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)文本2005/0124637披露了某些作為受體酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制劑的嘌呤衍生物。PCT公開(kāi)號(hào)WO 01/40217和美國(guó)專利7,019,147披露了某些具有作為酪氨酸激酶抑制劑活性的苯并咪唑化合物。


發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)在咪唑并吡啶環(huán)的3位帶有喹啉基的某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是受體酪氨酸激酶特別是類型3和類型5受體酪氨酸激酶的抑制劑，所述化合物用于治療由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，如癌癥、纖維化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病癥和硬皮病(scleroderma)。
在某些實(shí)施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是類型3受體酪氨酸激酶抑制劑。在具體實(shí)施方案中，所述化合物是類型3受體酪氨酸激酶PDGFR和FLT3的抑制劑。
本申請(qǐng)披露的咪唑并吡啶化合物的亞類也是激酶PIM-1的抑制劑。
因此，本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄊ絀的化合物或其藥用鹽
其中 A為-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11； Z為O或NH； p為0、1或2； hetCyc2a為任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5元雜環(huán)或6元雜環(huán)； hetCyc2b為7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系(7-12memberedspirocyclic or bridged heterobicyclic ring system)，所述7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； R10為被-NR’R”取代的C1-6烷基； R11為被-NR’R”取代的C5-6環(huán)烷基； B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)NH(C1-6烷基)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NR’R”或C1-3烷基； R1、R1a、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、Cl、CN、Me(甲基)、Et(乙基)、異丙基、環(huán)丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3； R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me； 各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)2(C1-6烷基)； 各個(gè)Ra獨(dú)立為H或C1-6烷基； 各個(gè)Rb獨(dú)立為H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6環(huán)烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)， 各個(gè)Rc獨(dú)立為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基； 各個(gè)Re獨(dú)立為C1-6烷基； 各個(gè)Rf和Rg獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rh為H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基，或-C1-6烷基-hetAr5； Ri為H或C1-6烷基； Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH； Rk為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-C1-6烷基-O-(C1-6烷基)； Rm和Rn獨(dú)立為H或C1-6烷基； Rx和Ry獨(dú)立為H或C1-6烷基； 或Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)； Ar1為芳基，其任選被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代； hetCyc1為5-6元雜環(huán)，其任選被C1-6烷基或OH取代； hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5元雜環(huán)或6元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)或6元雜環(huán)任選被OH或-O(C1-6烷基)取代； hetAr1和hetAr2為5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)，所述5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6環(huán)烷基和-NR’R”； hetAr3和hetAr4獨(dú)立為5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)； hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)；以及 R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
式I化合物包括這樣的化合物，其中 A為-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11； Z為O或NH； p為0、1或2； hetCyc2a為任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5元雜環(huán)或6元雜環(huán)； hetCyc2b為7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系，所述7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； R10為被-NR’R”取代的C1-6烷基； R11為被-NR’R”取代的C5-6環(huán)烷基； B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基-NR’R”； R1、R1a、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、Cl、CN、Me、Et、異丙基、環(huán)丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3； R5、R6和R7獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me； 各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)； Rh為H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基或-C1-6烷基-hetAr5； Ri為H或C1-6烷基； Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH； Rk為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)； Ar1為芳基，其任選被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代； hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5元雜環(huán)或6元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)或6元雜環(huán)任選被OH取代； hetAr2為5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)，所述5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OCH2F、OCF3、O(C1-6烷基)、OC3-6環(huán)烷基和-NR’R”； hetAr3為5-6元雜芳基環(huán)； hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)；以及 R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1為H、Me、Et或異丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為H。
在某些實(shí)施方案中，R1a為H、F、Cl、CN、Me、Et，或異丙基。
在某些實(shí)施方案中，R1a為H、F、Cl或Me。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1a為H或F。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1a為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1a為F。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R2為H、Me、Et或異丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為F。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或hetAr3。hetAr3的實(shí)例包括具有氮原子和任選具有選自N和O的第二個(gè)雜原子的5元雜芳基環(huán)。一個(gè)實(shí)例為噁唑基。R3的具體實(shí)例為結(jié)構(gòu)
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基、異丙基，或噁唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基，或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基或hetAr3. 在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H、甲基，或噁唑基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R3為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、F、Cl、Me、Et或異丙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、F或Cl。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4為H、Me、Et或異丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為F。
在某些實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H、F和Me。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8為H。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1和R4各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫。
在某些實(shí)施方案中，A為-Z(CH2)p(hetCyc2a)。
在某些實(shí)施方案中，A由式-NH-hetCyc2a表示。
在某些實(shí)施方案中，A由式-NH-(CH2)-hetCyc2a表示。
在某些實(shí)施方案中，A由式-NH-(CH2)2-hetCyc2a表示。
在某些實(shí)施方案中，A由式-O-hetCyc2a表示。
在某些實(shí)施方案中，A由式-O-(CH2)-hetCyc2a表示。
在某些實(shí)施方案中，A由式-O-(CH2)2-hetCyc2a表示。
hetCyc2a實(shí)例包括具有一或二個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-6元雜環(huán)。hetCyc2a的具體實(shí)例包括吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)和嗎啉基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetCyc2a被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，hetCyc2a是未取代的。
在某些實(shí)施方案中，A為-Z-hetCyc2b. 在某些實(shí)施方案中，A為-NH(hetCyc2b). 在其它實(shí)施方案中，A為-O-(hetCyc2b). hetCyc2b的實(shí)例包括7-11元橋接氮雜雜環(huán)或7-11元二氮雜雜環(huán)。hetCyc2b的具體實(shí)例包括氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜二環(huán)[3.21]辛烷、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在某些實(shí)施方案中，hetCyc2b被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
在某些實(shí)施方案中，hetCyc2b是未取代的。
在某些實(shí)施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)。
作為R9基團(tuán)，具有式C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基和丙基。
作為R9基團(tuán)，具有式-NRaRb的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rb為H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-CH2C(CH3)2OH、環(huán)丙基、苯基或CH2hetAr4。hetAr4的具體實(shí)例包括具有1-2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)，例如吡啶基和嘧啶基。當(dāng)R9由NRaRb表示時(shí)，R9的具體實(shí)例包括NH2和NMe2。
在其它實(shí)施方案中，R9為具有式-NRaRb的基團(tuán)，其中Ra為H或C1-6烷基，以及Rb為H、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基OH。R9的進(jìn)一步具體實(shí)例包括-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OH和-N(CH3)CH2CH2OH。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基-NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rc為H、甲基或環(huán)丙基。當(dāng)R9由-C1-6烷基-NRaRc表示時(shí)，R9的具體實(shí)例包括CH2NH2和CH2CH2NMe2。
作為R9基團(tuán)，具有式-ORa的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或C1-6烷基。具體提及時(shí)為OH。進(jìn)一步提及時(shí)為OMe。
作為R9基團(tuán)，具有任選被氨基取代的式(C1-6烷基)ORa的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H。所述取代基的具體實(shí)例包括CH2OH。R9的另一個(gè)實(shí)例為CH(NH2)CH2OH。
作為R9基團(tuán)，具有式-C(O)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Ra為H或Me，以及Rc為C1-6烷基，例如甲基。R9的一個(gè)具體實(shí)例為C(O)NHMe。
作為R9基團(tuán)，具有式-C(O)(CRxRy)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rx和Ry獨(dú)立為H或甲基，Ra為H或甲基，以及Rc為H或C1-6烷基，例如甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。換言之，CRxRy形成環(huán)丙基環(huán)。R9的具體實(shí)例包括-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2和-C(O)C(亞環(huán)丙基)NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)Re的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Re為甲基。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)(CRmRn)NRaRc的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rm和Rn獨(dú)立為H或甲基，Ra為H或Me，以及Rc為H或Me。R9的具體實(shí)例包括-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2和-NHC(O)C(CH3)2NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-NHC(O)NRfRg的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中Rf和Rg獨(dú)立為H或Me。一個(gè)具體實(shí)例包括-NHC(O)NH2。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基-hetAr1的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetAr1為具有至少一個(gè)氮原子的6元雜芳基，例如吡啶基。R9的具體實(shí)例包括CH2(吡啶-2-基)和CH2(吡啶-4-基)。
作為R9基團(tuán)，具有式-C1-6烷基-hetCyc1的實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc1為具有1-2個(gè)氮原子的5-6元環(huán)。hetCyc1的具體實(shí)例包括任選取代的哌嗪基環(huán)或吡咯烷基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetCyc1任選被OH或烷基如甲基取代。
在某些實(shí)施方案中，R9為鹵素。一個(gè)具體的實(shí)例為氟. 在某些實(shí)施方案中，R9為CF3. 在某些實(shí)施方案中，R9為CN。
在式I的某些實(shí)施方案中，A為-Z(CH2)p(hetCyc2a)，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、-C(O)O(C1-6烷基)和-ORa。
在某些實(shí)施方案中，hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自F、甲基、-C(O)2Me、-OH，以及-OMe。
在式I的某些實(shí)施方案中，A為Z-hetCyc2b，其中hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基，以及-ORa. 在某些實(shí)施方案中，hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自F、Me和OH。
在某些實(shí)施方案中，hetCyc2b是未取代的。
在其它實(shí)施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自NH2、NMe2、Me、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NH2和CO2Me。具體提及時(shí)為NH2。
在其它實(shí)施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自-NH-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NHMe、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(吡啶-4-基)、氧代、-CH(NH2)CH2OH、-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2、-C(O)C(亞環(huán)丙基)NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NH-環(huán)丙基、-CH2NHMe、-CH2-(4-甲基哌嗪基)、-CH2(3-羥基吡咯烷基)、NHC(O)Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-CH2(比啶-2-基)，以及-CH2(比啶-4-基)。
當(dāng)A由式-Z(CH2)p(hetCyc2a)或-Z-hetCyc2b表示時(shí)，A的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
當(dāng)A基團(tuán)由式-Z(CH2)p(hetCyc2a)或-Z-hetCyc2b表示時(shí)，A基團(tuán)的其它實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)

上文所示的A的實(shí)例可包括順式和反式異構(gòu)體。
在式I的某些實(shí)施方案中，A為-O-hetCyc2a。在具體實(shí)施方案中，hetCyc2被氟取代。在具體實(shí)施方案中，hetCyc2a為哌啶基環(huán)。在具體實(shí)施方案中，A為具有下式的基團(tuán)
在具體實(shí)施方案中，A基團(tuán)處于反式構(gòu)型。
在某些實(shí)施方案中，A為-ZR10。在某些實(shí)施方案中，Z為O。在某些實(shí)施方案中，Z為N。
R10的具體實(shí)例包括直鏈和支鏈(C1-6烷基)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R10被-NR’R”取代。具體提及時(shí)為NH2。R10的一個(gè)具體實(shí)例為CH2C(CH3)2CH2NH2。R10的其它具體實(shí)例包括-CH2C(CH3)2N(CH3)2和-CH2CH2NH2。
當(dāng)A由ZR10表示時(shí)，A的具體實(shí)例包括-OMe、-OCH2C(CH3)2CH2NH2、-OCH2C(CH3)2N(CH3)2和-OCH2CH2NH2。
在某些實(shí)施方案中，A為-ZR11。在某些實(shí)施方案中，Z為O。在某些實(shí)施方案中，A為N。在某些實(shí)施方案中，R11被-NR’R”取代。在某些實(shí)施方案中，R′和R″獨(dú)立選自H和甲基。具體提及時(shí)為NH2。R11的具體實(shí)例包括氨基取代的環(huán)戊基環(huán)和氨基取代的環(huán)己基環(huán)。A的一個(gè)具體實(shí)例為
當(dāng)A由-ZR11表示時(shí)，A的的實(shí)例包括順式和反式異構(gòu)體。
在某些實(shí)施方案中，B為CN。
在某些實(shí)施方案中，B為H。
在某些實(shí)施方案中，B為-ORh。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為H。
在某些實(shí)施方案中，B由-ORh表示，其中Rh為CF3。
當(dāng)Rh由C1-6烷基表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OMe、-OEt和-O-(異丁基)。
當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-O-(C1-6烷基)-環(huán)丙基，例如-OCH2-環(huán)丙基。
當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2OMe和-OCH2CH2CH2OMe。
當(dāng)Rh由-C1-6烷基OH表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2OH。
當(dāng)Rh由-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括-OCH2CH2CH2SMe。
當(dāng)Rh由-C1-6烷基-NR’R”表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中R′和R″獨(dú)立為H或Me，例如，-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2和-OCH2CH2NMe2。-ORh的進(jìn)一步實(shí)例包括-OCH2CH2NH2。
當(dāng)Rh由hetCyc4表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc4為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，Rh為具有環(huán)氧原子的5-6元雜環(huán)，例如，四氫呋喃基環(huán)和四氫吡喃基環(huán)。-ORh的實(shí)例包括
當(dāng)Rh由-C1-6烷基-hetCyc4表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中hetCyc4為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)。-ORh的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
當(dāng)Rh由-C1-6烷基-芳基表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中所述芳基為苯基，如-OCH2Ph。
當(dāng)Rh由(C1-6烷基)-hetAr5表示時(shí)，-ORh的具體實(shí)例包括這樣的基團(tuán)，其中herAr5為具有1-3個(gè)氮原子的5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)。實(shí)例包括吡啶基環(huán)、三唑基環(huán)和吡唑基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetAr5被選自C1-6烷基的基團(tuán)取代。-ORh的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在式I的某些實(shí)施方案中，B為-ORh，其中Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、hetCyc4或-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)。
在式I的某些實(shí)施方案中，B為-ORh，其中Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、具有一個(gè)環(huán)氧原子的5-6元雜環(huán)，或-CH2(環(huán)丙基)。
在某些實(shí)施方案中，B為-C(O)NRiRj。在某些實(shí)施方案中，Ri為H。在某些實(shí)施方案中，Rj為C1-6烷基，例如甲基。在其它實(shí)施方案中，Rj為-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如-(C1-6烷基)OMe。在其它實(shí)施方案中，Rj為-C1-6烷基OH例如-C1-6烷基OH。B的具體實(shí)例包括-C(O)NHMe、-C(O)NHCH2CH2OMe和-C(O)NHCH2CH2OH。一個(gè)其它實(shí)例包括-C(O)NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為-C(O)-hetCyc3。hetCyc3的實(shí)例為5-6元雜環(huán)，其具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子。B的具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B為C(O)-C1-6烷基-hetCyc3。在其它實(shí)施方案中，B為-C(O)NH-C1-6烷基-hetCyc3。hetCyc3的實(shí)例包括具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的原子的5-6元雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetCyc3被OH或OMe取代。B的一個(gè)具體實(shí)例包括以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，B為hetAr2。hetCyc2的實(shí)例包括具有1-2個(gè)氮原子的5-6元雜芳基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，hetAr2被-O(C1-6烷基)如甲氧基取代。B的具體實(shí)例包括吡啶-3-基、吡啶-4-基和4-甲氧基吡啶-3-基。實(shí)例還包括任選被C1-6烷基例如甲基取代的吡啶基。一個(gè)具體實(shí)例包括4-甲基吡啶-3-基。當(dāng)B由hetAr2表示時(shí)B的其它實(shí)例包括嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-5-基。
在某些實(shí)施方案中，B為-SRk。在某些實(shí)施方案中，Rk為3-6元碳環(huán)。在其它實(shí)施方案中，Rk為-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如-(C1-6烷基)OCH3。B的具體實(shí)例包括-S-環(huán)己基和-S(CH2CH2)OCH3。
在某些實(shí)施方案中，B為Ar1。在某些實(shí)施方案中，Ar1為苯基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”。B的具體實(shí)例包括苯基、羥基苯基、3-甲氧基苯基、4-(甲基氨基)苯基，或4-(甲氧基羰基)苯基。
在某些實(shí)施方案中，B為-(C1-6烷基)-NR’R”。具體實(shí)例包括-CH2NHMe和-CH2NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為-SO2N(C1-6烷基)2，例如-SO2NMe2。
在某些實(shí)施方案中，B為C1-3烷基。一個(gè)具體實(shí)例為乙基。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自-ORh、C1-3烷基、hetAr2和hetCyc4。在某些實(shí)施方案中，B選自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自-ORh。
在某些實(shí)施方案中，Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-C1-6烷基OH或hetCyc4。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、
在式I的某些實(shí)施方案中，B為-OCH2CH2OCH3。
在式I的某些實(shí)施方案中，B為hetAr2。
在某些實(shí)施方案中，B為吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)。
在式I的某些實(shí)施方案中，B選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或嘧啶-2-基。
在式I的某些實(shí)施方案中，B為吡啶-3-基。
式I化合物包括這樣的化合物，其中 A為-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11； Z為O或NH； p為0、1或2； hetCyc2a為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的環(huán)雜原子的5-6元雜環(huán)，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； hetCyc2b為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的環(huán)雜原子的7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系，其中hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； R10為C1-6烷基或-C1-6烷基-NR’R”； R11為被-NR’R”取代的C5-6環(huán)烷基； B為-ORh、C1-3烷基，或吡啶基； R1、R1a、R2，以及R4獨(dú)立為H或F； R3為H、F或hetAr3； R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H或F； 各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、OH，以及-O(C1-6烷基)； Rh為-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、具有一個(gè)環(huán)氧原子的5-6元雜環(huán)，或環(huán)丙基甲基； hetAr3為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自N和O的環(huán)雜原子的5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)；以及 R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)″鹵素″包括F、Cl、Br和I。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)″C1-C6烷基″分別是指具有一至六個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基。實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
術(shù)語(yǔ)″-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)″是指具有一至六個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其中一個(gè)氫原子被3-6元環(huán)烷基代替。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物為類型3受體酪氨酸激酶抑制劑并用于治療癌癥，如血液癌癥(例如白血病，如AML)、乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤，纖維化(包括肝纖維化和肺纖維化)和硬皮病。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可呈異構(gòu)體混合物(如外消旋混合物)形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純的形式制備和分離。
還應(yīng)該理解的是，式I化合物或其鹽可呈溶劑化物的形式分離，因此任何所述溶劑化物都包括在本發(fā)明的范圍中。
式I化合物包括其藥用鹽。此外，式I化合物還包括所述化合物的其它鹽，這些鹽未必是藥用鹽，并且可用作制備和/或純化式I化合物和/或分離式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體的中間體。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備如本申請(qǐng)定義的式I化合物或其鹽的方法，所述方法包括 (a)對(duì)式I化合物，其中A為-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-HN-hetCyc2b、-NHR10或-NHR11而言，在堿的存在下，使用鈀催化劑和配體將具有式II的相應(yīng)化合物與具有式NH2(CH2)n(hetCyc2a)、H2N-hetCyc2b、NH2R10或NH2R11的化合物偶聯(lián)，
在式II中L1表示離去基或離去原子；或 (b)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在堿的存在下使具有式III的相應(yīng)化合物
與式Rh-L2化合物反應(yīng)，其中L2表示離去基；或 (c)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在偶聯(lián)劑的存在下使具有式III的相應(yīng)化合物與具有式Rh-OH的化合物反應(yīng)；或 (d)對(duì)A為-O-(CH2)nhetCyc2a、-O-hetCyc2b、-OR10或-OR11的式I化合物而言，在合適的溶劑中使具有式IV的相應(yīng)化合物
與具有式HO-(CH2)nhetCyc2a、HO-hetCyc2b、HOR10或HOR11的相應(yīng)化合物在偶聯(lián)劑和三苯基膦存在下反應(yīng)；或 e)對(duì)A為-O-(CH2)nhetCyc2a的式I化合物而言，使式IV的化合物與具有式MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a的化合物在堿的存在下反應(yīng)；或 (f)對(duì)R3為hetAr3且hetAr3為噁唑基的式I化合物而言，使具有式V的化合物
與具有下式的化合物在堿的存在下環(huán)化
(g)對(duì)如下式I化合物，其中A為
并且n為1或2而言，使具有式IV的相應(yīng)化合物
與具有下式的化合物在堿的存在下反應(yīng)
其中n為1或2，以及P1為胺保護(hù)基；或 (h)對(duì)如下式I化合物而言，其中A為
并且n為1或2，使具有式VII的相應(yīng)化合物與具有式(C1-6烷基)L3的化合物在堿的存在下反應(yīng)，
在式VII中，n為1或2，P2為H或胺保護(hù)基； 在式(C1-6烷基)L3中，L3為離去基或離去原子；或 (i)對(duì)A為-O-C1-6烷基-NR’R”的式I化合物而言，使具有式IV的化合物
與具有式L4-C1-6烷基-NR’R”的化合物在堿的存在下以及任選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)； 在式L4-C1-6烷基-NR’R”中，L4為離去基或離去原子；或 (j)對(duì)如下式I化合物而言，其中A為
并且n為1或2，P3為H或C1-6烷基，使具有式VIII的相應(yīng)化合物
與具有式HC(O)P3a的化合物在還原劑存在下反應(yīng)； 在式HC(O)P3a中P3a為H或C1-6烷基；以及 除去任何一種或多種保護(hù)基，以及任選形成鹽。
提及方法(a)時(shí)，離去原子L1可以是，例如鹵素原子，如Br或I?？晒┻x擇地，L1可以是離去基，如烴基磺?；趸?，例如，三氟甲磺酸酯基，或芳基磺酰基氧基或烷基磺?；趸缂谆撬狨セ蚣妆交撬狨セ?。合適的鈀催化劑包括Pd(0)和Pd(II)催化劑，例如Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。合適的配體包括rac-BINAP或DIPHOS。所述堿可以是例如堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽，如例如碳酸銫或叔丁醇鈉。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)或甲苯。式(II)化合物與HNR10R11的偶聯(lián)可適宜地在0℃和回流溫度之間的溫度，更具體地在回流的溫度進(jìn)行。
提及方法(b)時(shí)，離去原子L1可以是例如鹵素原子，如Br、Cl或I?？晒┻x擇地，L1可以是離去基，例如芳基磺?；趸蛲榛酋；趸?，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。所述堿可以是例如堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、DMF或丙酮。反應(yīng)可適宜地在-78至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(c)時(shí)，偶聯(lián)劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何一種或多種合適試劑，例如，DEAD和PPh3。適宜溶劑包括非質(zhì)子溶劑如醚(例如四氫呋喃)。反應(yīng)可適宜地在-78至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(d)時(shí)，偶聯(lián)劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何一種或多種合適試劑，例如，DEAD和PPh3。適宜溶劑包括非質(zhì)子溶劑如醚(例如四氫呋喃)。反應(yīng)可適宜地在-78至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(e)時(shí)，所述堿可以是例如堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。反應(yīng)可適宜地在環(huán)境溫度至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(f)時(shí)，述堿可以是例如堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括醇，如甲醇。反應(yīng)可適宜地在環(huán)境溫度至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(g)時(shí)，所述堿可以是例如堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽，如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。反應(yīng)可適宜地在環(huán)境溫度至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(h)時(shí)，所述堿可以是例如堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。離去原子L3可以是例如鹵素原子，如Br、Cl或I?？晒┻x擇地，L3可以是離去基，例如芳基磺?；趸蛲榛酋；趸?，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
提及方法(i)時(shí)，所述堿可以是例如，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫。適宜的溶劑包括非質(zhì)子溶劑，如醚(例如四氫呋喃或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。離去原子L4可以是例如鹵素原子，如Br、Cl或I。可供選擇地，L4可以是離去基，例如芳基磺?；趸蛲榛酋；趸缂谆撬狨セ蚣妆交撬狨セ?。反應(yīng)任選在相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基碘化銨存在下進(jìn)行。反應(yīng)可適宜地在環(huán)境溫度至100℃的溫度進(jìn)行。
提及方法(j)時(shí)，合適的還原劑包括硼氫化物試劑，如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。
用于上述方法的合適的胺保護(hù)基包括任何適宜的胺保護(hù)基，例如Greene& Wuts，eds.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc中所述的保護(hù)基。胺保護(hù)基的實(shí)例包括?；屯檠趸驶?，如叔丁氧基羰基(BOC)。
式II化合物
可如下制備 使用鈀催化劑(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和鈀配體(例如rac-BINAP或DIPHOS)，在合適的堿例如堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鈉)存在下，在合適的溶劑(如甲苯或二氧雜環(huán)己烷)中在約環(huán)境溫度至回流的溫度，使具有下式的相應(yīng)的2，8-二溴喹啉化合物
與具有下式的相應(yīng)化合物反應(yīng)
式IV化合物可如下制備使具有下式的化合物
其中P2表示醇保護(hù)基，如叔丁基二甲基甲硅烷基， 與具有下式的化合物
在N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺存在下在合適的溶劑(如THF)中反應(yīng)。
相信式(II)、(III)和(IV)化合物是新穎的，并提供這些化合物作為本發(fā)明的另一方面。
測(cè)試化合物作為PDGFR抑制劑的能力可通過(guò)實(shí)施例A中描述的測(cè)定來(lái)證實(shí)。
測(cè)試化合物作為FLT3抑制劑的能力可通過(guò)實(shí)施例B中描述的測(cè)定來(lái)證實(shí)。
式I化合物用于治療由類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病和病癥。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是一種或多種類型3受體酪氨酸激酶例如PDGFR和FLT3的抑制劑。例如，本發(fā)明化合物用于治療纖維化(包括肺、肝和腎纖維化)、硬皮病，和癌癥，包括血液惡性腫瘤(hematologicalmalignancy)。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)治療包括預(yù)防以及對(duì)現(xiàn)存病癥的治療。
血液惡性腫瘤的實(shí)例包括，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma))，以及骨髓瘤，例如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)、慢性中性粒細(xì)胞性白血病(chronic neutrophilicleukemia，CNL)、急性未分化性白血病(acute undifferentiated leukemia，AUL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)、前淋巴細(xì)胞性白血病(prolymphocytic leukemia，PML)、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病(juvenilemyelomonocyctic leukemia，JMML)、成人T-細(xì)胞ALL、AML伴骨髓三系細(xì)胞異常增生(AML/TMDS)、混合性白血病(mixed lineage leukemia，MLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生病(myeloproliferative disorders，MPD)和多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。
可用本發(fā)明化合物治療的PDGFR導(dǎo)致的或依賴性癌癥的具體實(shí)例包括隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosacroma protuberan，DFSB)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、嗜酸細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。
FLT3抑制劑也可用于治療免疫相關(guān)病癥，如骨髓移植排斥、實(shí)體器官移植后排斥(solid organ rejection after transplant)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血(aplastic anemia)、貝切特病(Behcet′sdisease)、格雷夫斯病(Graves’disease)、溶血性貧血(hemolytic anemia)、高IgE綜合征(hyper IgE syndrome)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP)、多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫病(Wegener′s granulomatosis)、1型糖尿病、重癥肌無(wú)力(Myastheniagravis)和牛皮癬。
本發(fā)明的具體化合物是Pim-1的抑制劑，因此用于治療由Pim-1介導(dǎo)的疾病和病癥，如癌癥如血液癌癥。
因此，本發(fā)明另一個(gè)方面提供了在哺乳動(dòng)物中治療由類型3和/或類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的一種或多種式I化合物或其藥用鹽或前藥，以治療或預(yù)防所述病癥。
本發(fā)明另一個(gè)方面提供了在哺乳動(dòng)物中治療由Pim-1介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的一種或多種式I化合物或其藥用鹽或前藥，以治療或預(yù)防所述病癥。
術(shù)語(yǔ)″有效量″表示當(dāng)給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物時(shí)足以實(shí)現(xiàn)以下效果的化合物的量(i)治療或預(yù)防由類型3受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙；(ii)減輕(attenuate)、改善(ameliorate)或消除具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀；或(iii)預(yù)防本申請(qǐng)所述的具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或延遲所述癥狀的發(fā)作。
對(duì)應(yīng)于所述量的式I化合物的量將取決于各種因素而變化，如具體化合物、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、需要治療的哺乳動(dòng)物的特性(例如重量)，然而所述量常規(guī)地可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)″哺乳動(dòng)物″是指患有本申請(qǐng)所述的疾病或面臨發(fā)展所述疾病危險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游?，包括但不限于，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠，以及靈長(zhǎng)類，包括人類。
本發(fā)明化合物可與以相同或不同機(jī)理發(fā)揮作用的一種或多種額外的藥物組合使用，這些藥物例如抗炎化合物、抗纖維化化合物或化學(xué)治療。
本發(fā)明化合物可通過(guò)任何常規(guī)途徑例如給藥至胃腸道(例如經(jīng)直腸或口服)、鼻、肺、肌肉組織或脈管系統(tǒng)，或透皮給藥(transdermally)或經(jīng)皮給藥(dermally)。所述化合物可呈任何常規(guī)給藥形式給藥，例如片劑、粉末劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑等。所述組合物可含有藥物制劑中常見(jiàn)的組分，如稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、增甜劑、填充劑(bulking agent)和其它活性劑。若腸胃外給藥是期望時(shí)，所述組合物可以是無(wú)菌的并呈適于注射或輸注的溶液或混懸液形式。所述組合物形成了本發(fā)明的另一方面。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含如上文定義的式I化合物或其藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包括式I化合物以及藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療，如治療類型3受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療癌癥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療纖維化。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療硬皮病。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽，其用于治療，如治療Pim-1介導(dǎo)的病癥。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽在制備用于治療類型3受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥用鹽在制備用于治療如Pim-1介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明。在下文所述的實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所有溫度以攝氏度列出。除非另有說(shuō)明，試劑購(gòu)于商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM、二氯甲烷)、甲苯和二氧雜環(huán)己烷以Sure密封瓶的形式購(gòu)于Aldrich并購(gòu)得即用。
下文列出的反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾恼龎毫ο逻M(jìn)行或用干燥管(除非另有說(shuō)明)在無(wú)水溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)燒瓶通常配有橡膠隔片用于通過(guò)注射器引入底物和試劑。玻璃儀器烘干和/或加熱干燥。
1HNMR光譜在CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(記錄為ppm)中獲得，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl37.25ppm；CD3OD3.31ppm；D2O4.79ppm；d6-DMSO2.50ppm)作為參比標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)記錄峰的多重性時(shí)，使用以下縮寫(xiě)s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙峰)、dt(雙三峰)。當(dāng)給出偶合常數(shù)時(shí)，其以赫茲Hertz(Hz)形式記錄。
實(shí)施例A 細(xì)胞PDGFR測(cè)定 本發(fā)明化合物抑制PDGF誘導(dǎo)的PDGFR磷酸化能力通過(guò)使用小鼠NIH3T3細(xì)胞測(cè)定。
將于補(bǔ)充有10％胎牛血清的DMEM中的25,000細(xì)胞加到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的每孔中。將板在37℃/5％CO2孵育器中孵育6-8小時(shí)。然后將板洗滌，并用不含血清的DMEM孵育，然后將細(xì)胞返回至37℃/5％CO2孵育器中孵育16-20小時(shí)。
以0.5％DMSO的最終濃度加入化合物測(cè)試溶液，然后將細(xì)胞在37℃/5％CO2孵育器中孵育1小時(shí)。然后加入PDGF-BB配體(75ng/mL)，孵育15分鐘。將細(xì)胞用PBS洗滌，然后在PBS中在3.7％甲醛中固定10分鐘。隨后將其在PBS/0.2％Triton X-100中洗滌，然后在100％MeOH中滲透10分鐘。將細(xì)胞在Odyssey阻斷緩沖液(LI-COR Biosciences)中阻斷1小時(shí)。將磷酸化的PDGFRβ的抗體和全部PDGFRβ加到細(xì)胞中，然后孵育3小時(shí)。用PBS/0.2％TritonX-100洗滌后，將細(xì)胞用熒光標(biāo)記的二級(jí)抗體(山羊-抗-兔IgG-IRDye800和山羊-抗-小鼠IgG-Alexa Fluor 680)再孵育一小時(shí)。然后將細(xì)胞用PBS洗滌，并使用Odyssey紅外成像系統(tǒng)(LI-COR Biosciences)在兩種波長(zhǎng)下都進(jìn)行熒光分析。將熒光化的PDGFR信號(hào)與總PDGFR信號(hào)進(jìn)行歸一化。在該測(cè)定中本發(fā)明化合物具有小于10μM的IC50。
實(shí)施例B 細(xì)胞FLT3測(cè)定 對(duì)人類RS4；11細(xì)胞中FLT3配體(FL)誘導(dǎo)的磷酸化FLT3的抑制如下測(cè)量。將于RPMI/10％FCS中的細(xì)胞以1百萬(wàn)細(xì)胞/孔的濃度鋪板于96孔V形底板中。歷時(shí)一小時(shí)將稀釋的化合物以0.5％DMSO的最終濃度加入。將FL以50ng/ml的最終濃度加入。孵育15分鐘后，將細(xì)胞通過(guò)離心沉淀，然后再懸浮于溶胞緩沖液中。磷酸-FLT3通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)ELISA操作(R&D Systems；DYC368)檢測(cè)。簡(jiǎn)而言之，在冰上20分鐘后，將溶胞產(chǎn)物加到96孔板中，所述板用總FLT3的捕捉抗體(capture antibody)涂覆。磷酸-FLT3通過(guò)將抗體加到與HRP軛合的磷酸酪氨酸中來(lái)檢測(cè)。加入底物并停止溶解后，在A450對(duì)信號(hào)進(jìn)行讀數(shù)。在該測(cè)定中本發(fā)明化合物具有小于10μM的IC50。
實(shí)施例1
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺 步驟1A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275.0mmol)和2-甲氧基乙醇(325.6ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(Potassium 2-methylpropan-2-olate)(35.73g，302.5mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮接著用500ml水稀釋。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為金色油狀物。(50.2g，97％收率)檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟1B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備使穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.17g，267.4mmol)、Pd2dba3(4.897g，5.348mmol)、XPHOS(5.099g，10.70mmol)和四氫呋喃(445.7ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561.5ml，561.5mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗滌兩次。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷(3x500ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g，78％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟1C7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(20.0g，119mmol)、2-氯乙醛(32.2ml，250mmol)和四氫呋喃(100mL)的混合物在密封的管中加熱至75℃，保持3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并溶于乙酸乙酯中。得到的溶液用碳酸氫鈉洗滌兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(23.5g，定量收率)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 193(M+1)。
步驟2AN-(2-溴苯基)肉桂酰胺的制備在0℃向2-溴苯胺(200.0g，1163mmol)、吡啶(188.1ml，2325mmol)和無(wú)水二氯甲烷(1000ml)的混合物中緩慢加入肉桂酰氯(193.7g，1163mmol)。對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。得到的混合物用碳酸氫鈉(1000ml)、10％硫酸氫鈉(1000ml)、碳酸氫鈉(1000ml)和鹽水(1000ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為固體(172.3g，98％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 224和226(每種同位素的M+1)。
步驟2B8-溴喹啉-2(1H)-酮的制備將N-(2-溴苯基)肉桂酰胺(172.3g，570.3mmol)、氯化鋁(456g，342mmol)和氯苯(1000ml)的混合物在100℃攪拌7小時(shí)，接著冷卻至環(huán)境溫度過(guò)夜。得到的混合物倒在2kg冰上，然后歷時(shí)1小時(shí)使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。得到的固體用1000ml己烷研磨。將固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物(83g，65％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 224和226(每種同位素的M+1)。
步驟2C2，8-二溴喹啉的制備將8-溴喹啉-2(1H)-酮(5g，22mmol)和磷酰溴(phosphoryl tribromide)(13g，45mmol)的混合物加熱至140℃并保持三小時(shí)。得到的混合物倒在100g冰和100ml水上。將得到的混合物攪拌1小時(shí)，將得到的固體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(5.1g，80％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)286、288和290(每種同位素組合的M+1)。
步驟2D8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將2，8-二溴喹啉(22.4g，78.0mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(15.0g，78.0mmol)、Pd(PPh3)4(4.51g，3.90mmol)、K2CO3(21.6g，156mmol)和Pd(OAc)2(0.876g，3.90mmol)、二氧雜環(huán)己烷(312mL)和水(3ml)的混合物加熱至100℃并保持18小時(shí)。得到的混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，向得到的油狀物中加入乙酸乙酯(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)。將得到的混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾以收集得到的固體，得到標(biāo)題化合物(22.2g，72％收率)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 398和400(每種同位素的M+1)。
步驟2E(R)-3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備使氬氣流通過(guò)8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.100g，0.2511mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05537ml，0.3264mmol)、Cs2CO3(0.1145g，0.3515mmol)、Pd(OAc)2(0.01127g，0.05022mmol)和rac-BINAP(0.01564g，0.02511mmol)于甲苯(1mL)中的混合物15分鐘。將混合物加熱至100℃并保持18小時(shí)。然后使混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入二氯甲烷。攪拌30分鐘后，得到的對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物，其為油狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 504.1(M+1)。
步驟F(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺的制備向(R)-3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.127g，0.252mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.389ml，5.04mmol)。得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將二氯甲烷中的反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用二氯甲烷稀釋。得到的溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，然后用鹽水溶液洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)快速柱色譜(40∶1 CH2Cl2/MeOH至20∶1CH2Cl2/MeOH至10∶1CH2Cl2/MeOH)純化，得到標(biāo)題化合物(53mg，52％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 404.3(M+1)。
實(shí)施例2
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺 使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 404.3(M+1)。
實(shí)施例3
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉 步驟A8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛在無(wú)水N2的氣氛下將8-羥基喹啉-2-甲醛(5.00g，28.9mmol)和咪唑(4.32g，63.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入叔丁基二甲基硅氯化物(4.94g，31.8mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)層用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)快速色譜(2∶1己烷/二氯甲烷，之后是1∶1己烷/二氯甲烷)純化，得到6.50g，78％期望的產(chǎn)物，其為油狀物。
步驟B(E)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉在無(wú)水N2的氣氛下將甲氧基甲基三苯基氯化鏻(3.94g，11.5mmol)懸浮于無(wú)水THF(25mL)中。冷卻至0℃后，加入叔丁醇鉀(1.41g，12.5mmol)。將溶液在0℃攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。15分鐘后，加入8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛(3.00g，10.4mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。加入乙醚(200mL)，將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。沉淀用乙醚洗滌，收集濾液并真空濃縮。將得到的殘余物溶于乙醚(50mL)中，向其中加入己烷(50mL)。將得到的混合物攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到3.12g(95％)期望的產(chǎn)物，其為順式-反式異構(gòu)體的混合物。
步驟C2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇將(E)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(1.90g，6.02mmol)溶于THF(20mL)和水(3mL)的溶液中。將N-溴代琥珀酰亞胺(1.13，6.32mmol)加到反應(yīng)混合物中。判斷反應(yīng)結(jié)束(由MS監(jiān)測(cè))后，加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.01g，6.02mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持5小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。向反應(yīng)混合物中加入10mL 1.0M四丁基氟化銨于THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后用水稀釋?；旌衔镉?∶4乙酸異丙酯∶二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用100％EtOAc至10％MeOH(w/6％NH4OH)/EtOAc的梯度洗脫)純化，得到700mg期望的產(chǎn)物，其為紅色固體。
步驟D4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.030g，0.0895mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.0198g，0.0984mmol)、三苯基膦(0.0352g，0.134mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.0211ml，0.134mmol)在無(wú)水THF(1mL)中混合。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(二氯甲烷，之后是40∶1二氯甲烷/MeOH)純化，得到29.0mg期望的產(chǎn)物，其為棕色殘余物。
步驟E2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉將三氟乙酸(0.0862ml，1.12mmol)加到4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.029g，0.0559mmol)于二氯甲烷(0.50mL)中的溶液中。在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后在二氯甲烷和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(40∶1二氯甲烷/MeOH，之后是5∶1二氯甲烷/MeOH，接著是2∶1二氯甲烷/MeOH)純化，得到10.0mg期望的化合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 419.2(M+1)。
實(shí)施例4
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉 使用(S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 405.2(M+1)。
實(shí)施例5
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉 使用(R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 405.2(M+1)。
實(shí)施例6
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹啉 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的2-(哌啶-2-基)乙醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 447.3(M+1)。
實(shí)施例7
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基甲氧基)喹啉 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的哌啶-3-基甲醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 433.3(M+1)。
實(shí)施例8
8-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用胺保護(hù)的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 445.2(M+1)。
實(shí)施例9
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
實(shí)施例10
(1R，4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環(huán)己胺 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的(1R，4R)-4-氨基環(huán)己醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 433.1(M+1)。
實(shí)施例11
(2S，4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸甲酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 463.2(M+1)。
實(shí)施例12
(2S，4S)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸甲酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 463.2(M+1)。
實(shí)施例13
(S)-3-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎啉 使用適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的(R)-嗎啉-3-基甲醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例3的操作制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 435.2(M+1)。
實(shí)施例14
8-((順式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉鹽酸鹽 步驟A6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯的制備將2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸芐酯(11.0g，54.1mmol，商購(gòu)于Aldrich)和3-氯過(guò)氧苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(17.3g，70.4mmol)加到150mL氯仿中，加熱至46℃并保持20小時(shí)。將混合物冷卻，加入二氯甲烷，反應(yīng)混合物用NaHCO3和Na2S2CO3的飽和溶液洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到10.5g(88％經(jīng)分離的收率)期望的化合物，其為油狀物，其直接用于下一步。
步驟B(反式)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯的制備將6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(10.5g，47.9mmol)和吡啶-HF(14.2g，144.0mmol)加到含有二氯甲烷的Teflon瓶中，然后劇烈攪拌過(guò)夜。20小時(shí)后，歷時(shí)幾分鐘將反應(yīng)混合物緩慢和小心地用過(guò)量NaHCO3飽和溶液淬滅，然后攪拌一小時(shí)，然后分離有機(jī)層，用NaHCO3和鹽水溶液洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油狀物。該殘余油狀物在硅膠上(使用乙酸乙酯-己烷洗脫)純化，得到2.0g(17％經(jīng)分離的收率)期望的產(chǎn)物，其為油狀物。
步驟C(反式)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?吡咯烷-1-羧酸芐酯的制備將(反式)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.0g，8.36mmol)加到二氯甲烷中，然后冷卻至0℃。先后加入甲磺酰氯(1.30mL，16.7mmol)和三乙胺(2.3mL，16.7mmol)，將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。第二天，加入額外的二氯甲烷，反應(yīng)混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗油狀物在硅膠(使用乙酸乙酯和己烷)上純化，得到2.0g(70％經(jīng)分離的收率)期望的產(chǎn)物，其為油狀物。
步驟D(順式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸芐酯的制備將2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(1.75g，5.22mmol)、(反式)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.99g，6.3mmol)和碳酸銫(3.40g，10.4mmol)加到含有二甲基乙酰胺的密封管中，然后攪拌下加熱至100℃過(guò)夜。真空濃縮并加熱，除去二甲基乙酰胺，加入氯仿，該有機(jī)相用水溫和洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗物質(zhì)在硅膠(使用6％氫氧化銨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)上純化，得到三種主要產(chǎn)物，進(jìn)一步通過(guò)柱純化(開(kāi)始為喹啉酚(quinoline phenol)、產(chǎn)物和未鑒定的副產(chǎn)物)不能將它們分開(kāi)。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 557.3(M+1)。該粗產(chǎn)物直接進(jìn)行脫保護(hù)步驟。
步驟E8-((順式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉鹽酸鹽的制備將粗制的(順式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.0g，2.0mmol)和鈀/碳(1g，50％基于摩爾)加到乙醇和1％HCl(v/v)的混合物中，劇烈攪拌下置于氣球中的氫氣氣氛下。18小時(shí)后，粗混合物通過(guò)硅藻土，用乙醇沖洗幾次，將收集的濾液蒸發(fā)。粗物質(zhì)在硅膠(使用6％氫氧化銨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脫)上純化，得到游離堿產(chǎn)物，當(dāng)先與HCl/二氯甲烷接觸，隨后在乙醚中沉淀時(shí)，得到150mg(16％經(jīng)分離的收率)高純產(chǎn)物。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 423.3(M+1)。
實(shí)施例15
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N，2，2-四甲基丙-1-胺 用3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇(50mg，0.15mmol)代替4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)實(shí)施例3制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 449.2(M+1)。
實(shí)施例16
2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎啉 向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇[如實(shí)施例3，步驟C中制備；50mg，0.15mmol]于無(wú)水DMA(2mL)中的溶液中先后加入碳酸銫(150mg，0.45mmol)和2-((甲基磺?；趸?甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(130mg，0.45mmol)。非均相混合物在100℃攪拌16小時(shí)，然后使其冷卻?；旌衔镉盟?20mL)處理，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(使用CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫)純化，得到2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，其為膠狀物。將其溶于CH2Cl2(4mL)中，然后用TFA(1mL)處理。在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾并真空干燥，得到29.1mg(76％)期望的產(chǎn)物，其為其二TFA鹽，其為粉末。檢測(cè)MSESI(+)m/z 435.3(M+1)。
實(shí)施例17
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉 使用4-((甲基磺?；趸?甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺?；趸?甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 433.1(M+1)。
實(shí)施例18
7-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 使用7-(甲基磺?；趸?-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 461.2(M+1)。
實(shí)施例19
8-((順式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用(反式)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺?；趸?甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MSESI(+)m/z 437.2(M+1)。
實(shí)施例20
8-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉和8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.6g，264mmol)于無(wú)水DMF(140mL)中的溶液中先后加入TMSCl(40.2mL，317mmol)和三乙胺(88.3mL，634mmol)。得到的非均相混合物溫?zé)嶂?0℃，并攪拌16小時(shí)。冷卻的混合物用己烷(500mL)稀釋，用飽和NaHCO3(3x300mL)和鹽水(200mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到68g(95％)期望的產(chǎn)物，其為油狀物。
步驟B3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備在環(huán)境溫度歷時(shí)10分鐘向4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(64.4g，237mmol)于無(wú)水ACN(1.5L)中的溶液中滴加Selectfluor(二(四氟硼酸)[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓[2，2，2]辛烷])(92.5g，261mmol)，此時(shí)觀測(cè)到稍微放熱(至40℃)。將得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干，在EtOAc和鹽水之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到51g(99％)期望的產(chǎn)物，其為固體。
步驟C3-氟哌啶-4-酮鹽酸鹽的制備向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.66g，242mmol)于EtOAc(1L)的混濁溶液中加入4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(303mL，1212mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀，用EtOAc洗滌，并真空干燥，得到37g(99％)期望的產(chǎn)物，其為固體。
步驟D3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備在0℃向3-氟哌啶-4-酮鹽酸鹽(35.66g，232.2mmol)于THF(800mL)中的混懸液中加入NaHCO3(46.81g，557.3mmol)于水(800mL)中的溶液。大部分鼓泡消退后，歷時(shí)30分鐘將得到的溶液用氯甲酸(萘-2-基甲基)酯(56.36g，255.4mmol)于THF(300mL)中的溶液逐滴處理。歷時(shí)16小時(shí)在劇烈攪拌下使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度?；旌衔镉盟♂?，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用甲醇研磨，得到的固體過(guò)濾并真空干燥，得到41.8g(60％)期望的產(chǎn)物，其為乳色粉末。
步驟E的制備(順式)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯在0℃歷時(shí)30分鐘向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(41.75g，138.6mmol)于無(wú)水THF(800mL)中的混懸液中滴加L-Selectride(346mL，1.0M，346mmol)，此時(shí)形成黃色溶液。將溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌16小時(shí)。混合物冷卻至0℃，然后用甲醇(160mL)和2N NaOH(350mL)處理，接著滴加30％H2O2(160mL)，此時(shí)觀察到放熱。在0℃再攪拌1小時(shí)后，然后在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)，混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物在大硅膠填料(用己烷∶EtOAc，1∶1洗脫)上純化，得到26.78g(64％)期望的產(chǎn)物，其為固體。
2g步驟E的物質(zhì)的樣品經(jīng)手性HPLC分離(3cmx250mm ChiralTechnologies IA柱；流動(dòng)相15％乙醇，85％己烷；流速28mL/min；50mg/mL注射；254和220nM)，得到第一洗脫峰(峰1，616mg，Rt 17.70min)，＞99％ee，和第二洗脫峰(峰2，639mg，Rt 22.12min)，＞99％ee，兩者都是白色固體。獲自峰1的物質(zhì)任意指定為(3S，4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯。獲自峰2的物質(zhì)任意指定為(3R，4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯。
步驟F(3S，4R)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯和(3R，4S)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備在0℃向3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(峰1)、(616mg，2.03mmol)于無(wú)水CH2Cl2(30mL)中的溶液中先后加入三乙胺(368μL，2.64mmol和甲磺酰氯(173μL，2.23mmol)。歷時(shí)16小時(shí)使混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后用Et3N(200μL)和甲磺酰氯(100μL)處理，并再攪拌1小時(shí)。混合物在CH2Cl2(30mL)和飽和NaHCO3(30mL)之間分配，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(己烷∶EtOAc，2∶1)，得到540mg(70％)期望的產(chǎn)物，其為固體。
指定為峰2的步驟E的化合物(639mg，2.11mmol)以相同方式處理，得到616mg(77％)期望的產(chǎn)物，其為白色固體。
步驟G(3S，4S)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯和(3R，4R)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(如實(shí)施例3中所述制備，390mg，1.16mmol)于無(wú)水DMF(5mL)中的溶液中先后加入碳酸銫(1.14g，3.49mmol)和3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(峰1)(532mg，1.40mmol)。將非均相混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌6小時(shí)。冷卻的混合物用水(50mL)處理，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(使用CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫)純化，得到293mg(41％)峰1期望的產(chǎn)物，其為玻璃狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 621.2(M+1)。
(峰2)3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(450mg，1.34mmol)以相同方式處理，得到325mg(39％)峰2期望的產(chǎn)物，其為淡黃色玻璃狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 621.2(M+1)。
步驟H8-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉和8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備向(峰1)3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(293mg，0.47mmol)于EtOH∶EtOAc(20mL)的1∶1混合物中加入10％Pd/C(濕的，Degussa類型，30mg)?；旌衔镉脷鍤獯迪?，然后將其在H2氣球下攪拌16小時(shí)。混合物再次用20mg催化劑處理，再裝填，然后再氫化16小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)GF濾紙過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(使用CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫)純，得到128mg(62％)期望的產(chǎn)物，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 437.2(M+1)。
(峰2)3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(325mg，0.52mmol)以相同方式處理，得到128mg(56％)期望的產(chǎn)物，其為淡黃色固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 437.2(M+1)。手性HPLC分析證實(shí)ee值得到了維持，最終峰的洗脫順序與步驟E的那些醇的洗脫順序一致。
實(shí)施例21
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹啉 使用(R)-3-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 419.1(M+1)。
實(shí)施例22
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹啉 使用(S)-3-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺?；趸?甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 419.1(M+1)。
實(shí)施例23
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉 步驟A(R)-2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備用(R)-2-(甲苯磺?；趸谆?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸芐酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例14步驟D的操作制備。
步驟B(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉的制備將(R)-2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(241mg，0.47mmol)溶于10mL氯仿中，接著加入4.0M HCl于二氧雜環(huán)己烷(4.65ml，9.3mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌30小時(shí)，此時(shí)經(jīng)LC/TLC檢測(cè)所有原料都耗盡。將反應(yīng)混合物真空濃縮，接著進(jìn)行快速柱色譜(用1-20％MeOH/DCM的梯度洗脫)純化，濃縮時(shí)得到油狀物。粗油狀物用1000μL 4.0M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液處理，得到期望的產(chǎn)物(80mg，41％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z419.1(M+1)。
實(shí)施例24
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉 向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇[如實(shí)施例16中所述制備；204mg，0.61mmol]于無(wú)水DMA(5mL)中的溶液中先后加入碳酸銫(0.60g，1.8mmol)和3-((甲基磺?；趸?甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(221mg，0.79mmol)。非均相混合物在70℃攪拌20小時(shí)，然后使其冷卻?；旌衔镉盟?50mL)處理，然后用氯仿和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(386mg，122％收率)，其為粘稠油狀物。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 519.1(M+1)。將該油狀物(315mg)溶于CH2Cl2(2mL)中，然后用TFA(1mL)處理。在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮。殘余物用過(guò)量(20ml)飽和碳酸氫鈉水溶液處理，得到的混合物用氯仿和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到粘稠油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱色譜(用7N NH3/MeOH-氯仿洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(74mg，36％兩步收率)，其為固體。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 419.3(M+1)。
實(shí)施例25
5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑 1.2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備 步驟1A2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備在-20℃向2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(24.1g，108mmol)于無(wú)水Et2O(100mL)中的溶液中滴加叔丁基鋰(140ml，237mmol)。澄清溶液在加入結(jié)束時(shí)變得混濁。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌3小時(shí)，然后用液態(tài)N2/Et2O浴冷卻至-100℃。將碘(27.4g，108mmol)/Et2O(250mL)加到溶液中。加入I2后，反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。然后將Na2S2O3(飽和的，200mL)加到反應(yīng)混合物中并分離各相。水溶液用Et2O萃取，合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。加入DCM(50mL)，接著加入己烷(200mL)。將溶液濃縮以除去DCM。將產(chǎn)物粉碎，然后經(jīng)過(guò)濾收集，并用己烷(100mL)洗滌，得到粗產(chǎn)物(58％)。
步驟1B2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備向2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(10.36g，29.67mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(3.20g，32.63mmol)、碘化亞銅(I)(0.28g，1.483mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.04g，1.48mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入三乙胺(3.60g，35.6mmol)，接著攪拌過(guò)夜。然后將粗反應(yīng)混合物濃縮，混合物快速通過(guò)硅膠(10∶1Hex/EtOAc)，得到期望的產(chǎn)物(98％)。
步驟1C2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備向2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4.21g，13.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入K2CO3(9.11g，65.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后過(guò)濾并用DCM(50mL)洗滌。合并的有機(jī)層濃縮，然后用DCM(20mL)稀釋，過(guò)濾，再次用DCM(50mL)洗滌，然后濃縮。殘余物通過(guò)硅膠墊進(jìn)行快速色譜(10∶1己烷/EtOAc(500mL))純化，得到期望的產(chǎn)物(62％)。
2.N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制備 步驟2A7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制備將2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.1g，33.9mmol，按Heterocycles 1991，pg.699制備)和4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.70g，33.9mmol)溶于EtOH(50mL)中，然后加熱至回流過(guò)夜。粗反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶0至10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(57％)。
步驟2B7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的制備向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(5.01g，19.0mmol)于THF/EtOH(32/6mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(37.9ml，37.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將HCl(57mmol，2M的乙醚溶液)加到混合物中，接著濃縮，得到期望的產(chǎn)物。
步驟2CN-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制備向EDCI(2.196g，11.45mmol)和HOBT-H2O(1.754g，11.45mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.480g，11.45mmol)，接著加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.117g，11.45mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，接著濃縮以除去大部分DMF。粗混合物用飽和NaHCO3(20mL)/EtOAc(40mL)稀釋。水相用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(72％)。
3.5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制備 步驟3A2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備在-78℃向2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.77g，7.18mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入丁基鋰(0.919g，14.4mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(1.67g，5.98mmol)于THF(55mL)中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中。加入后，移除冷卻浴，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冷的飽和的NH4Cl(40mL)和EtOAc(50mL)中。分離各相，水相用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用DCM研磨，得到產(chǎn)物，其為固體。將DCM溶液濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶0至10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物。
步驟3B4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備向2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.51g，5.39mmol)和碘化鈉(16.2g，108mmol)中加入乙酸/甲酸(5mL/5mL)。反應(yīng)器用氮?dú)獯迪?，然后加熱?0℃并保持3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用H2O/DCM(50mL/100mL)稀釋，接著用DCM萃取。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(92％)。
步驟3C8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉的制備向4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(898mg，1.89mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入Pd2dba3(87mg，0.09mmol)、三(呋喃-2-基)膦(88mg，0.37mmol)和三丁基(乙烯基)錫烷(659mg，2.1mmol)。反應(yīng)燒瓶用氮?dú)獯迪?，然后將反?yīng)混合物在80℃攪拌2小時(shí)。粗混合物用EtOAc(30mL)稀釋，然后用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/己烷8∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(80％)。
步驟3D1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1，2-二醇的制備在0℃向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉(656mg，1.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加三乙基芐基氯化銨(504mg，2.62mmol)和KMnO4(414mg，2.62mmol)于DCM(40mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，用3％NaOH(30mL)處理?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，然后用DCM(100mL)洗滌，接著用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(44％)。
步驟3E8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛的制備向硅膠(1.5g)/DCM(5mL)中滴加高碘酸鈉(131μl，0.850mmol)，加入后得到漿料。將1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1，2-二醇(232mg，0.567mmol)于DCM(3mL)中的溶液加到漿料中，接著攪拌30分鐘。然后對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，用DCM(10mL)洗滌，并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(100％)。
步驟3F5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制備向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛(210mg，0.556mmol)和1-(異氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(130mg，0.668mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(154mg，1.11mmol)，接著加熱至回流并保持3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，濃縮，經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(73％)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 417.2(M+1)。
步驟3G2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇的制備向5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑(80mg，0.19mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入乙硫醇鈉(162mg，1.9mmol)。將反應(yīng)小瓶密封，加熱至150℃并保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(DCM/MeOH10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(39％)。
步驟3H(反式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇(9mg，0.02mmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入(順式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13mg，0.04mmol)和Cs2CO3(22mg，0.07mmol)。將反應(yīng)小瓶密封，加熱至106℃并保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。粗殘余物經(jīng)快速柱色譜(DCM/MeOH 10∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(3％)。
步驟3I5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制備向(反式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4mg，0.007mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，接著攪拌30分鐘。粗反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)快速柱色譜(DCM/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)純化，得到期望的產(chǎn)物(60％)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 504.2(M+1)。
實(shí)施例26
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-3-醇 1.6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備 步驟1A2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將氯甲酸(萘-2-基甲基)酯(31.93g，144.7mmol)加到2，5-二氫-1H-吡咯(10g，144.7mmol)于1∶1飽和NaHCO3(400mL)和THF(400mL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，濃縮至較小的體積，用飽和NaHCO3稀釋，用CH2Cl2萃取，用1N HCl洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到27.5g期望的產(chǎn)物，其為固體。
步驟1B6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將mCPBA(4.203g，17.04mmol)加到2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(2.15g，8.52mmol)于氯仿(35mL)中的溶液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌4天。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3和氯仿稀釋，有機(jī)層用CHCl3洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用1％EtOAc/DCM至15％EtOAc/DCM的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為固體(1.0g)。
2.2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備 步驟2A8-(芐基氧基)喹啉-2-醇的制備向燒瓶中加入喹啉-2，8-二醇(20.0g，124.1mmol)、K2CO3(17.15g，124.1mmol)、芐基溴(14.76ml，124.1mmol)和DMF(124.1ml，124.1mmol)。將混合物加熱至65℃過(guò)夜，然后倒入1000ml水中并攪拌5小時(shí)。過(guò)濾，然后用1000ml乙醚洗滌，得到26.5g(85％收率)期望的產(chǎn)物。
步驟2B8-(芐基氧基)-2-氯喹啉的制備將燒瓶中裝入8-(芐基氧基)喹啉-2-醇(26.5g，105mmol)和DCE(105ml，105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml，211mmol)，然后加入幾滴DMF(0.5ml，105mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至85℃并過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后濃縮為油狀物。將DCM(300mL)加到油狀物中，有機(jī)層用300mL飽和NaHCO3洗滌。分離各層，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮為油狀物。油狀物從甲苯中結(jié)晶，得到28.4g期望的產(chǎn)物(定量收率)。
步驟2C8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-(芐基氧基)-2-氯喹啉(5.0g，18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(3.56g，18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g，0.927mmol)、K2CO3(5.12g，37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g，0.927mmol)加到二氧雜環(huán)己烷(74.1ml，18.5mmol)和水(0.735ml，40.8mmol)中，然后在氮?dú)庀录訜嶂?00℃并過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，加入碳(5g)，接著進(jìn)行過(guò)濾，濾液濃縮，然后用1∶1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。將得到的固體攪拌5小時(shí)，然后過(guò)濾以分離期望的產(chǎn)物，其為固體(5.4g，69％收率)。
步驟2D2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備將8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.00g，11.8mmol)在MeOH(118ml)中漿化。加入甲酸銨(7.41g，117mmol)和Pd(OH)2/C(0.82g，0.59mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，然后將甲酸加到漿料中，直到固體進(jìn)入溶液中。對(duì)得到的混合物進(jìn)行過(guò)濾，然后用100ml 10％甲酸/甲醇洗滌。將濾液濃縮為油狀物。向油狀物中加入過(guò)量的NH3/甲醇，將得到的固體濃縮至干。加入水，將固體攪拌1小時(shí)(經(jīng)pH檢測(cè)pH為6.5-70)。經(jīng)過(guò)濾收集固體，然后吸收到甲苯中并濃縮至干。將固體真空干燥12小時(shí)，得到3.8g(96％收率)期望的產(chǎn)物。
3.(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-3-醇的制備 步驟3A(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將Cs2CO3(0.2201g，1.141mmol)加到2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.294g，0.878mmol)和(順式)-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.260g，0.966mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃過(guò)夜，然后冷卻，并倒入30mL冰水中。該混合物用25％IPA/CH2Cl2萃取，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用1％至25％MeOH(含有6％NH4OH)/EtOAc的梯度洗脫)純化，收集到223mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 605.1(M+1)。
步驟3B(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-3-醇的制備向25mL燒瓶中裝入(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.100g，0.165mmol)、EtOH(1.6mL)，THF(1.6mL)、2N HCl(0.2mL)和10％Degussa類型的Pd/C(0.018g，0.017mmol)，然后將反應(yīng)混合物置于H2氣球下并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾(GF/F濾紙)，濾紙用2N HCl和THF洗滌，水相用DCM洗滌，用飽和NaHCO3中和，然后用DCM萃取。有機(jī)層干燥并濃縮，得到14mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
實(shí)施例27
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氧基)喹啉 步驟A(反式)-3-甲氧基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將氫化鈉(0.017g，0.43mmol)加到(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.117g，0.194mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并攪拌20分鐘。加入碘甲烷(0.012ml，0.194mmol)，然后移除冰浴。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入水，反應(yīng)混合物用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，得到54mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z619.1(M+1)。
步驟B2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氧基)喹啉的制備向燒瓶中裝入(反式)-3-甲氧基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.054g，0.087mmol)、2N HCl(0.1mL)、THF(1mL)、EtOH(1mL)和10％Degussa類型Pd/C(0.0186g，0.0175mmol)，然后反應(yīng)混合物置于H2氣球下并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3中和并過(guò)濾(GF/F濾紙)。濾餅用CHCl3和水洗滌。分離各層，水相用氯仿洗滌，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，得到24mg期望的產(chǎn)物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 435.2(M+1)。
實(shí)施例28
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇 步驟A氯甲酸(萘-2-基甲基)酯的制備將萘-2-基甲醇(51.2g，324mmol)于無(wú)水THF(1L)中的溶液用光氣(205mL，20％的甲苯溶液，388mmol)處理。將溶液在環(huán)境溫度攪拌45分鐘，然后濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為固體，將其真空干燥，然后直接用于下一步。
步驟B5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將氯甲酸(萘-2-基甲基)酯(11.00g，49.85mmol)溶于THF(25mL)中，然后將其滴加到冷卻的(0℃)1，2，3，6-四氫吡啶(3.79ml，41.5mmol)和NaHCO3(4.18g，49.8mmol)于水(88mL)中的溶液中。在反應(yīng)混合物中立即形成沉淀，因此在加入后，加入額外的THF(63mL)以增溶反應(yīng)混合物。將溶液從浴槽中移除，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后加入二氯甲烷。分離混合物，水層用二氯甲烷洗滌，合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為油狀物(11g)。
步驟C7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將mCPBA(13.02g，58.13mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混懸液滴到冷卻的(0℃)5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸(萘-2-基甲基)酯(11g，41.5mmol)于二氯甲烷(33mL)中的溶液中。將溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用5％K2CO3淬滅，然后分離各層。有機(jī)相用5％K2CO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮(9.5g)。
步驟D(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備 將2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.10g，0.309mmol)在DMA(1.0mL)中漿化，然后用Cs2CO3(0.201g，0.618mmol)處理。10分鐘后，加入7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.100g，0.355mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌40小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后滴到飽和NH4Cl(5mL)中。加入氯仿(25mL)，然后分離各層。水層用CHCl3洗滌，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用1至20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(111mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 619.2(M+1)。
步驟E(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇的制備將(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.045g，0.072mmol)溶于95％EtOH/乙酸乙酯(1∶1，2mL)中，然后用10％Pd/C(Degeussa類型，20mg)處理。將反應(yīng)混合物用氬氣吹洗，然后在氣球壓力下與氫氣氣氛接觸。19小時(shí)后，反應(yīng)混合物用氮?dú)獯迪?，然后用新制催化?約5mg)處理，再次與氫氣氣氛接觸5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)尼龍膜(0.45μM)過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫)純化。真空濃縮后回收固體。固體溶于MeOH(2mL)中，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)處理。攪拌10分鐘后，將溶液真空濃縮，然后再溶于MeOH中，再濃縮三次。將該物質(zhì)溶于MeOH(1mL)中，然后滴加到Et2O(40mL)中。形成沉淀，攪拌20分鐘后，經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀，用Et2O洗滌，然后在氮?dú)鈱酉赂稍?15mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.72(d，1H)，8.75(s，1H)，8.45(d，1H)，8.11(d，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，4.94-4.87(m，1H)，4.48-4.43(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.46(s，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 435.1(M+1)。
實(shí)施例29
8-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將4-氟-1，4-哌啶二羧酸-4-乙酯1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.40g，1.45mmol)溶于THF(1.5mL)中，冷卻至0℃，用氫化鋁鋰(1M的THF溶液，2.90ml，2.90mmol)處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)依次加入水(110μL)、15％NaOH(110μL)和水(330μL)淬滅。然后攪拌20分鐘。漿料用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。將濾液真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(0.303g)。
步驟B4-氟-4-((甲基磺?；趸?甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.643mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)中，然后冷卻至0℃。溶液先后用三乙胺(0.134ml，0.964mmol)和甲磺酰氯(0.0547ml，0.707mmol)處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和NH4Cl淬滅并分離。有機(jī)層用飽和NH4Cl、6％NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(200mg)。
步驟C4-氟-4-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.050g，0.149mmol)溶于DMA(0.5mL)中，然后用Cs2CO3(0.097g，0.29mmol)處理。攪拌幾分鐘后，加入4-氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.053g，0.171mmol)。將混合物加熱至90℃并保持40小時(shí)。將全部反應(yīng)混合物施加到SiO2柱上，然后用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫，得到期望的產(chǎn)物(11mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 551.1(M+1)。
步驟D8-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將4-氟-4-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.011g，0.020mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)中，然后用4M氯化氫/二氧雜環(huán)己烷(0.126ml，0.504mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。將混合物真空濃縮，再溶解，然后從MeOH再濃縮三次。粗物質(zhì)負(fù)載到SiO2柱上，然后用1至20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫，得到期望的產(chǎn)物(3mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(d，1H)，8.22(s，1H)，8.08(d，1H)，7.83(s，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7/09-6.98(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，4.29-4.16(m，3H)，3.87-3.79(m，2H)，3.49(s，3H)，3.23-3.10(m，3H)，2.29-2.15(m，1H)，2.14-1.94(m，2H)，0.93-0.81(m，1H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 451.2(M+1)。
實(shí)施例30
(順式))-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇 步驟A(順式)-3-(苯甲?；趸?-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將(反式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(實(shí)施例28，步驟A-D；0.075g，0.121mmol)溶于THF(0.50mL)中，然后用苯甲酸(0.022g，0.181mmol)、PPh3(0.036g，0.139mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(0.026ml，0.133mmol)處理。混合物在環(huán)境溫度攪拌40小時(shí)，然后將全部反應(yīng)混合物施加到SiO2柱上，用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫。(75mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 723.2(M+1)。
步驟B(順式)-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將(順式)-萘-2-基甲基-3-(苯甲?；趸?-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.075g，0.103mmol)溶于THF/MeOH/水(2∶2∶1，0.5mL)中，然后冷卻至0℃。溶液用LiOH-H2O(0.008g，0.2mmol)處理，在環(huán)境溫度攪拌5天。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并真空濃縮。殘余物用CHCl3稀釋并分離。水層(pH約8)用CHCl3再萃取3次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(31.2mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 619.1(M+1)。
步驟C(順式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇的制備將(順式)-萘-2-基甲基-3-羥基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.030g，0.048mmol)溶于EtOH(1mL)中，用10％鈀/碳(Degussa類型，50mg)處理，置于氫氣氣氛下(氣球壓力)并攪拌3天。反應(yīng)混合物通過(guò)尼龍膜過(guò)濾并真空濃縮?；旌衔锝?jīng)制備性TLC(10cmx20cmx0.5mm)純化，用20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脫。將回收的產(chǎn)物溶于MeOH中，然后用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷處理，之后真空濃縮。殘余物再溶于MeOH中，然后再濃縮三次。殘余物在MeOH(0.3mL)中漿化，然后滴加到Et2O(20mL)中。得到的固體過(guò)濾，然后在N2下干燥，得到期望的產(chǎn)物(3mg)。檢測(cè)MSESI(+)m/z 435.1(M+1)。
實(shí)施例31
N-((順式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-胺 1.三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯的制備 步驟1A8-(芐基氧基)喹啉-2-醇的制備向燒瓶中加入喹啉-2，8-二醇(20.0g，124.1mmol)、K2CO3(17.15g，124.1mmol)、芐基溴(14.76ml，124.1mmol)和DMF(124.1ml，124.1mmol)。將混合物加熱至65℃過(guò)夜，然后倒入1000ml水中并攪拌5小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體，然后用1000ml乙醚洗滌，得到26.5g(85％收率)期望的產(chǎn)物。
步驟1B8-(芐基氧基)-2-氯喹啉的制備向燒瓶中裝入8-(芐基氧基)喹啉-2-醇(26.5g，105mmol)和DCE(105ml，105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml，211mmol)，然后加入幾滴DMF(0.5ml，105mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至85℃并過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后濃縮為油狀物。將DCM(300mL)加到油狀物中，有機(jī)層用300mL飽和NaHCO3洗滌。分離各層，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮為油狀物。殘余物從甲苯中結(jié)晶，得到28.4g期望的產(chǎn)物(定量收率)。
步驟1C8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將8-(芐基氧基)-2-氯喹啉(5.0g，18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(3.56g，18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g，0.927mmol)、K2CO3(5.12g，37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g，0.927mmol)加到二氧雜環(huán)己烷(74.1ml，18.5mmol)和水(0.735ml，40.8mmol)中，然后將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜嶂?00℃并過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，加入碳(5g)，接著進(jìn)行過(guò)濾。漿料濃縮，濾液用1∶1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。將得到的固體攪拌5小時(shí)，然后過(guò)濾以分離期望的產(chǎn)物，其為固體(5.4g，69％收率)。
步驟1D2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備將8-(芐基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.0g，11.75mmol)在MeOH(117.5ml)中漿化。加入甲酸銨(7.410g，117.5mmol)和Pd(OH)2/C(0.8252g，0.5876mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持2小時(shí)，然后冷卻至20℃，然后將甲酸加到漿料中，直到固體進(jìn)入溶液中。對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，濾紙用10％甲酸/甲醇洗滌。將濾液濃縮為油狀物。向油狀物中加入過(guò)量的NH3/甲醇，將得到的固體濃縮至干。將水加到固體中，然后將漿料攪拌1小時(shí)(pH試紙檢測(cè)pH為6.5-7.0)，經(jīng)過(guò)濾收集固體，然后吸收到甲苯中并濃縮至干。將固體真空干燥12小時(shí)，得到3.8g(96％收率)期望的產(chǎn)物。
2.N-((順式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-胺的制備 步驟2A3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[van Niel，M.B.；et al.；J.Med.Chem.1999，42，2087-2104](52.27g，241mmol)溶于無(wú)水MeOH(600mL)中，冷卻至0℃，然后歷時(shí)15分鐘用硼氫化鈉(37.8g，361mmol)分批處理。在0℃攪拌30分鐘后，將混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。將混合物減壓濃縮，殘余物在飽和氯化銨溶液(400mL)和EtOAc(400mL)之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物，其為稠厚的油狀物，靜置時(shí)緩慢固化(52.7g)。
步驟2B(反式)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.76g，241mmol)于無(wú)水二氯甲烷(1L)中的溶液冷卻至0℃，然后先后用三乙胺(43.6mL，313mmol)和甲磺酰氯(20.5mL，265mmol)處理。溶液緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌14小時(shí)?；旌衔镌陲柡蚇aHCO3(400mL)和二氯甲烷(400mL)之間分配。水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用己烷∶EtOAc洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(7.24g)。
步驟2C(順式)-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將疊氮化鈉(4.045g，62.22mmol)加到(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.700g，12.44mmol)于DMF(25mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至115℃并保持24小時(shí)。將混合物冷卻，用水和二氯甲烷稀釋。分離后，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(定量收率)。
步驟2D(順式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將鈀/碳(10％，0.876g，0.823mmol)加到(順式)-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g，8.23mmol)于THF和EtOH(1∶1，82mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物置于氫氣氣氛(氣球壓力)下并攪拌2小時(shí)。混合物通過(guò)GF/F濾紙過(guò)濾并真空濃縮。胺在Varian Bond Elut SCX柱上純化，先后用二氯甲烷和含有6％NH4OH水溶液的MeOH溶液洗脫。將第二次洗脫液真空濃縮，得到期望的產(chǎn)物(642mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 218.8(M+1)。
步驟2E(順式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將(順式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.040g，0.18mmol)與三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(步驟1A-1D；0.065g，0.140mmol)、微?；疌s2CO3(0.064g，0.197mmol)、BINAP-外消旋體(0.0087g，0.014mmol)和Pd2dba3(0.0064g，0.0070mmol)混合?；旌衔镉眉妆?0.75mL)處理，用氬氣脫氣，加熱至回流并保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用CHCl3稀釋，然后經(jīng)硅膠色譜(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(82mg)。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 536.1(M+1)。
步驟2FN-((順式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-胺的制備將(順式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.050g，0.093mmol)溶于MeOH(1mL)中，溶液用4M氯化氫/二氧雜環(huán)己烷(0.583ml，2.33mmol)處理?；旌衔镌诃h(huán)境溫度攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物再溶解，然后從MeOH再濃縮三次。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜(用(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(16mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(d，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，1H)，7.77(d，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.08(d，1H)，7.02(s，1H)，6.85-6.74(m，2H)，6.30(d，1H)，4.89(d，J＝49Hz，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.79-3.69(m，1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.48(s，3H)，3.27-3.18(m，1H)，3.04-2.87(dd，1H)，2.79(t，1H)，2.17-2.09(m，1H)，2.00-1.86(brd，1H)，1.81-1.67(m，1H)，1.30-1.22(m，1H)。
實(shí)施例32
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 1.(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸芐酯的制備 步驟1A(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備向喹啉-8-醇(3.50g，24.1mmol)于60mL DMF中的溶液中加入碳酸銫(23.6g，72.3mmol)，接著加入(順式)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.24g，27.7mmol)。反應(yīng)混合物在100℃沙浴中加熱，并攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)頂端覆蓋有壓縮硅藻土的GF/F濾紙過(guò)濾，用DMF沖洗并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠(Biotage 40M，9∶1DCM∶EtOAc直到洗脫出產(chǎn)物，然后2∶1DCM∶EtOAc)上純化，得到(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.701g，2.02mmol，42％收率)。檢測(cè)LC/MS ESI(+)m/z347(M+1)。
步驟1B8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽的制備向(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.4g，15.6mmol)于100mL DCM中的溶液中加入純凈的TFA(24.0ml，311.78mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)，之后將其濃縮。將得到的殘余物溶于40mL DCM中，然后將該溶液通過(guò)滴液漏斗滴加到燒瓶中，所述燒瓶中含有劇烈攪拌的60mL 2MHCl于500mL乙醚中的溶液，這引起沉淀。通過(guò)使固體通過(guò)中等孔的玻璃釉料漏斗過(guò)濾，用氮?dú)鈮毫⑷芤簲D壓通過(guò)釉料，從而分離固體，用醚沖洗，并真空干燥，得到8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽(6.6g，21mmol)，其為固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。檢測(cè)LC/MS ESI(+)m/z 247(M+H)+。
步驟1C(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備向0℃的8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽(6.6g，26.8mmol)和TEA(18.7ml，134.0mmol)于134mL DCM中的溶液中加入氯甲酸芐酯(4.4ml，29.5mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后再攪拌16小時(shí)。加入水，混合物用DCM萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上(Biotage 40M，用4∶1己烷∶乙酸乙酯負(fù)載，用500mL沖洗，然后用梯度變?yōu)?∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(5.2g，13.67mmol，51.01％收率)，其為油狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 381(M+1)。
步驟1D8-((反式)-1-(芐基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物的制備向0℃(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(1.0g，2.63mmol)于20mL CHCl3和2mL MeOH中的溶液中以4X250mg批次加入77％max.mCPBA。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入另外2X250mg批次77％max.mCPBA(共77％max.mCPBA(1.51g，6.57mmol))。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后再攪拌3小時(shí)，之后將其冷卻至0℃。以4等份加入另外2當(dāng)量77％max.mCPBA，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后先后加入飽和Na2S2O3和飽和NaHCO3。將混合物攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后再攪拌30分鐘。加入固體NaCl，混合物用CHCl3萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，并真空干燥，得到8-((反式)-1-(芐基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物(1.0g，2.52mmol，96.0％收率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。
步驟1E(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸芐酯的制備向0℃4mL 1∶1DMF∶甲苯的溶液中加入純凈的POCl3(0.360ml，3.94mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌10分鐘，然后冷卻至0℃。將8-((反式)-1-(芐基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物(1.04g，2.62mmol)于1.2mL 1∶1DMF∶甲苯中的溶液通過(guò)注射器滴加到反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物在110℃沙浴中加熱并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后滴加到攪拌的冰/飽和NaHCO3混合物中。將混合物攪拌20分鐘，然后用DCM萃取，合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠(Biotage40S，用12∶1己烷∶乙酸乙酯負(fù)載，沖洗300mL，然后梯度變?yōu)?∶1己烷∶乙酸乙酯)上純化，得到(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸芐酯(0.563g，1.36mmol，51.7％收率)，其為糖漿。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 415(M+1)。
2.8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽的制備 步驟2A7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備使用四氫-2H-吡喃-4-醇代替2-甲氧基乙醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例1，步驟1A-C的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 219(M+1)。
步驟2B(反式)-3-氟-4-(2-(7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備根據(jù)用于實(shí)施例1，步驟D的操作制備，使用7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸芐酯代替2，8-二溴喹啉。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 597(M+1)。
實(shí)施例33
2-(7-(環(huán)丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉 使用環(huán)丙基甲醇代替四氫-2H-吡喃-4-醇，根據(jù)實(shí)施例32的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 433(M+1)。
實(shí)施例34
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用(R)-四氫呋喃-3-醇代替四氫-2H-吡喃-4-醇，根據(jù)實(shí)施例32的操作制備。標(biāo)題化合物分離為非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z449(M+1)。
實(shí)施例35
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用(S)-四氫呋喃-3-醇代替四氫-2H-吡喃-4-醇，根據(jù)實(shí)施例32的操作制備。標(biāo)題化合物分離為1∶1的反式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 449(M+1)。
實(shí)施例36
2-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙胺 向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(50mg，0.15mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入4埃分子篩(2g)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.18mmol)、叔丁基碘化銨(3mg)和氫氧化銫水合物(50mg，0.30mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc/H2O(10mL/10mL)稀釋。水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，即N-Boc-保護(hù)的產(chǎn)物，向其中加入DCM(1mL)和TFA(1mL)。將該混合物攪拌30分鐘，然后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用DCM/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.1)洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(20mg)。檢測(cè)APCI(+)m/z 379.2(M+1)。
實(shí)施例37
2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉 1.2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備 步驟1A7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將4-乙基吡啶-2-胺(3.21g，8.19mmol)和氯乙醛(50％水溶液，2.6ml，10.5mmol)于EtOH(10ml)中的混合物劇烈回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液中。水溶液中的混合物用CH2Cl2和EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(1.18g，98％收率)，其為粘稠油狀物。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 147.2(M+1)。
步驟1B8-(芐基氧基)-2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.18g，8.06mmol)、8-芐基氧基-2-氯喹啉(2.17g，8.06mmol)、碳酸鉀(2.23g，16.2mmol)、醋酸鈀(II)(90.5mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(466mg，0.40mmol)、1，4-二氧雜環(huán)己烷(33ml)和水(0.33ml)的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜徇^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用CH2Cl2和EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(3.45g)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 380.2(M+1)。
步驟1C2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備將8-(芐基氧基)-2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(3.06g，8.06mmol)、Pearlman催化劑(20％wt Pd，283mg)和甲酸銨(5.08g，80.6mmol)于MeOH(50ml)中的混懸液在氮?dú)庀旅摎?，然后?0加熱三小時(shí)，接著在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入過(guò)量水中，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(用MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到原料和期望產(chǎn)物的混合物。使該混合物再接受原有的反應(yīng)條件并回流四小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入過(guò)量水中，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(768mg，33％收率)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 290.3(M+1)。
步驟22-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉的制備使用(順式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺?；趸?甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯，以及使用2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇代替2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，根據(jù)對(duì)實(shí)施例16的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 391.2(M+1)。
實(shí)施例38
8-((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 向8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(實(shí)施例20；185mg，0.42mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中先后加入甲醛(316μL，37％的水溶液，4.2mmol)、乙酸(30μL，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(270mg，1.27mmol)。將混合物在環(huán)境溫度劇烈攪拌48小時(shí)，然后用10％K2CO3水溶液(20mL)處理并攪拌10分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(使用梯度洗脫(CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2))純化，然后溶于CHCl3(5mL)中，用4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(2mL)處理。在環(huán)境溫度攪拌20分鐘后，將混合物濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾并真空干燥，得到136mg(61％)期望的產(chǎn)物，其為二HCl鹽，其為固體。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 451.2(M+1)。
實(shí)施例39
8-((反式)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 從8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉開(kāi)始，使用乙醛代替甲醛，根據(jù)對(duì)實(shí)施例29的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 465.1(M+1)。
實(shí)施例40
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉 使用2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉(如實(shí)施例3中所述制備)代替8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉，根據(jù)對(duì)實(shí)施例38的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 433.2(M+1)。
實(shí)施例41
8-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用乙醛代替甲醛，根據(jù)對(duì)實(shí)施例38的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z447.1(M+1)。
實(shí)施例42
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)喹啉 在環(huán)境溫度在氮?dú)鈿夥障孪?-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(300mg，0.90mmol)于無(wú)水THF(15ml)中的溶液中加入三苯基膦(352mg，1，34mmol)、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(155mg，1.34mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.21ml，1.34mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障略诃h(huán)境溫度攪拌過(guò)夜?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液(20mL)處理，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到部分純化的產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜(用10％7N NH3/MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(34.2mg，9％收率)，其為固體。檢測(cè)MS ESI(+)m/z 433.2(M+1)。
實(shí)施例43
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲基哌啶-4-基)喹啉-8-胺 步驟A4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備使用4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Barth，W.E.；et al.；WO 0140217)代替(順式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例31，步驟2E的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 532.1(M+1)。
步驟B2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲基哌啶-4-基)喹啉-8-胺的制備使用4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根據(jù)對(duì)實(shí)施例31，步驟2F的操作制備。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9；83(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.91(dd，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.45(s，3H)，3.43-3.30(m，4H)，2.57-2.46(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.59(s，3H)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 432.0(M+1)。
實(shí)施例44
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將4-溴吡啶-2-胺(1.00g，5.78mmol)和2-氯乙醛(50％wt水溶液，1.83ml，14.45mmol)于無(wú)水乙醇(9.5ml)中的溶液回流12小時(shí)，然后使其冷卻至環(huán)境溫度并過(guò)夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后小心地再懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中。得到的混合物用DCM和EtOAc充分萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.31g固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用3％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到期望的化合物(0.808g，71％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 197.1和199.1(各種同位素的M+1)。
步驟B7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備將碳酸鉀(0.351g，2.54mmol)、吡啶-3-基硼酸(68.6mg，0.558mmol)、7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.508mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(29.3mg，0.025mmol)于6.5mL水∶二甲基甲酰胺∶乙腈的1∶1∶4.5混合物中的混懸液在氮?dú)鈿夥障鲁浞置摎?，然后?0℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，然后用二氯甲烷和EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體。固體經(jīng)硅膠色譜(用6％MeOH-氯仿洗脫)純化，得到期望的化合物(74.1mg，75％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 196.3(M+1)。
步驟C2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備使用7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，根據(jù)對(duì)實(shí)施例31，步驟1A至1D的操作制備。
步驟D反式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(30.2mg，0.089mmol)、順式-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(39.8mg，0.134mmol)和Cs2CO3(43.6mg，0.134mmol)于DMA(7.78mg，0.089mmol)中的混合物加熱至100℃并保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用水和EtOAc稀釋。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)制備性TLC(用10％MeOH 0.5％NH4OH/DCM洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(22mg，46％收率)。
步驟E8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備在環(huán)境溫度將反式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.041mmol)加到2mlDCM中。加入TFA(2mL)，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用DCM和水稀釋?；旌衔镉?N NaOH胺洗滌，然后用DCM萃取，接著用20％IPA/氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)制備性TLC(用15％MeOH 0.5％NH4OH/DCM洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為薄膜(5.6mg，31％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 440.1(M+1)。
實(shí)施例45
8-(哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 該化合物是在根據(jù)實(shí)施例44制備的化合物的純化期間分離的。檢測(cè)MSAPCI(+)m/z 422.1(M+1)。
實(shí)施例46
8-((順式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A(反式)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備向塑料(HDPE)瓶中裝入6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(945mg，3.509mmol)和HF-吡啶(264μL，10.527mmol)于DCM(17.55ml，3.509mmol)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢用飽和NaHCO3水溶液淬滅，然后用水和DCM稀釋。反應(yīng)混合物用DCM萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到產(chǎn)物，其為油狀物(237mg，23.3％收率)。
步驟B(反式)-3-氟-4-(甲苯磺?；趸?吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備向燒瓶中裝入(反式)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(237mg，0.819mmol)、TEA(0.343ml，2.458mmol)和DMAP(10.0mg，0.082mmol)于DCM(4.3ml，0.86mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入4-甲基苯-1-磺酰氯(234mg，1.23mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用DCM萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(用0-5％MeOH/DCM洗脫)純化，得到產(chǎn)物，其為油狀物(160mg，44％收率)。
步驟C(順式)-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備向燒瓶中裝入2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(97.7mg，0.289mmol)、(反式)-3-氟-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(160mg，0.361mmol)和Cs2CO3(282mg，0.866mmol)于DMF(1443μl，0.289mmol)中的溶液?；旌衔锛訜嶂?0℃并保持4小時(shí)，然后用水和EtOAc稀釋。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，得到期望的產(chǎn)物(50mg，28％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 610.2(M+1)。
步驟D8-((順式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將順式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(2.0mg，0.003mmol)于1mlDCM中的溶液冷卻至0℃，然后加入1ml TFA。將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，然后濃縮。殘余物經(jīng)制備性TLC(用含有15％MeOH/0.5％NH4OH的氯仿洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物，其為薄膜(1.1mg，78％收率)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 426.2(M+1)。
實(shí)施例47
2-(3-(8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇 向含有8-(-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(根據(jù)實(shí)施例20制備；0.062g，0.14mmol)的燒瓶中加入CH2Cl2(14mL)，然后將溶液冷卻至-78℃。滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，0.71ml，0.71mmol)，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后歷時(shí)2.0小時(shí)緩慢溫?zé)嶂?℃，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)加入飽和NaHCO3溶液(15mL)淬滅，并分離各層。水相用CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾并真空濃縮，經(jīng)由柱色譜(6％NH4OH/MeOH/CH2Cl2，2％至20％線性梯度)純化，得到0.015g(0.25％)標(biāo)題化合物，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 423.2[M+H]+。
實(shí)施例48
6-氟-8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟1A6-氟-2-甲基喹啉-8-醇的制備將2-氨基-5-氟苯酚(13.0g，102mmol)溶于6N HCl(78mL)中，然后加熱至回流。歷時(shí)1小時(shí)將溶液用1mL批次的(E)-丁-2-烯醛(8.8ml，107mmol)處理。將反應(yīng)混合物回流加熱13小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用濃NH4OH調(diào)節(jié)至pH 8。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，攪拌30分鐘，然后通過(guò)尼龍膜(0.45μM)過(guò)濾。分離濾液，水溶液用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到稠厚的深色油狀物(19g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 178.1(M+1)。
步驟1B6-氟-2-甲基-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉的制備將6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(19.0g，107mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，然后用1H-咪唑(10.9g，160mmol)和三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷基酯(33.1ml，123mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌13小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并分離。有機(jī)層用飽和NH4Cl洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮(35g)。
步驟1C6-氟-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛的制備將6-氟-2-甲基-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉(1.76g，5.29mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(58mL)和水(0.49mL)中。將反應(yīng)混合物用二氧化硒(0.76g，6.8mmol)處理，然后將混合物加熱至回流并保持13小時(shí)?；旌衔锢鋮s，通過(guò)GF/F濾紙過(guò)濾。濾得的固體用Et2O洗滌，然后將所使用濾液真空濃縮。粗混合物進(jìn)行硅膠色譜(用1-5％Et2O/己烷的梯度洗脫)純化，得到(0.515g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，1.52-1.41(m，3H)，1.16(d，18H)。
步驟1D6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉的制備將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.355g，24.37mmol)溶于THF(130mL)中，冷卻至0℃，用1M KOtBu于THF(26.5ml，26.5mmol)中的溶液逐滴處理。將混合物溫?zé)幔诃h(huán)境溫度攪拌15分鐘。加入6-氟-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛(7.70g，22.1mmol)于THF(15mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌10小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，然后直接施加到SiO2柱上，用1-4％Et2O/己烷的不連續(xù)梯度洗脫，得到(4.75g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝13Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.7Hz，1H)，6.88(dd，J1＝2.7Hz，J2＝10.2Hz，1H)，6.02(d，J＝12.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.47-1.38(m，3H)，1.15(d，18H)。
步驟2A2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制備將2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-醇鉀(35.73g，302.5mmol)，對(duì)得到的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)歷時(shí)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)混合物減壓濃縮，接著用500ml水稀釋。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮，得到期望的化合物，其為金色油狀物(50.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 188和189.9(每種同位素的M+1)。
步驟2B4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制備將穩(wěn)定的氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氫呋喃(445ml)的混合物10分鐘。向得到的脫氣的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(561ml，561mmol)。加入后，將得到的混合物加熱至60℃并保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用1N鹽酸(200mL)稀釋。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗滌兩次。水層的pH用6N NaOH調(diào)節(jié)至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(35g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步驟2C6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制備將6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)-8-(三異丙基甲硅烷基氧基)喹啉(2.5g，6.6mmol)溶于THF(10.3mL)和水(2.6mL)中，然后冷卻至0℃。溶液用新鮮重結(jié)晶的N-溴代琥珀酰亞胺(1.24g，6.99mmol)于THF(7mL)和水(1.75mL)中的溶液逐滴處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘，然后溫?zé)?，并在環(huán)境溫度攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.12g，6.65mmol)處理，然后將混合物加熱至回流過(guò)夜?；旌衔锢鋮s，在燒瓶中形成固體。加入氯仿(50mL)、乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)，以分散固體，經(jīng)過(guò)濾收集未溶解的固體，然后用乙酸乙酯和水洗滌，然后風(fēng)干，得到(1.2g)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 354.1(M+1)。
步驟A(3R，4R)-3-氟-4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制備將(3R，4S)-3-氟-4-(甲基磺?；趸?哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(170mg，0.44mmol)(實(shí)施例20，步驟F，得自峰2)、6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(173mg，0.49mmol)和Cs2CO3(290mg，0.89mmol)稱量到燒瓶中，然后懸浮于10mL DMA中。然后將反應(yīng)混合物加熱至90℃并過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著用水和EtOAc后處理。合并的有機(jī)相真空濃縮，接著經(jīng)快速柱色譜(1-10％MeOH/DCM)純化，得到期望的產(chǎn)物，其為棕色半固體(270mg，0.43mmol，95％)。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 639.2和640.1(M+1/+3)。
步驟B6-氟-8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備將濕的10％Pd/C(45mg，0.042mmol)加到(3R，4R)-3-氟-4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(270mg，0.42mmol)于1∶1EtOH/EtOAc(10mL)和500μL 6N HCl混合物的溶液中?；旌衔镉肏2吹洗，然后在氫氣氣球下攪拌48小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)GF濾紙過(guò)濾，除去沉淀形式的期望的產(chǎn)物鹽和鈀催化劑。合并的固體用30mL MeOH洗滌到燒杯中，隨后通過(guò)GF濾紙過(guò)濾除去鈀。有機(jī)相真空濃縮，接著經(jīng)快速柱色譜(1-20％MeOH/DCM(4％NH4OH)純化。將得到的固體溶于氯仿中，然后與四當(dāng)量的4M HCl/二氧雜環(huán)己烷接觸。然后分離到期望的產(chǎn)物，其為二鹽酸鹽。檢測(cè)MS APCI(+)m/z455.2(M+1)。
實(shí)施例49
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制備使用嘧啶-5-基硼酸代替吡啶-3-基硼酸，根據(jù)對(duì)實(shí)施例44，步驟B的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 197(M+1)。
步驟B反式-3-氟-4-(2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備使用7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，根據(jù)實(shí)施例44，步驟C至D的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 575(M+1)。
步驟C.8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備向(反式)-3-氟-4-(2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(0.005g，0.009mmol)于0.80mL 1∶1THF∶EtOH中的溶液中加入5％Pd/C(0.009g，0.004mmol)。將氫氣鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物，在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物在氫氣氣球下攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)壓縮硅藻土真空過(guò)濾，用MeOH沖洗，將濾液濃縮，然后真空干燥。將得到的固體溶于1mL DCM中，然后將該溶液滴加到劇烈攪拌的1mL 2M HCl于10mL乙醚中的溶液中，這引起沉淀。將混合物濃縮并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，其為二鹽酸鹽(0.002g，0.003mmol，40％收率)，其為固體。檢測(cè)MS APCI(+)m/z 441(M+1)。
實(shí)施例50
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 步驟A(反式)-3-氟-4-(2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備使用4-甲基-吡啶-3-基硼酸代替吡啶-3-基硼酸，根據(jù)實(shí)施例44，步驟A至D的操作制備。檢測(cè)MS APCI(+)m/z588(M+1)。
步驟B8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制備Cbz基團(tuán)可使用對(duì)實(shí)施例49，步驟C所述的條件除去，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例51
5-氟-8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 使用2-氨基-4-氟苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚，根據(jù)實(shí)施例48的操作制備。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥用鹽
其中
A為-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z為O或NH；
p為0、1或2；
hetCyc2a為任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代的5元雜環(huán)或6元雜環(huán)；
hetCyc2b為7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系，所述7-12元螺環(huán)或7-12元橋連雜二環(huán)環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代；
R10為被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11為被-NR’R”取代的C5-6環(huán)烷基；
B為H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)NH(C1-6烷基)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NR’R”或C1-3烷基；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H、F、Cl、CN、Me、Et、異丙基、環(huán)丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3；
R1a為H、F、Cl或Me；
R5、R6、R7和R8獨(dú)立為H、F、Cl、CN或Me；
各個(gè)R9獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任選被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)；
各個(gè)Ra獨(dú)立為H或C1-6烷基；
各個(gè)Rb獨(dú)立為H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6環(huán)烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，
各個(gè)Rc獨(dú)立為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；
各個(gè)Re獨(dú)立為C1-6烷基；
各個(gè)Rf和Rg獨(dú)立為H或C1-6烷基；
Rh為H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基，或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri為H或C1-6烷基；
Rj為C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH；
Rk為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-C1-6烷基-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn獨(dú)立為H或C1-6烷基；
Rx和Ry獨(dú)立為H或C1-6烷基，
或Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；
Ar1為芳基，其任選被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代；
hetCyc1為5-6元雜環(huán)，其任選被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4獨(dú)立為5元雜環(huán)或6元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)或6元雜環(huán)任選被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2是5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)，所述5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)任選被一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6環(huán)烷基和-NR’R”；
hetAr3和hetAr4獨(dú)立為5-6元雜芳基環(huán)；
hetAr5為任選被C1-6烷基取代的5元雜芳基環(huán)或6元雜芳基環(huán)；以及
R′和R″獨(dú)立為H或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-NH(hetCyc2a)、-NH-(CH2)-hetCyc2a，或-NH-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-O-hetCyc2a、-O-(CH2)-hetCyc2a或-O-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)定義的化合物，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基，以及-OR2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自F、甲基、OH、-C(O)2Me，以及OMe。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的化合物，其中hetCyc2a為吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或嗎啉基環(huán)，所述吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或嗎啉基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-O-hetCyc2a，以及hetCyc2a為被氟取代的哌啶基環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-NH(hetCyc2b)或-O-(hetCyc2b)，其中所述hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中hetCyc2b為7-11元橋接氮雜雜環(huán)或7-11元二氮雜雜環(huán)，所述7-11元橋接氮雜雜環(huán)或7-11元二氮雜雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求8-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自鹵素、C1-6烷基、OH，以及-O(C1-6烷基)。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自F、Me和OH。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-Z-R10。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-Z-R11。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B選自-ORh、C1-3烷基和hetAr2.
15.權(quán)利要求14的化合物，其中B選自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
16.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為-ORh.
17.權(quán)利要求16的化合物，其中B選自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(環(huán)丙基)、
18.權(quán)利要求17的化合物，其中B為-OCH2CH2OCH3。
19.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為hetAr2。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中B選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-2-基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中B為吡啶-3-基。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R1a為H或F。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R2為H或F。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R3為H、甲基或噁唑基。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自為氫。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R1和R4各自為氫。
27.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，其用于治療癌癥.
28.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，其用于治療纖維化.
29.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，以及藥用稀釋劑或載體。
30.在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽。
31.在哺乳動(dòng)物中治療纖維化的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽。
32.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括
(a)對(duì)式I化合物，其中A為-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-NH-hetCyc2b、-NHR10或-NHR11而言，在堿的存在下，使用鈀催化劑和配體將具有式II的相應(yīng)化合物與具有式NH2(CH2)n(hetCyc2a)、H2N-hetCyc2b、NH2R10或NH2R11的化合物偶聯(lián)，
在式II中L1表示離去基或離去原子；或
(b)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在堿的存在下使具有式III的相應(yīng)化合物與式Rh-L2化合物反應(yīng)，
在式Rh-L2化合物中，L2表示離去基；或
(c)對(duì)其中B為-ORh的式I化合物而言，在偶聯(lián)劑的存在下使具有式III的相應(yīng)化合物與具有式Rh-OH的化合物反應(yīng)；或
(d)對(duì)A為-O-(CH2)nhetCyc2a、-O-hetCyc2b、-OR10或-OR11的式I化合物而言，在合適的溶劑中使具有式IV的相應(yīng)化合物與具有式HO-(CH2)nhetCyc2a、HO-hetCyc2b、HOR10或HOR11的相應(yīng)化合物在偶聯(lián)劑和三苯基膦存在下反應(yīng)
e)對(duì)A為-O-(CH2)nhetCyc2a的式I化合物而言，使式IV的化合物與具有式MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a的化合物在堿的存在下反應(yīng)；或
(f)對(duì)R3為hetAr3且hetAr3為噁唑基的式I化合物而言，使具有式V的化合物
與具有下式的化合物在堿的存在下環(huán)化
(g)對(duì)如下式I化合物，其中A為
并且n為1或2而言，使具有式IV的相應(yīng)化合物
與具有下式的化合物在堿的存在下反應(yīng)
其中n為1或2，以及P1為胺保護(hù)基；或
(h)對(duì)如下式I化合物，其中A為
并且n為1或2而言，使具有式VII的相應(yīng)化合物與具有式(C1-6烷基)L3的化合物在堿的存在下反應(yīng)，
在式VII中
n為1或2，P2為H或胺保護(hù)基；
在式(C1-6烷基)L3中，L3為離去基或離去原子；或
(i)對(duì)A為O-C1-6烷基-NR’R”的式I化合物而言，使具有式IV的化合物與具有式L4-C1-6烷基-NR’R”的化合物在堿的存在下以及任選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)，
在式L4-C1-6烷基-NR’R”中，L4為離去基或離去原子；或
(j)對(duì)如下式I化合物，其中A為
并且n為1或2，P3為H或C1-6烷基而言，使具有式VIII的相應(yīng)化合物與具有式HC(O)P3a的化合物在還原劑存在下反應(yīng)，
在式HC(O)P3a中P3a為H或C1-6烷基；以及
除去任何一種或多種保護(hù)基，以及任選形成鹽。
全文摘要
式I化合物是用于治療類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的受體酪氨酸抑制劑，其中A、B、R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有說(shuō)明書(shū)中給出的意義。還已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物為Pim-1的抑制劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101679423SQ200880018702
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日
發(fā)明者謝利·艾倫, 朱莉·M·格雷斯查克, 尼古拉斯·C·卡蘭, 弗雷德里克·P·馬姆薩特, 馬克·C·芒森, 詹姆斯·P·里齊, 約翰·E·魯賓遜, 斯蒂芬·T·施拉赫特, 喬治·T·托帕洛夫, 千 趙, 約瑟夫·P·萊西卡托斯 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司