專利名稱：甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式的制作方法
甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式
本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌tl-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡咬-3-基)-嘧啶 -2-基#^)-苯基]-苯甲酰胺的曱磺^口成鹽的穩(wěn)定的非晶形形式，包含該形 式的藥物組合物，這類形式在診斷方法或優(yōu)選在治療溫血?jiǎng)游?、尤其是?中的用途和作為中間體使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的制劑成 分在制備藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
眾所周知分子可以排列成不同的晶體多晶形物。多晶形物具有相同的 組成，但表現(xiàn)出不同的固態(tài)特性，例如為穩(wěn)定性或溶解性。
4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-N書-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基-) 苯基卜苯甲酰胺，也稱作伊馬替尼的制劑及其應(yīng)用，尤其是作為抗肺瘤劑 描述在US 5,521,184的實(shí)施例21。該化合物在這些公開文獻(xiàn)中僅以游離形
式(并非作為鹽)得到實(shí)施。
4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺曱磺酸鹽，也稱作曱磺酸伊馬替尼或STI571及其a和(3晶型 描述在US 6,894,051中。甲磺酸伊馬替尼為藥物Gleevec⑧(Glivec⑧)的活性 組分，Gleevec⑧(Glivec⑧)為用于治療慢性髓樣白血病(CML)和胃腸道間質(zhì) 瘤(GIST)以及許多罕見增殖性障礙的得到批準(zhǔn)的藥物。
在US 6,894,051中，據(jù)才艮導(dǎo)曱磺酸伊馬替尼的P晶型在低于140 °C的 溫度下比a晶型在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。此外，兩種晶型在熱力學(xué)上均比甲磺 酸伊馬替尼的非晶形形式更穩(wěn)定。不同的穩(wěn)定性具有的作用在于相對(duì)穩(wěn)定 的甲磺酸伊馬替尼非晶形形式具有轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定修飾物諸如a或P晶型的 風(fēng)險(xiǎn)。
目前令人意外的是發(fā)現(xiàn)可以用各種制劑成分穩(wěn)定的曱磺酸伊馬替尼的
4非晶形形式。由此在本發(fā)明的第 一個(gè)方面中涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的制劑成分。更具體地說，本發(fā)明描述了能夠使曱磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的各種制劑成分，包括固體M體、環(huán)糊精復(fù)合物并與賦形劑共研磨。
本文所用的術(shù)語"使非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼保持穩(wěn)定"尤其意指
在40°C和75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存1個(gè)月后維持非晶形形式的曱磺酸伊馬替尼。術(shù)語"非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼"指定的是曱磺酸伊馬替尼的修飾物，其在X線圖上不會(huì)表現(xiàn)出任何反射，其與對(duì)甲磺酸伊馬替尼結(jié)晶修飾物，尤其是曱磺酸伊馬替尼的a或(3晶型觀察到的反射相關(guān)。
與甲磺酸伊馬替尼的晶型相比，甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式提供了許多優(yōu)勢(shì)，包括經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)勢(shì)和較高的溶出速率。
結(jié)晶物質(zhì)一般通過構(gòu)成額外的制備步驟的結(jié)晶方法獲得。特別地，從母液中完全結(jié)晶通常為耗時(shí)的加工步驟，由此限制了生產(chǎn)能力。因此，曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式在經(jīng)濟(jì)方面為晶型的富有吸引力的可替代選擇。
一般而言，物質(zhì)的非晶形形式表現(xiàn)出高于相同物質(zhì)的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以導(dǎo)致溶液過飽和。較高的溶出速率和可能獲得的過飽和溶液還可以導(dǎo)致物質(zhì)的非晶形形式的生物利用度優(yōu)于其晶型。由此可以由獲得較低劑量的指定藥物的患者吸收相同量的藥物。這降低了因未吸收的物質(zhì)導(dǎo)致的患者的局部副作用的風(fēng)險(xiǎn)并且還具有節(jié)約成本的作用。
發(fā)明詳述
本發(fā)明尤其涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的制劑成分。本發(fā)明的制劑成分尤其選自固體^t體、環(huán)糊精復(fù)合物并與所選擇的賦形劑共研磨。本文所述的制劑成分可以用作制備藥物組合物的物質(zhì)，所述的藥物組合物諸如片劑、混懸液、散劑、小藥嚢、膠嚢、或栓劑，其包含非晶形甲磺酸伊馬替尼。根據(jù)所用具體組成的不同，這些組合物可以例如通過口月艮、直腸、陰道或通過吸入施用。1.固體練體
本發(fā)明的固體M體包含非晶形甲磺酸伊馬替尼和至少一種選自纖維素矛汙生物、聚乙烯吡咯烷酮、不同分子量的聚乙二醇類、聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物和聚甲基丙烯酸酯類的額外的賦形劑。纖維素衍生
物的有代表性的實(shí)例包括羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-P)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)。固體*體中其它合適的賦形劑包括，但不限于聚乙烯醇(PVA)及其與PVP或與其它聚合物、聚丙烯酸酯類、脲、脫乙酰殼多糖和谷氨酸脫乙酰殼多糖、山梨醇或其它多元醇類諸如甘露糖醇的共聚物。
任選所述的固體M體還包含至少一種表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，諸如Tween 80、膽汁鹽諸如脫氧膽酸鈉、飽和脂肪酸的聚氧乙烯一酯類，諸如Solutol HS 15，水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類，諸如維生素E TPGS。
所述的固體M體可以包含非晶形甲磺酸伊馬替尼，其用量占組合物重量的約0.01%-約80%;例如，其用量占組合物重量的約0.01%-約80%， 0.1% -約70%，諸如1% - 60%，例如2%、 5%、 10%、 20%、 30%、40%、50%或60%。聚合物賦形劑可以以占組合物重量的約0.1% -99.99%的量存在。當(dāng)存在表面活性劑時(shí)，它一般可以以約0.01%-約30%，例如約1% -約20%重量，例如1% - 15%重量，諸如5% - 15%重量的組合物的量存在。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素衍生物選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸(HPMC-AS)。在這類情況中，所述的固體分lfc體優(yōu)選包含50 - 90 %重量的纖維素衍生物和10 - 50 %重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
如果聚乙烯吡咯烷酮用作固體^t體中額外的賦形劑，那么該固體分散體優(yōu)選包含50 - 90 %重量的聚乙烯吡咯烷酮和10 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
合適的聚乙二醇類尤其是聚乙二醇8000和聚乙二醇6000。所述的固體M體優(yōu)選包含50-90%重量的聚乙二醇和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
合適的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物特別為普流羅尼克F68。所述的固體*體優(yōu)選包含50 - 90 %重量的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物和10 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
Eudragit L-100-55和Eudragit E-100為合適的用于本發(fā)明的聚甲基丙烯酸酯類。所述的固體*體優(yōu)選包含50 — 90 %重量的聚曱基丙烯酸酯類和10 - 50 %重量的非晶形曱磺酸伊馬替尼。
任選可以將表面活性劑加入到固體^fl體中。在這類情況中， 一般用表面活性劑替換上述l -10%重量，優(yōu)選2-4%重量的賦形劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過熔化擠出法制備所述的固體^t體組合物。2.環(huán)糊精復(fù)合物
本發(fā)明用作制劑成分的環(huán)糊精曱磺酸伊馬替尼復(fù)合物包含非晶形甲磺酸伊馬替尼，至少一種環(huán)糊精，諸如，例如P-環(huán)糊精或cc-環(huán)糊精和任選至少一種額外的賦形劑。合適的P-環(huán)糊精的實(shí)例包括甲基-P-環(huán)糊精、二甲基-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、糖基-P-環(huán)糊精、麥芽糖基-P-環(huán)糊精、磺基-P-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精的磺基-烷基醚類，例如磺基-C[l-4-烷基醚類。oc -環(huán)糊精的實(shí)例包括糖基-oc -環(huán)糊精和麥芽糖基-oc -環(huán)糊精。
環(huán)糊精曱磺酸伊馬替尼復(fù)合物優(yōu)選包含10-30%重量的非晶形曱磺酸伊馬替尼。
如果不加入額外的賦形劑，那么環(huán)糊精甲磺酸伊馬替尼復(fù)合物優(yōu)選包含70 - 90%重量的環(huán)糊精。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的環(huán)糊精選自P-環(huán)糊精和羥丙基-P -環(huán)糊精。
所述的至少一種額外的賦形劑優(yōu)選自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30,纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)或乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)和表面活性劑，例如Solutol HS 15或維生素E TPGS。3.與賦形劑的共研磨
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于使非晶形曱磺酸伊馬替尼保持穩(wěn)定的制劑成分與所選擇的賦形劑共研磨。在這類實(shí)施方案中，可以將非晶形甲磺酸伊馬替尼與加入的賦形劑共同干法共研磨或濕法共研磨。
就干法共研磨而言，加入的賦形劑可以選自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30，纖維素衍生物，諸如，但不限于羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素(HPMC-AS)、鄰苯二曱酸羥丙基纖維素(HPMC-P)、曱基纖維素(MC)、聚乙二醇類和堿土金屬二氧化硅和硅酸鹽，例如熱解法二氧化珪、沉淀的二氧化硅、硅酸鉤，諸如Zeopharm 600或偏珪酸鎂鋁，諸如Neusilin US2。
通過干法共研磨獲得的制劑成分優(yōu)選包含10 - 50%，更優(yōu)選30 - 50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
通過在合適的溶劑中共研磨非晶形甲磺酸伊馬替尼與其它賦形劑，優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯類，諸如在商品名Acomed 、 Myritol 、 Captex⑧、Neobee M 5 F、 Miglyol 812、 Mazol 、 Sefsol 860下已知和商購(gòu)的那些，尤其優(yōu)選分級(jí)分離的椰子油Miglyo1⑧812獲得濕法共研磨的甲磺酸伊馬替尼-賦形劑組合物。其它賦形劑尤其可以為聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物，特別是普流羅尼克F68，和任選少量的表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉(SDS)。
通過在合適的溶劑中共研磨非晶形曱磺酸伊馬替尼與其它賦形劑獲得濕法共研磨的甲磺酸伊馬替尼-賦形劑組合物。有代表性的溶劑的包括，但不限于藥學(xué)上可接受的油，優(yōu)選含有不飽和成分，諸如植物油；中鏈月旨肪酸的單酸甘油酯類，諸如Imwitor 308或Capmul MCM C8;中鏈脂肪酸甘油三酯類，諸如在商品名Acomed 、 Myritol 、 Captex 、 Neobee⑧M5F、 Miglyol 812、 Mazol , Sefsol 860下已知和商購(gòu)的那些；混合的單-二-三-甘油酯類，諸如Maisine ;轉(zhuǎn)酯化乙氧基化植物油，諸如Labrafil M2125CS;三醋精；聚甘油脂肪酸酯類，諸如Plurol Oleique CC497。其 它賦形劑可以選自纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇類、聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物，諸如普流羅尼 克F68、聚甲基丙烯酸酯類、十二烷基-泉酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯類，諸如Tween⑧80，膽汁鹽，諸如脫氧膽酸鈉，飽和脂肪酸的聚氧 乙烯一酯類，諸如Soluto1⑧HS 15，水溶型生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類， 諸如維生素E TPGS。尤其是普流羅尼克F68和l壬選的少量表面活性劑， 例如十二烷基j克酸鈉為濕法共研磨時(shí)使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持 穩(wěn)定的賦形劑的實(shí)例。
4.使用甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式的方法
甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性并且例 如可以用作抗腫瘤劑或用作治療再狹窄的活性劑。
本發(fā)明尤其涉及用于這類本文提及的所述疾病之一或在制備用于其治 療的藥理活性劑的曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式。
例如，在Nature Med. 2， 561-6 (1996)中描述了式I的甲磺i^r口成鹽在 體內(nèi)用于治療abH賴性腫瘤的抗增殖，尤其是抗腫瘤活性。
本發(fā)明還涉及這類患有所述疾病，尤其是白血病的溫血?jiǎng)游锏闹委煼?法，其中將甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式的用量對(duì)所涉及的疾病而
言為有效的，尤其是具有抗增殖功效的用量對(duì)有這類治療需要的溫血?jiǎng)游?進(jìn)行施用。本發(fā)明還涉及曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式在制備用于 治療人或動(dòng)物體，尤其是治療腫瘤，諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤或前列腺腫瘤的藥物 組合物中的用途。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形 式在治療如下所列的障礙之一中的用途
1. GIST,
2. 晚期慢性髓樣白血病，
3. 新診斷的慢性髓樣白血病，4. 兒科費(fèi)城染色體陽性慢性髓樣白血病，
5. 費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，
6. 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，優(yōu)選與羥基脲聯(lián)用，
7. 隆凸性皮膚纖維肉瘤(DFSP),
8. 嗜酸細(xì)胞過多綜合征(HES)，
9. 慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)，和
10. 特發(fā)性肺纖維化。
根據(jù)物種、年齡、個(gè)體情況、施用方式和所述臨床現(xiàn)象的不同，將相 當(dāng)于約100-2000 mg，優(yōu)選200-1000 mg，尤其是250-800 mg甲磺酸伊馬 替尼的甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式的有效劑量，例如每日劑量對(duì) 約70 kg體重的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行施用。優(yōu)選通過口服每日一次施用相當(dāng)于約 400 mg或600 mg甲磺酸伊馬替尼的曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式 的每日劑量，優(yōu)選與膳食和大玻璃杯水(約200mL)—起施用。優(yōu)選與食物 一起每日兩次施用400mg相當(dāng)于約800 mg甲磺酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬 替尼的穩(wěn)定的非晶形形式的每日劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了膠嚢形式的制劑成分，其為包含干粉#^ 物的硬膠嚢。膠嚢殼優(yōu)選包含明膠和二氧化鈦以及紅氧化鐵。膠嚢填充物 與膠嚢殼的重量比優(yōu)選約為100:25 - 100:50，更優(yōu)選100:30 - 100:40。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了混懸液形式的制劑成分，其包含通過在 合適的溶劑中共研磨非晶形甲磺酸伊馬替尼與至少一種藥學(xué)上可接受的賦 形劑獲得的穩(wěn)定的非晶形曱磺酸伊馬替尼制劑。
因此，本發(fā)明提供了
(a) 曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式，
(b) 包含使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式穩(wěn)定的制劑成分和非晶形曱磺酸 伊馬替尼，任選與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，尤其 是其中所述的制劑成分選自固體分"ft體、環(huán)糊精復(fù)合物并與所選擇的賦 形劑共研磨；
(c) 包含使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式穩(wěn)定的制劑成分和非晶形甲磺酸伊馬替尼，任選與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的膠嚢，其包含相當(dāng)
于50 mg - 200 mg曱磺酸伊馬替尼的用量的穩(wěn)定的非晶形曱磺酸伊馬替 尼，且任選其中殼包含明膠，和/或其中殼包含二氧化鈦和/或其中殼包含 紅氧化鐵。在這類膠嚢中，膠嚢填充物與膠嚢殼的重量比約為100:25-100:50，尤其是100:30 - 100:40;
(d) 包含使曱磺酸伊馬替尼的非晶形形式穩(wěn)定的制劑成分和非晶形甲磺酸 伊馬替尼，任選與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的片劑，特別是包含 相當(dāng)于100 mg、 400 mg或800 mg甲磺酸伊馬替尼的用量的穗定的非晶 形甲磺酸伊馬替尼；
(e) 在適當(dāng)?shù)娜軇┲邪箷趸撬嵋榴R替尼的非晶形形式穩(wěn)定的共研磨制 品和非晶形甲磺酸伊馬替尼，任選與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的
混懸液，特別是包含相當(dāng)于100 mg、 400 mg或800 mg曱碌酸伊馬替尼 的用量的穩(wěn)定的非晶形甲磺酸伊馬替尼；
(f) 甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式在制備用于治療選自轉(zhuǎn)移性不能 手術(shù)的GIST、晚期慢性髓樣白血病、新診斷的慢性髓樣白血病、兒科費(fèi) 城染色體陽性慢性髓樣白血病、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)、多形性M母細(xì)胞瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、嗜酸細(xì)胞 過多綜合征(HES)和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的疾病的藥物 中的用途；
(g) 在有需要的溫血?jiǎng)游镏兄委熯x自轉(zhuǎn)移性不能手術(shù)的GIST、晚期慢性髄 樣白血病、新診斷的慢性髓樣白血病、兒科費(fèi)城染色體陽性慢性髓樣白 血病、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、多形性^t母細(xì)胞 瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、嗜酸細(xì)胞過多綜合征(HES)和慢性骨 髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的疾病的方法，包括對(duì)所述的動(dòng)物施用對(duì) 相應(yīng)疾病為治療有效的用量的曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式；和
(h) 甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的制劑成分作為中間體在制備 包含甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式的藥物組合物中的用途。
下列實(shí)施例例證本發(fā)明，但不限定其范圍。如下所列的實(shí)施例描述了
ii其中在40°C/75% RH下儲(chǔ)存1 mo.后未檢測(cè)到結(jié)晶藥物的制劑。
實(shí)施例1
本實(shí)施例列出了非晶形甲磺酸伊馬替尼的有代表性的固體^t體組合 物(表1)并且描述了制備本發(fā)明的固體^L體。
如下使用高效篩選技術(shù)(HTS)將甲磺酸伊馬替尼(p晶型)配制成固體分 散體。首先將一定量的甲磺酸伊馬替尼溶于合適的溶劑(95%乙醇或丙酮 乙醇:水(50:40:10)而得到儲(chǔ)備溶液(25 mg/mL)。然后使足夠體積的該溶液 (40 - 200 n L)配入96-孔平板HTS Crissy Platform的各孔以^更將所需量的 甲磺酸伊馬替尼(l-5mg)遞送至各孔。然后將溶劑蒸發(fā)至干。將一定量的 每種賦形劑溶于或懸浮于合適的溶劑中(95%乙醇或丙酮乙醇水 (50:40:10))以便得到儲(chǔ)備溶液(25 mg/mL)。然后將足夠體積的賦形劑儲(chǔ)備 溶液(40-360 pL)加入到包含一定量的甲磺酸伊馬替尼的各孔中。混合各 孔中的內(nèi)含物并且將溶劑蒸發(fā)至干。使用X-射線粉末衍射(XRPD)掃描96-孔平板以使i測(cè)在40°C/75% RH下儲(chǔ)存前和1 mo.后存在的結(jié)晶甲磺酸伊 馬替尼。
表l -通過溶劑蒸發(fā)法制備的甲磺酸伊馬替尼非晶形的有代表性的固體分
散體組合物。 甲磺酸伊
馬替尼 賦形劑類型 w」^溶劑組成
(wt%)_
纖維素衍生物
賦形劑 (wt%)
10 50
10 50 10
羥丙基纖維素(HPC) HPC
羥丙基曱基纖維素(HPMC)
卯 50
卯
HPMC 50 乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素
(HPMC-AS)
90
95%乙醇
95%乙醇
丙酮乙醇水
(50:40:10)
丙酮乙醇水
(50:40:10)
95%乙醇50HPMC畫AS5095%乙醇
聚乙烯吡咯烷酮10聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)9095%乙醇
50PVPK305095%乙醇聚乙.二醇類
10聚乙二醇6000(PEG6000)卯95%乙醇
50PEG60005095%乙醇
10 50聚乙二醇8000 (PEG8000) PEG800090 50丙酮乙醇 (50:40:10) 95%乙醇水
聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物10普流羅尼克F68卯95%乙醇
30普流羅尼克F687095%乙醇
50普流羅尼克F6850丙酮乙醇 (50:40:10)水
聚甲基丙烯酸酯類10Eudragit E-100卯95%乙醇
30Eudragit E-1007095%乙醇
10Eudragit L-100-55卯95%乙醇
30Eudragit L-100-557095%乙醇
包含各類聚合物和一種表面活性劑的組合物10HPC/維生素E TPGS48/295%乙醇
10HPC/Solutol HS 1548/295%乙醇
10HPMC/維生素E TPGS48/295%乙醇
10HPMC/Solutol HS 1548/295%乙醇
10HPMC-AS/維生素E TPGS48/295%乙醇
10HPMC-AS/Solutol HS 1548/295%乙醇
10PVPK30/維生素E TPGS48/295%乙醇
10PVPK30/Soluto1 HS 1548/295%乙醇
10PEG6000/維生素E TPGS48/295%乙醇
10PEG8000/維生素E TPGS48/295%乙^
10普流羅尼克F68/維生素E TPGS48/295%乙@^
10普流羅尼克F68/Solutol HS 1548/295%乙醇
10Eudragit⑧E-100/維生素E TPGS48/2
10Eudragit E-100/Solutol HS 1548/295%乙醇
10Eudragit L-100-55/維生素E48/295%乙醇
13TPGS
10 Eudragit L-100-55/Solutol HS15 48/2 95%乙醇
實(shí)施例2
本實(shí)施例列出了環(huán)糊精-甲磺酸伊馬替尼復(fù)合物的有代表性的組合物 (表2)并且例證了制備本發(fā)明的該組合物。
使用HTS技術(shù)，如下按照實(shí)施例1中所述的說明，稍加修改制備環(huán)糊 精-曱磺酸伊馬替尼復(fù)合物。將一定量的甲磺酸伊馬替尼、 一定量的每種環(huán) 糊精和一定量的每種額外的賦形劑溶于95%乙醇而得到每種成分各自的 儲(chǔ)備溶液。然后將足夠體積的曱磺酸伊馬替尼儲(chǔ)備溶液加入到各孔中，隨 后蒸發(fā)至干，在各孔中得到所需量的曱磺酸伊馬替尼。向各孔中加入足夠 體積的環(huán)糊精儲(chǔ)備溶液(P -環(huán)糊精或羥丙基-P -環(huán)糊精)和額外的賦形劑儲(chǔ) 備溶液(如果存在于制劑中)，隨后蒸發(fā)至干。使用XRPD掃描96-孔平板以 便監(jiān)測(cè)在40°C/75% RH下儲(chǔ)存前和1 mo.后存在的結(jié)晶曱磺酸伊馬替尼。
表2 -環(huán)糊精-甲磺酸伊馬替尼復(fù)合物的有代表性的組合物
甲磺酸伊馬替P -環(huán)糊羥丙基-p-額外的
尼精環(huán)糊精額 賦形劑
(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)
10900—-
30700--
10450PVPK3045
30250PVPK3025
10450HPMC45
30250HPMC25
10090--
30070--
10045HPMC45
30025HPMC25
10080維生素E TPGS10
30060維生素E TPGS10實(shí)施例3
本實(shí)施例列出了有代表性的干法共研磨的甲磺酸伊馬替尼-賦形劑 組合物(表3)并且例證了制備本發(fā)明的該組合物。
如下將甲磺酸伊馬替尼(非晶形形式)與賦形劑在干燥狀態(tài)下共研磨。
在啟動(dòng)研磨實(shí)驗(yàn)前將甲磺酸伊馬替尼和賦形劑摻合物(總量2.5 g)與氧化鋯 珠(5 g，直徑3 mm)在半敞開脫步勒混合機(jī)上混合10 min。然后將足量的 甲磺酸伊馬替尼/賦形劑/氧化鋯珠摻合物(3.75 g)轉(zhuǎn)入振動(dòng)磨的研磨容器并 且在環(huán)境溫度和1000 rpm下研磨2小時(shí)。在40oC/75% RH下儲(chǔ)存前和1 mo.后通過XRPD分4斤最終的粉末。
表3 -有代表性的干法共研磨的曱磺酸伊馬替尼-賦形劑組合物 甲，酸伊馬替尼賦形劑類型 賦形劑(wt。/。)
30 HPMC 70
30 PVPK30 70
50 PVPK30 50
30 沉淀的硅酸釣(Zeopharm⑧600) 70
實(shí)施例4
本實(shí)施例例證了濕法共研磨的甲磺酸伊馬替尼-賦形劑組合物并且 例證了制備本發(fā)明的該組合物。
如下將甲磺酸伊馬替尼(非晶形形式)與賦形劑在在分級(jí)分離的椰子油 (Miglyoil 812⑧)中共研磨。將下列賦形劑加入到包含80g Miglyoil 812@的玻 璃容器中
1.92g普流羅尼克F-68 0.08g十二烷^5危酸鈉(SDS)
使用常規(guī)的螺旋槳式混合器在環(huán)境溫度下攪拌所得混合物，直到獲得 均勻的賦形劑混懸液為止。隨后向該混懸液中加入2g曱磺酸伊馬替尼，隨 后攪拌至獲得均勻*液。然后將所得混懸液轉(zhuǎn)入DYNO-MILL玻璃容器并且加入170g玻璃珠(0.75-lmm)。在下列操作條件下進(jìn)行研磨6 h:攪 拌器速度3200rpm，用水冷卻夾套。
在40°C/75% RH下儲(chǔ)存前和1 mo.后通過XRPD分析最終的共研磨產(chǎn)物。
本實(shí)施例列出了通過熔化擠出法制備的非晶形曱磺酸伊馬替尼的有代 表性的固體M體組合物(表4)。
如下?lián)胶霞谆撬嵋榴R替尼(非晶形形式)與賦形劑。在啟動(dòng)擠壓實(shí)驗(yàn)前 用研缽和研棒制備包含50wt。/。甲磺酸伊馬替尼和50wt。/。賦形劑的摻合物 (列在表4中)。然后將該^物轉(zhuǎn)入Haake小型實(shí)驗(yàn)室擠出機(jī)的橋出容器 并且就Eudragit L100-55和PVPK30而言分別在165°C和170°C下加工x 小時(shí)。使用研缽和研棒粉碎最終的擠出物并且在40°C/75% RH下儲(chǔ)存前和 1 mo.和4 mo.后通過XRPD和DSC進(jìn)行分析。
實(shí)施例5
表4 -通過熔化4
合物 甲磺酸伊馬替尼 (wt%)_
賦形劑類型
賦形劑(wt"/。)
50 50
PVPK30
Eudragit L100-55
50 50
權(quán)利要求
1.甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶形形式。
2. 藥物組合物，其包含使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩(wěn)定的制 劑成分和非晶形甲磺酸伊馬替尼，任選與至少 一種藥學(xué)上可接受的載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的制劑成分選自固體^ 體、環(huán)糊精復(fù)合物并與所選擇的賦形劑共研磨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述的制劑成分為固體^t體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述的制劑成分為環(huán)糊精復(fù)合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其為膠嚢。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的膠嚢，其包含相當(dāng)于50 mg和200 mg之間的甲 磺酸伊馬替尼的用量的穩(wěn)定的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的膠嚢，其中所述的殼包含明膠。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的膠嚢，其中所述的殼包含二氧化鈦。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的膠囊，其中所述的殼包含紅氧化鐵。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7的膠囊，其中膠嚢填充物與膠嚢殼的重量比約為 100:25 — 100:50。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7的膠嚢，其中膠嚢填充物與膠嚢殼的重量比約為 100:30- 100:40。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其為片劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的片劑，其包含相當(dāng)于100 mg、400 mg或800 mg 甲磺酸伊馬替尼的用量的穩(wěn)定的非晶形曱磺酸伊馬替尼。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的甲磺酸伊馬替尼穩(wěn)定的非晶形形式在制備用于 治療選自轉(zhuǎn)移性不能手術(shù)的GIST、晚期慢性髓樣白血病、新診斷的慢性 髓樣白血病、兒科費(fèi)城染色體陽性慢性髓樣白血病、費(fèi)城染色體陽性急性 淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤 (DFSP)、嗜酸細(xì)胞過多綜合征(HES)和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的疾病的藥物中的用途。
16. 在有需要的溫血?jiǎng)游镏兄委熯x自轉(zhuǎn)移性不能手術(shù)的GIST、晚期慢 性髓樣白血病、新診斷的慢性髓樣白血病、兒科費(fèi)城染色體陽性慢性髓樣 白血病、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、多形性目母細(xì)胞 瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、嗜酸細(xì)胞過多綜合征(HES)和慢性骨髓 單核細(xì)胞性白血病(CMML)的疾病的方法，包括對(duì)所述的動(dòng)物施用對(duì)相應(yīng) 疾病為治療有效的用量的根據(jù)權(quán)利要求1的曱磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定的非晶 形形式。
17. 使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式穩(wěn)定的作為中間體的制劑成分在 制備包含甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成鹽的穩(wěn)定非晶形形式，包含該晶型的藥物組合物，諸如膠囊或片劑，這類晶型在診斷方法或優(yōu)選在治療溫血?jiǎng)游铮绕涫侨酥械挠猛竞妥鳛橹虚g體使甲磺酸伊馬替尼非晶形形式保持穩(wěn)定的制劑成分在制備藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101678023SQ200880018651
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日
發(fā)明者E·貢薩爾維斯, J·P·拉卡什曼, M·馬茲, O·卡爾布, W·維爾特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司