專利名稱：：氨溴索多西環(huán)素復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種治療呼吸道感染的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
：呼吸道感染是一種常見病、多發(fā)病，主要發(fā)生于人體的咽喉、氣管、支氣管以及肺等部位，疾病主要表現(xiàn)為咳、痰、喘、炎等。我國(guó)衛(wèi)生部門有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，目前我國(guó)呼吸道疾病的發(fā)病率約為6.9%，這表明全國(guó)每年有近9，000萬呼吸道疾病患者。從易病人群來看，老年人是呼吸道疾病發(fā)病率最高的人群。因此，在社會(huì)人口老齡化逐漸加劇和空氣污染日益嚴(yán)重等因素的影響下，我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率呈日漸增加的趨勢(shì)，該類藥物的開發(fā)成為新藥開發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)重要組成部分。鹽酸氨溴索為粘液溶解劑，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度；還可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰液易于咳出。鹽酸氨溴索經(jīng)口服后迅速被吸收，約1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，并從血液向組織迅速分布，以肺、肝、腎分布較多，主要經(jīng)過肝代謝，血清半衰期(tl/2)約7小時(shí)，主要從尿中排泄，血漿蛋白結(jié)合率90%，適用于急、慢性呼吸道疾病，(如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等)引起的痰液粘稠、咳痰困難。鹽酸氨溴索屬于新一代祛痰藥，是溴已新的活性代謝物，目前臨床上最有效安全的鎮(zhèn)咳祛痰藥，與第一代和第二代祛痰藥相比，它毒性低，祛痰作用強(qiáng)，是最常用的祛痰藥之一。多西環(huán)素，四環(huán)素類抗生素，為廣譜抑菌劑?？咕V和四環(huán)素相似，但抗菌作用較四環(huán)素強(qiáng)2-10倍，除對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體、阿米巴原蟲等。特別是呼吸道的常見細(xì)菌對(duì)多西環(huán)素都比較敏感。主要用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎、老年慢性支氣管炎等，也用于斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎等。尚可用于治療霍亂，也可用于預(yù)防惡性瘧疾和勾端螺旋體感染。其抗菌作用機(jī)制為多西環(huán)素能特異性與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長(zhǎng)和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。多西環(huán)素口服吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上。吸收后廣泛分布于體內(nèi)組織和體液，多西環(huán)素有較高的脂溶性，對(duì)組織穿透力較強(qiáng)，在胸導(dǎo)管淋巴液、腹水、腸組織、眼和前列腺組織中均有較高濃度，約為血藥濃度的60%75%。其有效血藥濃度可維持約20小時(shí)，具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效作用。多西環(huán)素部分在肝內(nèi)代謝滅活，主要自腎小球?yàn)V過排泄，給藥后24小時(shí)內(nèi)可排出約35%40%，它是四環(huán)素類中可安全用于腎功能損害患者的藥物。急慢性呼吸道感染治療一般多采用抗生素治療。但在痰量較多的細(xì)菌性呼吸道感染中，血液難以灌注入膿腫的膿腔和支氣管的分泌物中，使得炎癥部位的藥物濃度遠(yuǎn)低于血漿中濃度；而且痰液中致病菌的摒除也有賴于痰液的通暢排出，因此呼吸道感染的臨床治療方案常采用祛痰藥和抗菌藥合用。國(guó)外臨床研究證明氨溴索可增加強(qiáng)力霉素在呼吸道的分布濃度，故可增加其在呼吸道的抗菌療效，并加快癥狀的消除，因此兩者的聯(lián)合應(yīng)用更有益于提高臨床的療效，達(dá)到標(biāo)本兼治的作用。中國(guó)專利CN200610057513.1公開了"一種鹽酸氨溴索復(fù)方緩釋片及其制備方法"，該制備方法采用雙層片制備法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種氨溴索多西環(huán)素復(fù)方制劑，即多西環(huán)素與氨溴索緩釋片。該制劑日服1次，大大方便了醫(yī)護(hù)人員和患者用藥，增加了患者用藥的順應(yīng)性，保證治療效果。生產(chǎn)方便、成本低廉，為廣大農(nóng)村患者提供一種可供選擇的相對(duì)安全的藥物。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)—種氨溴索多西環(huán)素復(fù)方制劑，它由緩釋片芯、速釋包衣層及外包薄膜衣層構(gòu)成。單位制劑中，鹽酸多西環(huán)素115.4mg(多西環(huán)素100mg)，鹽酸氨溴索75mg。其中，緩釋片芯重量組成包括鹽酸氨溴索50-100份鹽酸多西環(huán)素75-150份(多西環(huán)素100份)緩釋劑100-200份粘合劑50-160份填充劑30份潤(rùn)滑劑l份其中緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)系列(K4K100)、乙基纖維素或棕櫚酸酯之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。粘合劑是指濃度為3%-20%的PVP無水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC乙醇溶液、HPMC水溶液之一。潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或滑石粉。緩釋片芯制備方法是處方量的鹽酸氨溴索、鹽酸多西環(huán)素和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，4(TC-S(TC下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。速釋包衣液重量組成為鹽酸氨溴索10-20份鹽酸多西環(huán)素10-100份BHA0.05-0.3份HPMC20-80份PEG-400適量聚山梨酯80適量鈦白粉3-10份60%乙醇適量其中，外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑另外，本發(fā)明的制備特征是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然后再包一層薄膜衣作為保護(hù)層。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅限于下列實(shí)施例。實(shí)施例11、緩釋片芯處方(1000片)鹽酸氨溴索65克鹽酸多西環(huán)素92.32克(多西環(huán)素80克)HPMC-4M80克8%PVP無水乙醇溶液20克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克制備工藝過100目篩，HPMC-4M混合均勻，加入8%PVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，壓成1000片。2、內(nèi)層包衣液處方鹽酸氨溴索10g鹽酸多西環(huán)素23.08g(多西環(huán)素20克)BHA0.HPMC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml鈦白粉8g60%乙醇1500ml制成1500ml3、外層包衣液處方胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量，使片重增加3%左右。制備方法如上述方法先制備片芯，然后按處方量的內(nèi)層包衣液進(jìn)行包衣，再用胃溶型胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量:，包衣即得。實(shí)施例2片芯處方鹽酸氨溴索65克鹽酸多西環(huán)素92.32克(多西環(huán)素80克)HPMC-4M128克8%PVP無水乙醇溶液56克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例3片芯處方鹽酸氨溴索65克鹽酸多西環(huán)素92.32克(多西環(huán)素80克)HPMC-15M100克8%PVP95X乙醇溶液25克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克5制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例4片芯處方鹽酸氨溴索65克鹽酸多西環(huán)素92.32克(多西環(huán)素80克)HPMC-15M110克8%PVP95X乙醇溶液33克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例5片芯處方鹽酸氨溴索65克鹽酸多西環(huán)素92.32克(多西環(huán)素80克)乙基纖維素120克EC無水乙醇溶液42克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克實(shí)施例6釋放度考察復(fù)方氨溴索多西環(huán)素緩釋片不同PH值介質(zhì)氨溴索釋放度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本實(shí)例說明處方1具有很好的釋放性。權(quán)利要求一種氨溴索多西環(huán)素復(fù)方制劑，它由緩釋片芯、速釋包衣層及外包薄膜衣層構(gòu)成。2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋片芯重量組成包括其中，緩釋片芯重量組成包括50-100份75-150份(多西環(huán)素100份)100-200份50-160份30份l份其中緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)系列(K4K100)、乙基纖維素或棕櫚酸酯之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。3.如權(quán)利要求2所述的降血脂緩釋片芯，其特征在于其粘合劑是指濃度為1%-20%的PVP無水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC乙醇溶液、HPMC水溶液粘合劑填充劑潤(rùn)滑劑Z一'4.如權(quán)利要求2所述的緩釋片芯，其特征在于其潤(rùn)滑劑是硬脂酸t(yī)5.如權(quán)利要求2所述的緩釋片芯，制備方法是處方量的鹽酸氨溴索、鹽酸多西環(huán)素和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，4(TC-8(rC下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。6.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其速釋包衣液重量組成為鹽酸氨溴索10-20份鹽酸多西環(huán)素10-100份BHA0.05-0.3份HPMC20-80份PEG-400適量聚山梨酯80適量鈦白粉3-10份60%乙醇適量。7.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。8.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，制備特征是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然后再包一層薄膜衣作為保護(hù)層。9.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，單位制劑中，鹽酸多西環(huán)素115.4mg(多西環(huán)素100mg)，鹽酸氨溴索75mg。全文摘要一種氨溴索多西環(huán)素復(fù)方制劑，即多西環(huán)素與氨溴索緩釋片。該制劑日服1次，大大方便了醫(yī)護(hù)人員和患者用藥，增加了患者用藥的順應(yīng)性，保證治療效果。生產(chǎn)方便、成本低廉，為廣大農(nóng)村患者提供一種可供選擇的相對(duì)安全的藥物。文檔編號(hào)A61K31/65GK101766634SQ200810240880公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者王翰斌申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司