專利名稱：：一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法，屬于新藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：心血管疾病是指心臟及其相鄰的大血管如主動脈、肺動脈、腔靜脈及肺靜脈等血管異常為主的病變，包括心臟病，中風(fēng)，高血壓及血管性疾病等。心血管疾病的患病人群以老年人為主，以冠心病、心絞痛及心肌梗塞為臨床常病癥，是發(fā)病率與死亡率最高的疾病之一。心血管疾病是一種多因素疾病?，F(xiàn)代臨床研究結(jié)果表明，心血管疾病與現(xiàn)代人的工作、生活方式密切相關(guān)，如高血壓、高血脂、高血糖、吸煙、缺乏體育運動和肥胖等。目前，心血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的最主要的慢性病，其患病率、發(fā)病率、致殘率、死亡率均居首位，且呈不斷上升趨勢，并呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢。心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展較為隱匿，病程較長，發(fā)病后均需長期服用藥物且遷延難愈，給患者帶來無盡痛苦，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前，心血管疾病的病因和發(fā)病機理尚未完全闡明，臨床對于心血管疾病的治療還處于食療及對證治療階段。目前臨床用于治療心血管疾病的藥物較多，主要包括硝酸酯制劑、腎上腺素能P受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗血小板藥物、調(diào)血脂藥物、溶栓藥物及活血化瘀類中藥制劑等，雖可起到一定的治療作用，但化學(xué)藥物治療機理單一，無法達到全面的治療目的，易復(fù)發(fā)，我國傳統(tǒng)中藥在治療心血管疾病方面雖顯現(xiàn)出了良好的治療效果，但因基礎(chǔ)研究薄弱，在臨床應(yīng)用中存在服用劑量大、起效慢、患者順應(yīng)性差等不足，嚴(yán)重影響了中藥在心血管疾病治療方面藥效的發(fā)揮。因此，充分利用我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源，開發(fā)具有現(xiàn)代化藥物特點的新一代純中藥制劑，充分發(fā)揮中藥在慢性疾病方面的治療優(yōu)勢，具有顯著的社會意義與經(jīng)濟效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一在于提供一種運用現(xiàn)代藥物研究體系開發(fā)的具有現(xiàn)代中藥特點的治療心血管疾病的中藥組合物。本發(fā)明是在多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗和現(xiàn)代中藥新藥研究經(jīng)驗基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥理、臨床研究成果，精選具有活血化瘀、行氣止痛作用的中藥材，采用現(xiàn)代藥物研究方法，對方中各組分的提取、分離、濃縮工藝進行實驗研究并確定最佳工藝，經(jīng)科學(xué)配伍并采用現(xiàn)代藥物制劑方法，將本發(fā)明加工制成臨床可接受的藥物劑型，為心血管疾病的治療提供了一種療效更好的純中藥藥物組合物及其制劑。本發(fā)明提供的中藥組合物，是由下述重量百分比的原料制成沙棘提取物20.0%85.0%丹參提取物2.0%45.0%川芎提取物1.0%40.0%冰片5.0%50.0%3本發(fā)明提供的中藥組合物，優(yōu)選為以下述重量百分比的原料制成沙棘提取物30.0%80.0%丹參提取物6.0%40.0%川芎提取物4.0%30.0%冰片10.0%45.0%本發(fā)明提供的中藥組合物，最佳為以下述重量百分比的原料制成沙棘提取物42.3%丹參提取物15.4%川芎提取物7.7%冰片34.6%沙棘提取物含沙棘總黃酮以槲皮素計，應(yīng)不少于8.0%。丹參提取物含丹參總酚酸以丹酚酸B計，應(yīng)不少于30.0%。川芎提取物藁本內(nèi)酯含量應(yīng)不少于2.0%。冰片，為人工冰片或天然冰片。本發(fā)明的中藥組合物，可與任何一種或一種以上的制劑輔料如淀粉、糊精、微晶纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂等混合制成多種臨床藥物劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、分散片、軟膠囊、微丸當(dāng)中的任意一種。本發(fā)明中藥組合物能夠明顯減小心肌梗死面積，減輕心肌缺血損傷程度，不僅可改善心臟血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量，還可增加心肌供血供氧。下述實驗例和實施例進一步證明但不限于本發(fā)明。實驗例1.對犬急性心肌缺血的影響1.實驗分組將36只雜種犬(體重1217kg，雌雄兼用)隨機分為6組，每組6只，假手術(shù)對照組，模型對照組，本發(fā)明滴丸20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg組，復(fù)方丹參滴丸25mg/kg組。2.實驗操作戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉，背位固定于實驗臺上，分離氣管，插入氣管插管并連接于人工呼吸機，左側(cè)第四肋間開胸暴露心臟，剪開心包，做心包床，分離冠狀動脈的左前降支中段，穿線以備結(jié)扎?？p置多點固定式心外膜電極，電極并連于多道記錄儀，記錄16點心外膜電圖(EECG)。待各項指標(biāo)穩(wěn)定后結(jié)扎冠狀動脈左前降支，假手術(shù)對照組只埋線，不結(jié)扎。30min后記錄作為給藥前對照，然后經(jīng)十二指腸內(nèi)給予藥物，假手術(shù)和模型對照組給予生理鹽水，給藥容積均為2mL/kg。于給藥后60、90，120、180min分別記錄16點心外膜EECG，以EECG各標(biāo)測點ST段升高總mV數(shù)(E-ST)表示梗死程度，計算各標(biāo)點的平均ST段抬高的mV值和ST段抬高的總毫米數(shù)(E-ST)，以結(jié)扎前后E-ST的差值表示心肌損傷的程度。以ST段升高^2mV的導(dǎo)聯(lián)數(shù)(N-ST)表示心肌缺血范圍。分別在冠狀動脈結(jié)扎前，結(jié)扎后180min經(jīng)犬股動脈各取血一次。每次取血5mL，3000r/min離心10min，取血清，測定血清乳酸脫氫酶(LDH)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、磷酸肌酸激酶(CK)的活性，同時計算超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。造模180min后處死動物，取出心臟稱重，然后平行冠狀溝將心室橫斷切成5片，置N-BT染色液中15min后用水沖去多余的顏色，稱量出每片心肌梗死區(qū)的重量(梗死區(qū)不著色)，計算出梗死區(qū)重量所占的百分率。3.實驗結(jié)果(1)冠脈結(jié)扎后，以各標(biāo)測點ST段升高的總mV值(E_ST)表示心肌缺血的程度，模型動物心肌缺血程度在結(jié)扎后顯著增加，與假手術(shù)組比較E-ST有顯著差異(p<0.01)。本發(fā)明滴丸40mg/kg，80mg/kg從給藥后60min起可以顯著降低模型動物心肌缺血程度(p<0.05)，結(jié)果見表1。(2)冠脈結(jié)扎后，以ST段升高^2mv的導(dǎo)聯(lián)數(shù)(N_ST)表示缺血范圍，模型動物心肌缺血范圍在結(jié)扎后顯著增加，與假手術(shù)組比較有顯著差異(p<0.01)。本發(fā)明滴丸40mg/kg，80mg/kg從給藥后90min起可以顯著降低模型動物心肌缺血范圍(p<0.05，p<0.01)，結(jié)果見表2。(3)冠脈結(jié)扎后180min，N_BT染色可見模型動物心室部位有明顯白色梗死區(qū)，本發(fā)明滴丸20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg可顯著減少模型動物心室部位梗死范圍(p<0.05，p<0.01)。結(jié)果見表3.(4)冠脈結(jié)扎后180min，與結(jié)扎前比較，模型動物血清中CK，LDH，ASP活性均顯著增加，與假手術(shù)組比較差異顯著(P<O.Ol)，表明結(jié)扎冠狀動脈引起的心肌缺血性損傷伴有血清，相關(guān)酶含量升高。本發(fā)明滴丸40mg/kg，80mg/kg可顯著降低模型動物血清中三種酶的活性(P<0.05，p<0.01)。結(jié)果見表4。(5)冠脈結(jié)扎后180min，與結(jié)扎前比較，模型動物血清中MDA含量顯著增加，SOD活性顯著降低，與假手術(shù)組比較均差異顯著(P<0.01)，表明自由基生成增多以及體內(nèi)氧自由基的酶清除系統(tǒng)受到抑制。本發(fā)明滴丸40mg/kg，80mg/kg可顯著降低模型動物血清中MDA含量，提高SOD活性(p<0.05，p<0.01)。結(jié)果見表5。表1對犬急性心肌缺血模型心肌缺血程度(E-STmV)的影響(x士s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>與模型對照組比較*p<0.05,p<0.01表2對犬急性心肌缺血模型心肌缺血范圍(N-ST)的影響(x士s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表5對犬急性心肌缺血模型血清SOD活性，MDA含量的影響(x±s，n=6)劑量SOD(IU/mL)MDA(nmol/mL)組別(mg/kg結(jié)扎前結(jié)扎后180min結(jié)扎前結(jié)扎后180min假手術(shù)一30.15土12.3331.33±9.85**17.12±5.2318.11±6.71**模型—31.11±11.0917.23±6.2920.42±6.1132.10±6.97復(fù)方丹參2533.30±12.2426.43±7.75*18.24±6.2322.45±7.54*本發(fā)明滴丸2034.17±11.9819.47±6.3222.09±7.5828.32±9.09本發(fā)明滴丸4030.93±12.1924.03±6.48'18.41±5.4422.15±7.18*本發(fā)明滴丸8031.55±11.7729.15±7.40**21.,27±6.0420.08±6.52**與模型對照組比較:*p<0.05;**p<0.01本實驗結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸可縮小心肌梗死面積，對結(jié)扎導(dǎo)致升高的E-ST和N-ST有顯著的改善作用，提示其對急性心肌缺血性損傷有明顯的保護作用。心肌酶LDH，CK，AST是臨床常用的輔助診斷急性心肌梗死的方法，同時也是監(jiān)測急性心肌梗死的進程與評價預(yù)后的重要手段。本實驗發(fā)現(xiàn)在冠脈結(jié)扎后LDH，CK，AST活性明顯升高，給藥后明顯降低三種心肌酶活性，表明本發(fā)明滴丸對心肌細(xì)胞膜具有保護作用，減少心肌酶的漏出。冠脈結(jié)扎致心肌缺血缺氧，活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)產(chǎn)生增多，而ROS觸發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)又加重心肌細(xì)胞損傷，通過測定內(nèi)源性抗氧化酶如SOD活性和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如MDA水平的變化，間接評價ROS對機體造成的損傷程度。本發(fā)明滴丸可保護冠脈結(jié)扎后犬血清SOD活性，增加ROS的清除，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度，減少血清脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生，具有較好的抗脂質(zhì)過氧化作用。綜上所述，本發(fā)明滴丸對麻醉犬急性實驗性心肌缺血有較好的治療作用，其作用機制可能與抗脂質(zhì)過氧化、改善心肌代謝等有關(guān)。試驗例2.對正常麻醉犬血流動力學(xué)和心肌耗氧的影響1.實驗分組將30只雜種犬(體重1217kg，雌雄兼用)隨機分為5組，每組6只正常對照組(等容量5%葡萄糖注射液)、硫氮卓酮5mg/kg組、本發(fā)明滴丸20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg組。2.實驗操作靜脈注射30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉犬，氣管插管，連接電動呼吸機，調(diào)節(jié)呼吸頻率為16次/min，潮氣量為(250400)mL。分離左側(cè)頸總動脈，插管測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均動脈壓(MAP)。分離股動脈并進行心導(dǎo)管插管至左心室內(nèi)，測定左室內(nèi)壓(LVP)。將犬右側(cè)臥位，于左側(cè)第四肋間開胸，暴露心臟，做心包術(shù)后，分離冠狀動脈左旋支和主動脈根部，分別放置適宜內(nèi)徑的流量計探頭，測定冠脈血流量和主動脈血流量，以主動7脈血流量粗略代表心輸出量(CO)。連接肢體導(dǎo)聯(lián)，記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖，計算心率(HR)。術(shù)畢穩(wěn)定15min，通過生理多道記錄儀同步記錄各指標(biāo)作為藥前值。之后十二指腸給藥，給藥體積均為2ml/kg，對照組給予等體積生理鹽水。分別于給藥后30、60、90、120、180、240min記錄上述指標(biāo)。實驗結(jié)束時處死動物，取出心臟，洗凈殘血后稱重，計算每lOOg心肌的血流量(CBF)。按下列公式計算相關(guān)參數(shù)左室做功指數(shù)(LVWI)=心臟指數(shù)X1.052(主動脈血壓_5)X13.6/1000;冠脈阻力(CVR)=血壓/冠脈血流量；總外周阻力(TRP)=血壓X79.92/心輸出量；心肌耗氧指數(shù)=心率X平均動脈壓/100。3.實驗結(jié)果(1)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬心率和血壓的影響結(jié)果見表6。與正常對照組比較，本發(fā)明滴丸各劑量均可減慢心率(P<0.05或P<0.01)，其中80mg/kg劑量組在給藥后30min即明顯減慢心率，且持續(xù)時間較長，至實驗結(jié)束時(給藥后4h)仍保持較慢的心率。本發(fā)明滴丸40mg/kg有升高SBP和升高MAP趨勢，與正常對照組比較無顯著差異(P>0.05)。(2)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬心臟泵血功能的影響結(jié)果見表7。本發(fā)明滴丸有增加C0的作用且持續(xù)時間較長，且呈一定劑量依賴性。至給藥后180min仍具有顯著性差異(與正常對照組比較，P<0.05)。本發(fā)明滴丸可劑量依賴性降低TPR。在給藥后10，30，60、120min出現(xiàn)顯著性差異(P<0.05)。(3)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬冠脈循環(huán)的影響結(jié)果見表8。本發(fā)明滴丸可劑量依賴性增加CBF，40mg/kg作用持續(xù)到給藥后240min，與正常對照組比較仍有顯著性差異(P<0.05)。隨著本發(fā)明滴丸劑量增大，CVR降低逐漸增強，作用持續(xù)時間延長。本發(fā)明滴丸40、80mg/kg給藥后10min，CVR即開始降低，30min出現(xiàn)顯著性差異；作用持續(xù)至給藥后180min仍有顯著性差異。(4)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬心臟收縮功能的影響結(jié)果見表9。與正常對照組比較，本發(fā)明滴丸對LVP無明顯影響(表中未顯示)。本發(fā)明滴丸可改善LVWI，給藥后10min即開始起作用，持續(xù)時間較長，40mg/kg劑量組升高LVWI作用更明顯(P<0.05或P<0.01)。(5)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬心肌耗氧量的影響結(jié)果見表10。本發(fā)明滴丸80mg/kg可降低心肌耗氧指數(shù)，與正常對照組比較，在給藥后30min，120min有顯著性差異(P<0.05)。表6對正常麻醉犬心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均動脈壓(MAP)的影響(X±s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與對照組比較*p<0.05;**p<0.01表7對正常麻醉犬心輸出量(CO)和總外周阻力(TRP)的影響(x±s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>與對照組比較*p<0.05;**p<0.01心肌缺血往往伴隨心臟血流動力學(xué)改變，多數(shù)治療缺血性心臟病的藥物均可通過改善血流動力學(xué)而發(fā)揮作用。氧的供需平衡在心肌代謝中占有重要地位，供氧不足，耗氧增加是缺血性心臟病的主要矛盾。因此，心臟血流動力學(xué)指標(biāo)和心肌耗氧量是研究抗心肌缺血藥物的重要指標(biāo)。一般來說，抗心肌缺血藥物通過改善心臟血管功能，增加冠脈供血及減少心肌耗氧量、改善心肌代謝而發(fā)揮抗心肌缺血作用。本研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明滴丸對正常麻醉犬具有如下作用(1)減慢心率；(2)增高心臟做功指數(shù)；(3)增加心輸出量，降低外周阻力；(4)劑量依賴性增加冠脈流量，降低冠脈阻力；(5)降低心肌耗氧指數(shù)?？梢姡景l(fā)明滴丸對心血管系統(tǒng)的作用復(fù)雜(l)增加心輸出量，降低外周阻力，從而增加器官組織的血液灌流；(2)減低冠脈阻力，增加冠脈流量，以增加心肌供血供氧;(3)可減慢心率，延長舒張期，延長心內(nèi)膜供血時間，從而保護缺血心肌的舒張功能，同時降低心肌耗氧量。綜上所述，本發(fā)明滴丸不僅可改善心臟血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量，還可增加心肌供血供氧，從而提高心臟的工作效率。下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例的效果。實施例1沙棘提取物55g丹參提取物20g川芎提取物10g冰片45g取冰片研成細(xì)粉，與上述提取物混合均勻，加入220g已熔融的聚乙二醇6000中，攪勻，置滴丸機貯料缸中并保溫(90°C)，將藥液滴入冷卻至5t:的甲基硅油中，取出滴丸，除去冷卻液，得滴丸10000粒。實施例2沙棘提取物275g丹參提取物100g川芎提取物50g冰片225g取冰片，用6倍量倍他環(huán)糊精制成包合物，加入上述提取物、微晶纖維素1120g、交聯(lián)聚維酮20g、淀粉260g，混合均勻，以70%乙醇制粒，干燥，加入微粉硅膠60g、交聯(lián)聚維酮180g和低取代羥丙纖維素80g，均勻，壓片，得分散片。實施例3本發(fā)明藥物組合物膠囊劑沙棘提取物540g丹參提取物220g川芎提取物390g冰片150g取冰片研成細(xì)粉，與上述提取物混合均勻；按藥粉大豆油蜂蠟=i:i:0.02的重量比取大豆油和蜂蠟；取大豆油加熱至45t:取蜂蠟，先溶于部分大豆油中，再將其緩慢加入到加熱至恒溫的大豆油中，邊加邊攪拌，于45t:條件下保溫，備用；取藥粉，加入大豆油、蜂蠟混合物中，邊加邊攪拌，充分混合均勻，過膠體磨，壓丸，洗丸，干燥，得軟膠囊。實施例4本發(fā)明藥物組合物膠囊劑沙棘提取物530g丹參提取物130g川芎提取物60g冰片580g取冰片研成細(xì)粉，與上述提取物混合均勻，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方法制成硬膠囊劑。實施例5本發(fā)明藥物組合物顆粒劑沙棘提取物1040g丹參提取物78g川芎提取物52g冰片130g取冰片，用6倍量倍他環(huán)糊精制成包合物，與上述提取物混合均勻，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方法制成顆粒劑。實施例6沙棘提取物390g丹參提取物520g川芎提取物150g冰片240g取冰片研成細(xì)粉；上述提取物混合均勻，加入常規(guī)輔料制粒、干燥，加入冰片細(xì)粉，按常規(guī)方法制成片劑。權(quán)利要求一種治療心血管疾病的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物是由下述重量百分比的原料制成沙棘提取物20.0％～85.0％丹參提取物2.0％～45.0％川芎提取物1.0％～40.0％冰片5.0％～50.0％。2.如權(quán)利要求1所述中藥組合物，其特征在于該中藥組合物是由下述重量百分比的原料制成沙棘提取物30.0%80.0%丹參提取物6.0%40.0%川芎提取物4.0%30.0%冰片10.0%45.0%。3.如權(quán)利要求1或2所述中藥組合物，其特征在于該中藥組合物是由下述重量百分比的原料制成沙棘提取物42.3%丹參提取物15.4%川芎提取物7.7%冰片34.6%。4.如權(quán)利要求l-3所述的中藥組合物，沙棘提取物含沙棘總黃酮以槲皮素計，應(yīng)不少于8.0%;丹參提取物含丹參總酚酸以丹酚酸B計，應(yīng)不少于30.0X;川芎提取物藁本內(nèi)酯含量應(yīng)不少于2.0%。5.如權(quán)利要求l-3所述的中藥組合物，可制成臨床可接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、分散片、軟膠囊。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法，本品是由下述重量百分比的原料制成沙棘提取物20.0％～85.0％、丹參提取物2.0％～45.0％、川芎提取物1.0％～40.0％、冰片5.0％～50.0％，經(jīng)藥效學(xué)試驗研究結(jié)果證明本發(fā)明具有顯著的增加冠脈流量、抗心肌缺血作用，服用劑量小，有效成分含量高，釋藥迅速，生物利用度高，療效確切，無毒副作用等特點。文檔編號A61K31/045GK101766684SQ20081024062公開日2010年7月7日申請日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者何俊保申請人:北京中泰天和科技有限公司