專利名稱：：一種降血脂緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種治療高血脂的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
：隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展、人們生活水平不斷提高和飲食水平的不斷改善，人們的血脂水平也隨之升高。有關(guān)血脂的流行病學(xué)研究證實(shí)，中國(guó)高脂血癥的發(fā)病率保守估計(jì)為7%到8%，實(shí)際平均發(fā)病率可能達(dá)到10%以上，全國(guó)有超過(guò)一億的人口需要接受調(diào)脂治療。由此可見(jiàn)，我國(guó)的高脂血癥已經(jīng)成為最常見(jiàn)的病癥之一。目前，用于治療高脂血癥的治療藥物主要有他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。其中，臨床用藥最多的要數(shù)他汀類藥物。這類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶即三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。他汀類使LDL-C降低18%55%，HDL-C升高5%15%，TG降低7%30%，當(dāng)前認(rèn)為，使用他汀類藥物應(yīng)使LDL-C至少降低30%40%，他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時(shí)，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL-C或TC水平較高，單用1種他汀的標(biāo)準(zhǔn)劑量不足以達(dá)到治療要求，增大劑量則副作用顯著增加。煙酸類煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過(guò)作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用，煙酸的降脂作用機(jī)制可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋白合成和分泌有關(guān)。此外，煙酸還具有促進(jìn)脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明顯。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型，速釋劑不良反應(yīng)明顯，一般難以耐受，現(xiàn)多已不用。煙酸緩釋片不良反應(yīng)明顯減輕，但由于每日用量仍較大，可達(dá)2g，因此仍有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風(fēng))、上消化道不適等不良反應(yīng)。長(zhǎng)期臨床用藥發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用一種降脂藥物存在的問(wèn)題(1)作用局限高脂血癥患者單獨(dú)使用某一種降脂藥由于作用機(jī)理不同，對(duì)血脂的作用局限，很難兼顧各項(xiàng)血脂指標(biāo)，難以達(dá)到較理想的療效；(2)日用劑量大由于單獨(dú)使用一種降脂藥作用局限，為達(dá)到有效的臨床有效率，需要增大用日藥劑量，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類在很多情況下使用標(biāo)準(zhǔn)劑量很難達(dá)到治療要求，這就需要增大用藥劑量，增加用藥次數(shù)，給患者帶來(lái)不便；(3)不良反應(yīng)發(fā)生率高日劑量的增加同時(shí)帶來(lái)另一個(gè)不利因素，即不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高。因此，為了提高血脂達(dá)標(biāo)率，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調(diào)脂藥組成，如他汀+煙酸，他汀+貝特等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種副作用發(fā)生率、降血脂作用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。降低日用藥劑量的降血脂藥物c緩釋片芯制備方法是處方量的辛伐他汀、煙酸和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，40°C-S(TC下干燥，整干顆粒，在顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。速釋包衣液重量組成為10-20份10-100份0.05-0.3份30-80份3-10份0.001-0.005份辛伐他汀煙酸BHAHPMCPEG-400聚山梨酯80鈦白粉擰檬黃60%乙醇適量外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑另外，本發(fā)明的制備特征是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然后再包一層薄膜衣作為保護(hù)層。本發(fā)明的有益效果是(1)降血脂作用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)辛伐他汀對(duì)于降低LDL和總膽固醇具有顯著效果，同時(shí)可降低TG;煙酸則能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平，因而兩者合用可達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。國(guó)外聯(lián)合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示，兩藥作用相加。治療一年后，聯(lián)合用藥的降脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。(2)降低日用藥劑量由于二者聯(lián)用作用互補(bǔ)，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大lg/日；用藥次數(shù)減少為每日l(shuí)次，方便用藥。4(3)降低副作用發(fā)生率由于降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)煙酸制成緩釋制劑后，降低了該藥的峰谷波動(dòng)，減少了煙酸不良反應(yīng)的發(fā)生率，在安全性和使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅限于下列實(shí)施例。實(shí)施例11、片芯處方辛伐他汀10克煙酸460克HPMC-4M80克8%PVP無(wú)水乙醇溶液20克乳糖12克硬脂酸鎂0.4克制備工藝過(guò)100目篩，HPMC-4M混合均勻，加入8%PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片即得，壓成1000片。2、內(nèi)層包衣液處方辛伐他汀10g煙酸40gBHA0.2gHPMC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2mll太白私、8g檸檬黃8mg60%乙醇3200ml_制成3200ml3、外層包衣液處方胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量，使片重增加3%左右。制備方法如上述方法先制備片芯，然后按處方量的內(nèi)層包衣液進(jìn)行包衣，再用胃溶型胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量，包衣即得。實(shí)施例2片芯處方辛伐他汀10克煙酸460克HPMC-4M128克8%PVP無(wú)水乙醇溶液56克乳糖12克5制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例3片芯處方辛伐他汀10煙酸50HPMC-15M108XPVP95X乙醇溶液2〖乳糖12硬脂酸鎂0.制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例4片芯處方辛伐他汀20煙酸50HPMC-15M118XPVP95X乙醇溶液3:乳糖12硬脂酸鎂0.制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例5片芯處方辛伐他汀20煙酸50乙基纖維素12EC無(wú)水乙醇溶液4:乳糖12硬脂酸鎂0.實(shí)施例6三批放大生產(chǎn)釋放度三批放大生產(chǎn)釋放度情況<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)論該處方工藝重現(xiàn)性好，相同工藝可以制得符合要求的成品。最終確定復(fù)方片劑的處方如下1、緩釋片芯處方煙酸460g辛伐他汀15gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g_制成2、內(nèi)層包衣液處方辛伐他汀煙酸BHAHPMC[O川]PEG-400聚山梨酯80鈦白粉擰檬黃60%乙醇_制成3200ml3、外層包衣液處方胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量，使片重增加3%左右。1000片5g40g0.86.4g2.4ml3.2ml8g8mg3200ml權(quán)利要求一種降血脂緩釋制劑，其特征在于，它由緩釋片芯、速釋包衣層及外包薄膜衣層構(gòu)成。2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，單位制劑中，辛伐他汀20mg，煙酸500mg或750mg。3.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋片芯重量組成包括辛伐他汀10-20份煙酸500-1000份緩釋劑200-320份粘合劑50-160份填充劑30份潤(rùn)滑劑1份其中緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)系列(K4K100)、乙基纖維素或棕櫚酸酯之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。4.如權(quán)利要求3所述的降血脂緩釋片芯，其特征在于其粘合劑是指濃度為1%-20%的PVP無(wú)水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無(wú)水乙醇溶液、EC乙醇溶液、HPMC水溶液之一。5.如權(quán)利要求3所述的緩釋片芯，其特征在于其潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。6.如權(quán)利要求3所述的緩釋片芯，制備方法是處方量的辛伐他汀、煙酸和填充劑、緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，4(TC-S(TC下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。7.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其速釋包衣液重量組成為辛伐他汀10-20份煙酸10-100份BHA0.05-0.3份HPMC30-80份PEG-400適量聚山梨酯80適量鈦白粉3-10份擰檬黃0.001-0.005份60%乙醇適量。8.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，外層包衣液為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。9.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，制備特征是片芯為緩釋，外包一層速釋層，然后再包一層薄膜衣作為保護(hù)層。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種降血脂緩釋制劑，活性成分為辛伐他汀及煙酸，制備方法采用緩釋片芯，外包速釋層，最后包薄膜衣。本發(fā)明制劑有效降低日用藥劑量和副作用發(fā)生率，達(dá)到降血脂作用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的目的。文檔編號(hào)A61K9/30GK101766592SQ200810240879公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者王翰斌申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司