專利名稱：：培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及的是一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，可以與順鉑合用治療不能手術切除或不準備手術的惡性胸膜間皮瘤患者。
背景技術：
：培美曲塞二鈉是新一代多靶位抗葉酸抗代謝藥，已證實在一些人實體惡性腫瘤的臨床效果。培美曲塞二鈉給藥方便和容易，單獨和其他藥合用安全。補充葉酸和維生素B12可減少培美曲塞有關的副作用。尤其對于非小細胞肺癌，本品憑其安全性有望取代目前標準的安慰性二線治療藥多烯紫杉醇(Aventis公司的Taxotere)，在支持性III期臨床試驗中，這兩種產品表現(xiàn)出相似的提高存活率療效，盡管這在FDA專家委員會會議上是一個有爭議的議題，但該委員會最終確認培美曲塞二鈉較多烯紫杉醇更安全。培美曲塞二鈉穩(wěn)定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，產生可能引發(fā)毒副作用的雜質。因而培美曲塞二鈉通常制備成凍干粉針劑，但我們發(fā)現(xiàn)，即便是制備成凍干制劑，在該品種的運輸和貯存過程中，如果不注意溫度的控制，其制劑的有關物質還是會明顯增加，而且臨床使用時配制的輸液不能放置較長的時間。現(xiàn)有公知技術也沒有改善以上缺陷的建議。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是針對以上不足之處提供一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高培美曲塞二鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性，使其在運輸和貯存過程中的穩(wěn)定性更好，臨床使用時配伍溶液可以較長時間放置，使臨床使用變得方便，同時也大大減小了因雜質(有關物質)增加給患者用藥安全帶來的隱患。培美曲塞二鈉的化學名稱為N-(4-[2-(2-氨基-4-氧-4，7-二氫-lH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；稬-谷氨酸二鈉，結構式為分子式C2。H19N5Na206分子量471.37一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，其中原料質量份配比培美曲塞二鈉50，甘露醇1050，亞硫酸鈉0.11。一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其pH值為7.08.0。一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，其制備過程為稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至1525。C后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmoI/L氫氧化鈉溶液調pH至7.08.0之間，再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢查合格后，加冷卻至1525'C注射用水定容至全量。溶液經兩道0.22pm的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一4(TC時繼續(xù)冷凍24小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45t:時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高24'C的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35'C，保持該溫度23小時后，關閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑；其中原料質量份配比培美曲塞二鈉50，甘露醇1050，亞硫酸鈉0.11。本發(fā)明一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高培美曲塞二鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性，制備的培美曲塞二鈉凍干粉針劑有關物質含量更低，質量均一穩(wěn)定，水分干燥徹底，在運輸和貯存過程中的穩(wěn)定性更好，臨床使用時配伍溶液可以較長時間放置，使臨床使用變得方便，同時也大大減小了因雜質(有關物質)增加給患者用藥安全帶來的隱患。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復性好，生產成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產，從而可以產生可觀的經濟和社會效益。具體實施例方式下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應該正確理解的是本發(fā)明的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。實施例h處方培美曲塞二鈉"1.5g(以培美曲塞計500g)甘露醇夠亞硫酸鈉lg注射用水加至6000ml凍干制成1000瓶稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至2(TC后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸和lmol/L氫氧化鈉溶液調pH至7.5，再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢查合格后，加冷卻至2(TC注射用水定容至全量。溶液經兩道0.22pm的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一4(TC時繼續(xù)冷凍3小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45'C時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高3'C的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35'C，保持該溫度2小時后，關閉中隔闊，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑。實施例2:處方培美曲塞二鈉551.5g(以培美曲塞計500g)甘露醇100g亞硫酸鈉10g注射用水加至5000ml凍干制成1000瓶稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中,加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至15。C后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調pH至8.0，再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加冷卻至15'C注射用水定容至全量。溶液經兩道0.22Hm的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一40。C時繼續(xù)冷凍2小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45'C時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高4"的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35°C，保持該溫度2小時后，關閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑。實施例3:處方培美曲塞二鈉551.5g(以培美曲塞計500g)甘露醇鄉(xiāng)g亞硫酸鈉5g注射用水加至6000ml凍干制成1000瓶稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至25'C后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調pH至7.0，再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加冷卻至25t:注射用水定容至全量。溶液經兩道0.22jam的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一4(TC時繼續(xù)冷凍4小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45t:時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高2'C的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35°C，保持該溫度3小時后，關閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑。實施例4:處方培美曲塞二鈉551.5g(以培美曲塞計500g)甘露醇400g亞硫酸鈉8g注射用水加至6000ml凍干制成畫瓶稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至2(TC后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調pH至7.6,再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加冷卻至12(TC注射用水定容至全量。溶液經兩道0.22(im的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一4(TC時繼續(xù)冷凍4小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45i:時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高3'C的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35'C，保持該溫度2.5小時后，關閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑。實施例5:培美曲塞二鈉凍干粉針劑有關物質測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸銨溶液(用磷酸調節(jié)pH值至4.0)—乙腈(86:14)為流動相，檢測波長為240nm。理論板數(shù)以培美曲塞二鈉峰計算應不低于2000。精密量取培美曲塞二鈉凍干粉針劑內容物適量，加流動相溶解并稀釋制成每lml中約含0.5mg的溶液作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成每lml中含5iig的溶液作為對照溶液。取對照溶液20u1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20%25%;再分別量取供試品溶液和對照溶液各20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的4.5倍，供試品溶液如顯雜質峰，量取各雜質峰面積的總和，計算即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑有關物質百分含量。實施例6:培美曲塞二鈉凍干粉針劑含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02moI/L磷酸銨溶液(用磷酸調節(jié)pH值至4.0)—乙腈(86:14)為流動相，檢測波長為240nm。理論板數(shù)以培美曲塞二鈉峰計算應不低于2000。取培美曲塞二鈉凍干粉針劑5瓶，用水定量移入250ml量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量加流動相制成每lml中含100ug的溶液，搖勻，作為供試品溶液。取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經測定水分的培美曲塞二鈉對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，結果乘以0.卯67，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑的含量。實施例7:培美曲塞二鈉凍干粉針劑水分測定取培美曲塞二鈉凍干粉針劑內容物，照水分測定法(中國藥典2005年版二部)測定。實施例8:取實施例14分別制備的培美曲塞二鈉凍干粉針劑，再分別檢查其外觀、含量、有關物質和水分，統(tǒng)計上述檢驗結果，其結果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權利要求1、一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，其中原料質量份配比培美曲塞二鈉50，甘露醇10～50，亞硫酸鈉0.1～1。2、根據(jù)權利要求1所述的培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于所述的培美曲塞二鈉凍干粉針劑的pH值為7.08.0。3、一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備過程為-稱取處方量的培美曲塞二鈉、甘露醇及亞硫酸鈉，先將甘露醇置無菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至1525'C后加入亞硫酸鈉，溶解并攪拌均勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混合均勻，用lmol/L鹽酸或lmol/L氫氧化鈉溶液調pH至7.08.0之間，再加入溶液總質量0.1%的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，中間體檢査合格后，加冷卻至1525"C注射用水定容至全量；溶液經兩道0.22pm的微孔濾膜過濾后送至無菌室中，灌裝于西林瓶中，半塞上丁基橡膠塞，裝盤，置凍干箱中，關閉箱門，開機制冷，利用導熱油使品溫下降，當品溫達一40'C時繼續(xù)冷凍24小時，停導熱油，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達一45'C時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高24。C的升溫速度進行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35°C,保持該溫度23小時后，關閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得培美曲塞二鈉凍干粉針劑；其中原料質量份配比培美曲塞二鈉50，甘露醇1050，亞硫酸鈉0.11。全文摘要本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，其中原料質量份配比培美曲塞二鈉50，甘露醇10～50，亞硫酸鈉0.1～1；所述的培美曲塞二鈉凍干粉針劑的pH值為7.0～8.0。制備過程為將甘露醇置無菌容器中，加80％量注射用水使之溶解，待注射用水冷卻至15～25℃后加入亞硫酸鈉，溶解并攪勻，再加入培美曲塞二鈉，攪拌使之全部溶解并混勻，調pH至7.0～8.0之間，脫炭，中間體檢查合格后定容，過濾，灌裝，半加塞，裝盤，凍干，通入氮氣，壓塞、出箱，用鋁塑組合蓋軋口，經質檢合格后包裝，即得。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復性好，生產成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產。文檔編號A61P35/00GK101411710SQ200810234188公開日2009年4月22日申請日期2008年11月25日優(yōu)先權日2008年11月25日發(fā)明者東葉,艷戴,戴建國,李曉昕,俊趙申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司