專利名稱：用于制備培美曲塞及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及新中間體N-[3-溴-4- (丁醛-4-基)-苯甲?；鵠-L-谷氨酸二甲酯及其在合成培美曲塞中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉(pemetrexeddisodium),化學(xué)名為 N_[4-[2-(2_ 氨基 _4，7_ 二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽，培美曲塞(pemetrexed disodium, Alimta)是一種“多祀點抗葉酸劑”，由美國禮來公司開發(fā)作為抗代謝類抗癌藥；這種抗代謝藥物阻斷了 DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂所需要的酶一甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)、二氫葉酸還原酶(DHFR)，使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制癌癥細(xì)胞的生長。它對多種癌癥有抑制作用，是第一個治療惡性胸膜間皮瘤獲得滿意效果的藥物，并于2004年2月5日獲得美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療無法手術(shù)或不宜實行手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。2004年8月19日，美國FDA批準(zhǔn)了培美曲塞的第二個適應(yīng)證一與順鉬聯(lián)合治療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCI C)。有關(guān)培美曲塞治療NSCIC的研究已取得了一些進(jìn)展，該藥很有可能成為治療NSCIC的一線用藥。培美曲塞有很多的合成路線報到:
路線I是由專利EP 0589720，路線如下:
權(quán)利要求
1.一種N-[3-溴-4- (丁醛-4-基)-苯甲?；鵠-L-谷氨酸二甲酯，其特征在于其化學(xué)式如式1所示:
2.一種制備以下式IV表示的化合物或其可作要用鹽的方法
3、根據(jù)權(quán)利要求2所訴制備培美曲塞的的方法，其特征為步驟(a)中，反應(yīng)溶劑為水、乙腈、冰乙酸、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其中的混合溶齊U，反應(yīng)溫度為30 60°C，反應(yīng)時間為2小時至6小時。
4、根據(jù)權(quán)利要求2所訴制備培美曲塞的的方法，其特征為步驟(a)中，所用的縮合劑為乙酸鈉或乙酸鉀。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所訴制備培美曲塞的的方法，其特征為步驟(a)中，化合物II和2，.4_ 二氨基-6-羥基嘧啶以及縮合劑的投料物質(zhì)的量比為1:1 1.2:1.5 2.5。
6、根據(jù)權(quán)利要求3所述，反應(yīng)溶劑選自乙腈和水的混合溶劑，比例為1:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備培美曲塞及其中間體N-[3-溴-4-(丁醛-4-基)-苯甲?；鵠-L-谷氨酸二甲酯及該化合物制備其可作藥用鹽的方法。本發(fā)明進(jìn)行了N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽既培美曲賽二鈉鹽的化學(xué)合成方法的探索，提供了由新化合物N-[3-溴-4-(丁醛-4-基)-苯甲?；鵠-L-谷氨酸二甲酯(Ⅰ)合成N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽(Ⅳ)的方法。該方法收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C233/83GK103086912SQ20121045456
公開日2013年5月8日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者易鎮(zhèn)海, 李方芝 申請人:湖北一半天制藥有限公司