專利名稱：：一類n-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新型N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物及其制法和作為抗菌藥物的擁堵。
背景技術(shù)：
：當(dāng)前，雜環(huán)類化合物由于重要的性質(zhì)和廣泛的應(yīng)用已經(jīng)被研究得很深入。在這些化合物中，噻唑和噻唑烷類衍生物最近被廣泛關(guān)注(A.Serganov,etal.Atoww2006,42,993-1003;J.Yang，etal.MedCTze附.2008,5厶2100-2107.)。據(jù)報(bào)道，2-取代噻唑-4(R)的羧酸(TCAs)可以防止誘發(fā)肝高劑量對(duì)乙酰氨基酚的作用(H.T.Nagasaw^etal.乂Med1982，25，489-491.)。這些TCAs通過非酶催化開環(huán)和水解作用釋放巰基氨基酸作為藥的形式。據(jù)推測(cè)，這些半胱氨酸的釋放通過生化性的氨基酸胎前體運(yùn)輸給細(xì)胞，從而達(dá)到提高肝臟內(nèi)谷胱甘肽(GSH)的水平。GSH是輔酶的介導(dǎo)，它能夠調(diào)節(jié)保護(hù)電物種反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氧化代謝對(duì)乙酰氨基酚的肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)(S.C.Yu，etal.CAem.J2008，/《7066-7071.)。迄今為止，人們對(duì)噻唑垸酸類化合物的研究局限在從含有這類化合物的植物中提取分離后再研究它們的生物活性，而關(guān)于針對(duì)性地設(shè)計(jì)合成噻唑垸酸類化合物的報(bào)道并不多。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一類新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物，并對(duì)它們抗細(xì)菌活性篩選，結(jié)果顯示這些化合物不僅可以抑制革蘭氏陽性菌株，而且有些還可以抑制革蘭氏陰性菌株，這是以前的文獻(xiàn)未曾報(bào)道過的。N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物顯示了比陽性對(duì)照青霉素和卡那霉素有著更好的抗菌活性。如果進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化可以成為一種潛在的治療抗菌性藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物及其制備方法與用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下-一類N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物，它有如下通式:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>一種制備上述N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物的方法，它包括如下步驟將1.0mmol中間體N未取代的噻唑烷酸化合物用25mL1，4-二氧六烷溶解，加入10mL水稀釋，在冰水浴條件下慢慢然后加入等物質(zhì)的量的氫氧化鈉溶液(10%)，然后再加入等物質(zhì)的量的叔丁基碳酸酐，室溫下攪拌5小時(shí)，抽去90%溶劑，加入5mL的水，用lmol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性，再加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用飽和的食鹽水洗滌數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，過濾后抽干溶劑得到上述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物。式中:其反應(yīng)式如下:實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物不僅可以抑制革蘭氏陽性菌株，而且有些還可以抑制革蘭氏陰性菌株，都是以前的文獻(xiàn)未曾報(bào)道過的。結(jié)果還表明其中一個(gè)化合物具有較強(qiáng)的抑制銅綠假單胞菌，因而可以有潛力成為一類噻唑烷類抗菌藥。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。原料的制備:將等當(dāng)量的各種取代的醛和L-半胱氨酸混合于乙醇中，室溫條件下攪拌數(shù)小時(shí)，過濾，用乙醚洗滌數(shù)次，干燥得到中間體N未取代的噻唑烷酸化合物(參見V.Gududuru，etal./C/te,w.20GS，2584-2588.)。實(shí)施例1:(2/，俏)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4i)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六垸和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2及，￥及)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率88%,m.p.161-163°C.&NMR(DMSO國fi6)(513.06(b，1H),7.94-8.01(m，1H)，7.23-7.29(m,1H)，6.98-7.01(m,1H),6.90-6.94(m，1H),6.17(s，1H),4.47-4.63(m，1H)，3.83(s,3H)，3.41-3.47(m,1H),2.96-3.11(m，1H)，1.13(s，5H)，Ul(s，4H);MS卿)油338(M-l).Anal.CalcdforCi6H21N05S:C，56.62;H,6.24;N,4.13.Found:C，56.44;H,6.27;N，4.11.實(shí)施例2:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯萄噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL7K，冰水浴條件下慢慢加入l.Ommol的氫氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2及,^)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率89%，m.p.105-107。C.NMR(DMSO-^)37.40-7.42(d，《/=6.卯Hz，1H),7.20-7.25(dd,/=7.50Hz，/=8.40Hz，1H),7.12-7.14(d，>/=7.50Hz,1H)，6.80-6.82(d,■/=7.50Hz,1H),6.11(s，1H),4.56-4.71(m,1H)，3.74(s,3H),3.43-3.49(m，1H),3.07-3.20(m,1H)，1.38(s:4.5H),1.14(s,4.5H);MS(ESI)w/z338(M-l).Anal.CalcdforC16H21N05S:C，56.62;H，6.24;N，4.13.Found:C，56.81;H，6.20;N，4.15.實(shí)施例3:(2及，4'及)-3-叔丁基.2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(")-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i,^0-3-叔丁基-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率92%，m.p.143-144。C&NMR(DMSO-^)<57.60-7.63(m,1H),7.32-7.44(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.14(s，1H),4.57-4.71(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.08-3.20(m，1H)，1.37(s，4.5H)，1.13(s，4.5H);MS(ESI)w/z326(M-l).Anal.CalcdforC15Hi8FN04S:C,55.03;H，5.54;N,4.28.Found:C,55.25;H,5,51;N,4.30.實(shí)施例4:(2及^及)-3-叔丁基-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i,^)-3-叔丁基-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率87%，m.p.139-140°C.1HNMR(DMSO-d6)S7.70(dd，J=6.30Hz，5.40Hz，2H),7.16(dd,J=9.00Hz,8.70Hz,2H),6.14(s,1H),4.58-4.73(m，1H),3.44-3.50(m，1H)，3.09-3.20(m,1H),1.37(s，4.5H),1.14(s，4.5H);MS(ESI)m/z326(M-l).Anal.CalcdforC15H18FN04S:C，55.03;H，5.54;N,4.28.Found:C，55.20;H,5.57;N,4.30.實(shí)施例5:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(2-氯苯基)噻唑垸一羧酸的制備于(4/0-2-(2-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗漆數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2Mi)-3-叔丁基-2-(2-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率89%，m.p.155-157。C,&NMR(DMSO-^)38.34(b，1H),7.27-7.45(m,4H)，6.18(s，1H),4.50-4.67(m,1H),3.45-3.53(m,1H),2.99-3.19(m,1H),1.36(s,4.5H),1.12(s,4.5H);MS(ESI)/w/z360.5(M隱l).Anal.CalcdforCi5H18ClN04S:C,52.40;H，5.28;N，4.07.Found:C,52.25;H，5.25;N,4.09.實(shí)施例6:(2及，^R)-3-叔丁基-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得至1」(2及,￥及)-3-叔丁基-2-(3-氯苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率90%,m.p.70-72°C.^NMR(DMS0陽4)313.12(b，1H)，7.79-7.83(m，1H),7.57-7.59(m,1H),7.34-7.39(m,2H)，6.14(s,1H),4.56-4.75(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.05-3.22(m，1H)，1.37(s,4.5H)，1.14(s，4.5H);MS(ESI)m/z378.5(M-l).Anal.CalcdforCi5Hi8C1N04S.H20:C，47.43;H,5.84;N，3.69.Found:C,47.69;H，5.81;N,3.71.實(shí)施例7:口及，^)-3-叔丁基-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^f)-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i,4i)-3-叔丁基-2-(4-氯苯基)噻唑烷4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率87%,m.p.165-167°C.^NMR(DMSO-c4)37.70(d，/=8.10Hz,2H)，7.41(d，《/=8.40Hz，2H),6.13(s,1H)，4.60-4.72(m,1H),3.45-3.51(m，1H),3.09-3.20(m,1H)，1.37(s,4.5H),1.16(s,4.5H);MS(ESI)m/z360.5(M-1),Anal.CalcdforC15H18C1N04S:C，52.40;H,5.28;N，4.07.Found:C，52.22;H，5.26;N，4.09.實(shí)施例8:(2及，^)-3-叔丁基-2-(2-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸的制備于(#)-2-(2-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(風(fēng)")-3-叔丁基-2-(2-溴苯萄噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率93%，m.p.156-157°C.^NMR(固SOO313.24(b,1H)，8.18-8.27(m,1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.22-7.27(m，1H),6.15(s,1H),4.54-4.72(m,1H)，3.47-3.57(m，1H),3.01-3.20(m，1H)，1.38(s，4.5H)，1.13(s，4.5H);MS(ESI)m/z387(M-1).Anal.CalcdforCi5H18BrN04S:C,46.40;H，4.67;N，3.61.Found:C,46.21;H,4.64;N，3.63.實(shí)施例9:(2i，^)-3-叔丁基-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4/)-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入l.Ommol的氫氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i^i)-3-叔丁基-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率88%，m.p.80-82。CHNMR(DMS0-4)37.92-7.96(m,1H),7.61-7.64(m，1H),7.45-7.47(m，1H)，7.27-7.32(m,1H),6.13(s，1H)，4.57-4.74(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.09-3.24(m，1H)，1.37(s，4.5H)，1.14(s，4.5H);MS(ESI)油387(M-1).Anal.CalcdforC15H18BrN04S:C，46.40;H，4.67;N，3.61.Found:C,46.18;H,4.69;N,3.59.實(shí)施例10:(2及，俏)-3-叔丁基-2-"-N，N，一二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4i)-2-(4-N,N,—二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mU，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2凡^)-3-叔丁基-2-(4-、、一二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率89%，m.p.139-141°C.!HNMR(DMSO-^)<512.90(b,1H)，7.43((!，/=8.70Hz，2H)，6.66(d，J=8.70Hz，2H)，6.02(s，1H)，4.55-4.67(m,1H),3.38-3.44(m,1H)，3.10-3.12(m，1H)，3.87(s,6H)，1.38(s,4.5H),1.18(s,4.5H);MS(ESI)附/z351(M-1).Anal.CalcdforC17H24N204S:C，57.93;H,6.86;N,7.95.Found:C,57.75;H，6.84;N,7.98.實(shí)施例11:口/M及)-3-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(#)-2-(2-硝基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL,用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i,4及)-3-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率88%，m.p.147-149°C.&NMR(DMSO-^)313.23(b，1H),8.41-8.52(m，1H),8.01-8.14(m，1H)，7.79-7.84(m，1H),7.57-7.62(m,1H),6.52(s,1H),4.57-4.71(m，1H)，3.47-3.59(m,1H),3.00-3.21(m，1H),1.38(s,4.5H),1.10(s,4.5H);MS(ESI)w/z353(M-1).Anal.CalcdforCi5H18N204S:C,50.84;H,5.12;N,7.90.Found:C,50.65;H,5.15;N,7.92.實(shí)施例12:(2及，狄)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2凡^)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率94%，m.p.80-82°C.&NMR(DMSO-^)37.97(d，J=8.70Hz，1H),7.10(dd，《/=2.40Hz,/=3.00Hz,1H),6.79((!，/=8.10Hz，1H)，6.07(s,1H),4.46-4.59(m,1H),3.39-3.45(m，1H)，3.00-3.11(m，1H),1.36(s，4.5H)，1.15(s,4.5H);MS(ESI)m/z358(M-l).Anal.CalcdforCi5H18ClN05S:C，50.07;H,5.04;N，3.89.Found:C,50.29;H，5.01;N，3.91.實(shí)施例13:(2及，^)-3-叔丁基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸的制備于(^)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氣氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2及,^)-3-叔丁基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率85%，m.p.160-162°C.雨R(DMS0-4)313.08(b,1H),8.90(s,1H),7.40-7.48(m，1H),6.91-6.93(m，1H),6.67-6.70(m,1H),6.05(s,1H)，4.55-4.71(m,1H),3.73(s，3H)，3.34-3.47(m,1H),3.12-3.19(m，1H),1.37(s，4.5H)，1.16(s，4.5H);MS(ESI)m/z355(M-l).Anal.CalcdforCi6H21N06S:C,54.07;H，5.96;N,3.94.Found:C,54.28;H,5.93;N,3.92.實(shí)施例14:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3，5-二氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(3，5-二氯苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(M,")-3-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率卯％，m.p.102-104°C.丄HNMR(DMSO-A)(57.96(s,1H)，7.41(d,/=2.70Hz,2H)，6.16(s,1H),4.54-4.64(m,1H),3.45-3.51(m，1H)，3.05-3.12(m,1H)，1.39(s，4.5H)，1.18(s，4.5H);MS(ESI)w/z377(M-l).Anal.CalcdforC15H17C12N04S:C,47.63;H，4.53;N,3.70.Found:C,47.39;H,4.50;N,3.72.實(shí)施例15:(2及，^)-3-叔丁基-2-苯基噻唑垸-4-羧酸的制備于(狄)-2-苯基噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2/，^)-3-叔丁基-2-苯基噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率92%,&NMR(DMSO-^)37.64-7.66(m,2H)，37.26-7.35(m，3H),6.13(s,0.5H)，5.97(s，0.5H)，4.73(s,0.5H)，4.59(s,0.5H),3.44-3.50(m，1H)，2.09-2.21(m,1H),1.35(s，4.5H)，1.12(s，4.5H);MS(ESI)附/z308(M-l).Anal.CalcdforCi5H19N04S:C，58.23;H,6.19;N，4.53.Found:C，58.05;H，6.15;N,4.57.實(shí)施例16:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(4-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4i)-2-(4-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2i，4及)-3-叔丁基-2-(4-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率86%，^NMR(DMSO-^)S9.36(s，1H)7.43(d，2H),6.70(d，2H)，5.87-6.02(m,1H),4.56-4.69(m,1H)，3.44(dd，《/=6.90Hz，6.90Hz,1H),3.12-3.17(m，1H),1.39(s，4.5H)，1.15(s,4.5H);MS(ESI)m/z324(M-l).Anal.CalcdforCi5H19N05S:C,55.37;H,5.89;N,4.30.Found:C,55.62;H,6.85;N,4.32.實(shí)施例17:(2及，狄)-3-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2凡#)-3-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率96%，NMR(DMSO37.54-7.57(d，2H),36.85-6.87(d，2H)，5.91-6.06(m,1H)，4.54-4.68(m，1H),3.73(s,3H),3.39-3.49(m,1H)，3.12-3.18(m,1H),1.35(s，4.5H),1.13(s,4.5H);MS(ESI)m/z338(M-l).Anal.CalcdforC16H21N05S:C，56.62;H，6.24;N,4.13.Found:C，56.90;H,6.21;N，4.17.實(shí)施例18:(2及，^)-3-叔丁基-2-(4-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸的制備于(W)-2-(4-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2凡M)-3-叔丁基-2-(4-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率95%，NMR(DMSO-^)(57.41-7.474H)，5.90-5.92(m，1H),4.90-4.92(m，1H)，3.31-3.37(m,2H),1.25(s,9H);MS(ESI)m/z338(M-l).Anal.CalcdforCi5H18BrN04S:C，46.40;H，4.67;N,3.61.Found:C，46.72;H，4.49;N,3.66.實(shí)施例19:(2JM及)-3-叔丁基-2-(5-氟-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4i)-2-(5-氟-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入l.Ommol的氫氧化鈉溶液(10%),攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL,用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2/，4i)-3-叔丁基-2-(5-氟-2-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率93%，^NMR(DMSO-^)(59.83-9.87(b,1H),7.75-7.79(m，1H),6.85-6.92(m，1H),6.73-6.77(m，1H)，6.09(s,1H)，4.48-4.59(m,1H)，3.44(dd,/=6.6Hz,6.3Hz,lH),3.01-3.12(m，1H)，1.37(s，4.5H);1.16(s，4.5H);MS(ESI)m/z342(M-1).Anal.CalcdforC15H18FN05S:C，52.47;H,5.28;N,4.08.Found:C，52.11;H，5.25;N,4.12.實(shí)施例20:(2及，^R)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六垸和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入l.Ommol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到C2i,^)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率87%,iHNMR(DMS0-4)<510.11(b，1H),7.96(s,1H),7.12(dd,7=2.7Hz,2.4Hz，1H)，6.80(s，1H),4.50-4.63(m，1H)，3.41-3.47(m,1H)，2.01-2.13(m，1H)，1.37(s，4.5H);1.16(s，4.5H);MS(ESI)w/z358(M-1).Anal.CalcdforC15H18C1N05S:C，50.07;H，5.04;N:3.89.Found:C,50.32;H,5.01;N，3.92.實(shí)施例21:(2及，^)-3-叔丁基-2-(5-溴-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(4i)-2-(5-溴-2-羥基苯基)嚷唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入l.Ommol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗漆數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(M，^)-3-叔丁基-2-(5-溴-2-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率92%，^NMR(DMS0-c4)<57.95-8.09(m，1H)，7.21(dd,/=2.70Hz，2.40Hz，1H)，6.70(s,1H),6.02-6.05(m，1H),4.46-4.54(m,1H)，4.54(s，0.5H),4.46(s，0.5H),3.07-3.11(m,1H)，1.36(s,4.5H)，1.13(s,4.5H);MS(ESI)w/z402(M國l).Anal.CalcdforCi5H18BrN05S:C，44.56;H，4.49;N，3.46.Found:C，44.38;H，4.47;N，3.49.實(shí)施例22:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3，5-二溴-4-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制備于(^)-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酑(1.0mmoJ)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2凡4及)-3-叔丁基-2-(3，5-二溴-4-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率89%，&NMR(DMSO-^)<57.38-7.51(m，2H)，5.72-5.88(m,1H),4.01-4.15(m，1H)，2.85-3.10(m,1H),2.65-2.79(m,1H);1.27(s，4.5H),1.10(s,4.5H);MS(ESI)/w/z480(M-l).Anal.CalcdforCi5Hi7Br2N05S:C,37.29;H，3.55;N，2.90.Found:C，37.02;H,3.57;N，2.87.實(shí)施例23:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)噻唑垸-4-羧酸的制備于(")-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入251^1，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴條件下慢慢加入1.0mmol的氫氧化鈉溶液(10%)，攪拌2小時(shí)，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后在室溫條件下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。抽去大量溶劑，加入適量的水5mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入適量的飽和食鹽水洗滌數(shù)次，再用無水硫酸鎂干燥，抽去溶劑得到(2及,#)-3-叔丁基-2-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培養(yǎng)晶體。產(chǎn)率87%,&NMR(DMSO-c4)<56.85-7.52(m，2H)，5.41-5.56(m,1H)，3.97-4.26(m，2H)，3.07-3.25(m,1H),2.58-2.79(m,1H),1.32(s，18H);1.25(s,4.5H),1.19(s，4.5H);MS-(ESI)436(M-l).Anal.CalcdforC23H35N05S:C,63.13;H，8.06;N，3.20.Found:C,63.41;H，8.04;N，3.23.上述實(shí)施例化合物列于下列表中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R2R3R4R51OMeHHHH2HOMeHHH3HFHHH4HHFHH5CIHHHH6HCIHHH7HHCIHH8BrHHHH9HBrHHH10HHN(CH3)2HH"N02HHHH12OHHHCIH13HOMeOHHH14HCIHCIH15HHHHH16HHOHHH17HHOMeHH18HHBrHH19OHHHFH20OHHHCIH21OHHHBrH22HBrOHBrH23HC(Me)3OHC(Me)3H實(shí)施例24:本發(fā)明的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物對(duì)細(xì)菌的抑制作用本發(fā)明采用MTT法，以及^6f/toATCC6633，5".awewsATCC6538，5"./aecatoATCC9790，P"wwgzworaATCC13525，五.co/z'ATCC35218和ATCC13047為研究對(duì)象，進(jìn)行最低抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)判定，并初步進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，MTT法由于可通過測(cè)定對(duì)結(jié)果進(jìn)行量化分析，較之肉眼觀察法更為客觀、靈敏，易于進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因而具有更大的應(yīng)用價(jià)值。1.藥物的稀釋將藥物按照二倍稀釋法逐管稀釋藥液，使助溶劑的最終濃度為1%。2.待測(cè)菌液的制備從新鮮菌種斜面沾取少量的菌苔，接種在適合實(shí)驗(yàn)菌生長(zhǎng)的培養(yǎng)基中，細(xì)菌放在37度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18-24h。培養(yǎng)后加入2-3ml的無菌生理鹽水，用無菌的接種針將菌體充分的洗下，用管口帶棉花的無菌吸管從斜面中吸出懸液于無菌試管中，然后進(jìn)行計(jì)數(shù)。細(xì)菌再用MH培養(yǎng)基稀釋50倍，使其最終濃度為103-105cfu/ral。3.對(duì)照細(xì)菌革蘭氏陰性菌卡那霉素。革蘭氏陽性菌青霉素。陽性對(duì)照只有培養(yǎng)基和一定濃度的助溶劑。4.藥敏板的制備取無菌96孔板，于每排1號(hào)孔加入培養(yǎng)基100ul，作為空白對(duì)照；2-10號(hào)孔加入不同濃度的受試化合物溶液10ul和新鮮配置的菌液90ul。11號(hào)孔加入己知的對(duì)照藥品10ul和菌液90ul作為陰性對(duì)照；12號(hào)孔不含受試藥物，作為陽性對(duì)照。每個(gè)濃度做三個(gè)重復(fù)。5.培養(yǎng)細(xì)菌放在37度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后加入2rag/ml的MTT溶液50ul作用4-5h后，每孔再加入裂解液100ul(異丁醇鹽酸SDS)作用12h。6.MIC值判定將上述處理好的藥敏板，用酶標(biāo)分析儀在570nm下測(cè)各孔的0D值。計(jì)算ICs。值，作為藥物的最低抑菌濃度即MIC。表1本發(fā)明所合成的N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物的抗細(xì)菌活性的MIC列表<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>抗細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果顯示大部分N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物不僅能夠抑制革蘭氏陽性細(xì)菌的生長(zhǎng)，還可以抑制革蘭氏陰性細(xì)菌的生長(zhǎng)。其中一些化合物顯示了很強(qiáng)的抗菌活性，比如化合物3和19具有很強(qiáng)的抑制P"en/gz'"o似ATCC13525的活性，MIC值為0.195pg/mL，高于對(duì)照青霉素B和卡那霉素G。因此化合物3如果結(jié)構(gòu)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化可以作為一種潛在的治療抗菌性藥物。權(quán)利要求1.一類N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物，其特征是它有如下通式式中R1＝H、MeEt、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R2＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R3＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br，I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R4＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R5＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br，I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt。2.—種制備權(quán)利要求l所述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸類化合物的方法，其特征是將1.0mmol中間體N未取代的噻唑垸酸化合物用25mL1，4-二氧六垸溶解，加入10mL水稀釋，在冰水浴條件下慢慢然后加入等物質(zhì)的量的氫氧化鈉溶液(10%)，然后再加入等物質(zhì)的量的叔丁基碳酸酐，室溫下攪拌5小時(shí)，抽去卯％的溶劑，加入5mL的水，用1moL/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)Ph值到中性，再加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用飽和的食鹽水洗漆數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，過濾后抽干溶劑得到N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物在制備抗菌類藥物中的應(yīng)用。全文摘要一類N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物，它有如右通式，本發(fā)明的新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸類化合物不僅可以抑制革蘭氏陽性菌株，而且有些還可以抑制革蘭氏陰性菌株，結(jié)果還表明其中一個(gè)化合物具有較強(qiáng)的抑制銅綠假單胞菌，因而可以有潛力成為一類噻唑烷類抗菌藥。本發(fā)明公開了其制法。文檔編號(hào)A61P31/04GK101407502SQ20081023410公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者呂鵬程,宋忠誠,朱海亮,磊石,馬高遠(yuǎn)申請(qǐng)人:南京大學(xué)