專利名稱：：穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：地西他濱是一種胞嘧啶類似物，屬于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，磷酸化后直接與DNA結(jié)合抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，弓l起DNA低甲基化和細(xì)胞分化凋亡。由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境中的水分子對(duì)其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為其a型無活性同分異構(gòu)體。因此，按常規(guī)用水做溶劑制備不出穩(wěn)定合格的凍干制劑。為解決上述問題，美國(guó)專利申請(qǐng)US20060128653公開了將地西他濱和環(huán)糊精結(jié)合成化合物，環(huán)糊精把藥物包在里面從而避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解反應(yīng)。有研究將地西他濱制成無水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作為注射液的溶劑，從而避免地西他濱與水接觸。上述有機(jī)溶劑作為注射劑注入血液中，無疑增加了藥物的毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的方法。本發(fā)明包括如下步驟(1)將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機(jī)溶劑二甲基亞砜中的至少一種；(2)再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調(diào)節(jié)劑的注射用水混溶，所述有機(jī)溶劑占該混合溶液體積的580%;(3)過濾，冷凍干燥除去有機(jī)溶液。所述步驟(2)中有機(jī)溶劑占混合溶液體積的2060%。所述步驟(2)中凍干支撐劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種；優(yōu)選乳糖或甘露醇。所述步驟(2)中PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的至少一種；優(yōu)選磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和氫氧化鈉中至少一種。所述步驟(2)混溶溫度控制在—10°C20°C，優(yōu)選一1(TC1(TC;其混溶前注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調(diào)節(jié)劑的注射用水的PH值為4.59.5,進(jìn)一步優(yōu)化PH值為5.57.5。所述步驟(3)地西他濱凍干制劑中有機(jī)溶劑殘留量《1%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明將地西他濱均勻分散或溶解于有機(jī)溶劑中，再與含水溶液混溶，避免了地西他濱與水長(zhǎng)時(shí)間接觸，減緩了地西他濱降解速度。同時(shí)含有部分有機(jī)溶劑的水溶液既減少了地西他濱的降解產(chǎn)物產(chǎn)生，又有助于藥物溶解及冷凍干燥的順利進(jìn)行。本發(fā)明能夠穩(wěn)定制備出地西他濱凍干制劑，解決了地西他濱在水中不穩(wěn)定性的缺點(diǎn)，避免了地西他濱在制備過程中大量降解。2、本發(fā)明凍干制劑中幾乎無有機(jī)溶劑殘留，與現(xiàn)有技術(shù)中環(huán)糊精包合物和無水注射劑相比，減少了制劑的毒副作用。下面結(jié)合具體實(shí)施方式的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。具體實(shí)施方式制備實(shí)施例1將50g地西他濱均勻分散于6L叔丁醇中，加PH6.57.5的氫氧化鈉和磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液至IOL進(jìn)行混溶，混溶溫度控制在一1(TC，得到地西他濱澄清溶液。0.22um濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去叔丁醇一水混合物。溶解后地西他濱有關(guān)物質(zhì)《1%，幾乎無降解產(chǎn)生，凍干后產(chǎn)品地西他濱有關(guān)物質(zhì)《3%，有機(jī)溶劑殘留量為0.31%，且通過影響因素試驗(yàn)考察仍穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)依然《3%。制備實(shí)施例2將60g地西他濱均勻分散于5L乙醇中，加水至10L進(jìn)行混溶，混溶溫度控制在0'C，得到地西他濱澄清溶液。0.22um濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去乙醇一水混合物。溶解后地西他濱有關(guān)物質(zhì)《1%，幾乎無降解產(chǎn)生，凍干后產(chǎn)品地西他濱有關(guān)物質(zhì)《3%，有機(jī)溶劑殘留量為0.12%，且通過影響因素試驗(yàn)考察仍穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)依然《3%。制備實(shí)施例3將70g地西他濱均勻分散于3L甲醇中，加PH5.56.5的乳糖和磷酸二氫鉀混合溶液至10L進(jìn)行混溶，混溶溫度控制在l(TC，得到地西他濱澄清溶液。0.22rnn濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去叔丁醇一水混合物。溶解后地西他濱有關(guān)物質(zhì)《1%，幾乎無降解產(chǎn)生，凍干后產(chǎn)品地西他濱有關(guān)物質(zhì)《3%，有機(jī)溶劑殘留量為0.09%,且通過影響因素試驗(yàn)考察仍穩(wěn)定,有關(guān)物質(zhì)依然《3%。制備實(shí)施例4將100g地西他濱溶于2L叔丁醇與二甲基亞砜混合溶劑中，加甘露醇溶液至10L進(jìn)行混溶，混溶溫度控制在2(TC，得到地西他濱澄清溶液。0.22nm濾膜過濾，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去叔丁醇一二甲基亞砜一水混合物。溶解后地西他濱有關(guān)物質(zhì)《1%，幾乎無降解產(chǎn)生，凍干后產(chǎn)品地西他濱有關(guān)物質(zhì)《3%，有機(jī)溶劑殘留量為0.73%，且通過影響因素試驗(yàn)考察仍穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)依然《3%。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1將100mg地西他濱分別溶于下表中所述溶液，用高效液相色譜法分別于Oh(小時(shí))和4h(小時(shí))進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，對(duì)比考察不同溶液中地西他濱穩(wěn)定性，結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表中結(jié)果顯示，有機(jī)溶劑的加入，減少了地西他濱溶液長(zhǎng)時(shí)間放置過程中降解產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2將不同量的地西他濱按下表中所述不同方法進(jìn)行溶解考察，結(jié)果見下表溶解質(zhì)量溶解方法100mg5g方法一先溶于水溶液，再與叔丁醇混溶7min溶解，有關(guān)物質(zhì)0.97%130min溶解，有關(guān)物質(zhì)6.75%方法二先均勻分散于叔丁醇，再與水混溶lmin溶解，有關(guān)物質(zhì)0.55%5min溶解，有關(guān)物質(zhì)0.66%由表中結(jié)果顯示，當(dāng)大量溶解地西他濱時(shí)，按照本發(fā)明的方法2溶解，明顯有利于減少地西他濱降解產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3本發(fā)明方法制備出的地西他濱凍干制劑進(jìn)行影響因素考察，結(jié)果見下表-<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表中結(jié)果顯示本發(fā)明方法制備出的地西他濱凍干制劑性質(zhì)穩(wěn)定。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機(jī)溶劑二甲基亞砜中的至少一種；(2)再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調(diào)節(jié)劑的注射用水混溶，所述有機(jī)溶劑占該混合溶液體積的5～80％；(3)過濾，冷凍干燥除去有機(jī)溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中有機(jī)溶劑占混合溶液體積的2060%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中凍干支撐劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中凍干支撐劑選自乳糖或甘露醇。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和氫氧化鈉中至少一種。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)混溶溫度控制在一10。C2(TC。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)混溶溫度控制在一1(TC1(TC。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)混溶前注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調(diào)節(jié)劑的注射用水的PH值為4.59.5。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)地西他濱凍干制劑中有機(jī)溶劑殘留量《1%。全文摘要本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機(jī)溶劑二甲基亞砜中的至少一種；再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或pH調(diào)節(jié)劑的注射用水混溶，所述有機(jī)溶劑占該混合溶液體積的5～80％；過濾，冷凍干燥除去有機(jī)溶液。本發(fā)明能夠制備出穩(wěn)定的地西他濱凍干制劑，且凍干制劑中有機(jī)溶劑殘留量≤1％。文檔編號(hào)A61K9/19GK101361718SQ20081021628公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2008年9月26日優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日發(fā)明者靜吳,寶玉榮,張漢利,曾嘉銓申請(qǐng)人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司