專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種注射用托烷司瓊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品制劑，特別提供了一種可用作抗惡心和嘔吐的凍干制劑，它含有內(nèi)-lH-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(即托垸司瓊)。
背景技術(shù)：
：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸托垸司瓊在水溶液中不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間放置，部分鹽酸鹽水解分離，產(chǎn)生不溶性可見(jiàn)異物，影響藥品質(zhì)量，降低療效，所以適宜制成凍干劑。但根據(jù)醫(yī)院護(hù)士反應(yīng)，目前已上市注射用托垸司瓊?cè)芙庑砸话?，加注射用水后需晃?dòng)幾分鐘才能完全溶解，影響使用的方便性，而且溶液稍有濁光，影響使用的安全性，而且使用也不太方便。環(huán)糊精包含物的原料是環(huán)糊精，是將淀粉用由士壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。常見(jiàn)的有a、p、Y三種環(huán)糊精，分別由6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。環(huán)糊精是目前食品和藥品的新型包含材料。環(huán)糊精飽含物可增加藥物的溶解度或能增加藥物的穩(wěn)定性；使揮發(fā)性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度等。目前藥用上a、卩環(huán)糊精較為常用，從增加藥物濃解度來(lái)看，a環(huán)糊精料優(yōu)，而包含量則P環(huán)糊精要優(yōu)越得多。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種注射用托垸司瓊制劑，制劑主要活性成分為托烷司瓊、P-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精、甘露醇，其中以2mg托烷司瓊計(jì)，(3-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精用量為240mg，甘露醇的用量為5~50mg。制劑主要活性成分以5mg托垸司瓊計(jì)，P-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精用量為5~100mg，甘露醇的用量為10~100mg。本發(fā)明所述的托烷司瓊的化學(xué)命名為內(nèi)-lH-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了上述注射用托垸司瓊制劑的制備方法，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)首先將托烷司瓊和P-環(huán)糊精或羥丙基-(3-環(huán)糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液(pH4.0)調(diào)pH值，分裝后藥液快速預(yù)凍，再進(jìn)行凍干。本發(fā)明注射用托烷司瓊的制備方法中，先將凍干箱降溫至-4(TC-5(rC，然后放入樣品，使其快速凍結(jié)，時(shí)間為100分鐘150分鐘，升華溫度為-4(TC-l(TC，時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-10。C3(TC，時(shí)間為515小時(shí)。本發(fā)明所提供的注射用托垸司瓊，表面平整，細(xì)膩均一，不干裂，不破損，不粘瓶，為白色的疏松塊狀物，并且復(fù)溶良好，極易溶解，溶液澄清透明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明將托烷司瓊用環(huán)糊精及其衍生物包合再加以賦形劑凍干制得的樣品，成形良好，復(fù)溶性好，產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。作為上市銷(xiāo)售的一個(gè)新品種，外觀美觀和產(chǎn)品質(zhì)量同樣重要，它可以增強(qiáng)患者、醫(yī)生、護(hù)士甚至醫(yī)藥經(jīng)銷(xiāo)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的信心，對(duì)質(zhì)量的放心，更好的起到市場(chǎng)推廣作用。本發(fā)明克服了采用右旋糖酐、葡萄糖和乳糖作為骨架劑，進(jìn)行凍干制備后發(fā)現(xiàn)凍干制劑的表面效果不理想，而且復(fù)溶性不好，溶液稍有濁光的不足之處。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例l制劑組成(以2mg托垸司瓊計(jì))1000瓶托烷司瓊2g卩-環(huán)糊精20g甘露醇40g注射用水1000ml制備工藝1、稱(chēng)取托烷司瓊和p-環(huán)糊精，加入80%的注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，然后加入甘露醇，攪拌完全溶解，用枸櫞?磷酸氫二鈉緩沖液(pH4.0)調(diào)pH值4.06.0，補(bǔ)加注射用水至全量，加入總體積0.050.1%(g/ml)的針用炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳。2、用0.22pm的微孔濾膜精濾。3、半成品檢驗(yàn)4、灌裝，壓半塞。5、凍干先將凍干箱降溫至-4(TC-5(rC，然后放入樣品，使其快速凍結(jié)，時(shí)間為100分鐘150分鐘，升華溫度為-40'C-l(TC,時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-l(rC3(TC，時(shí)間為515小時(shí)。實(shí)施例24制劑組成(以2mg托烷司瓊計(jì))1000瓶托烷司瓊2g羥丙基-P-環(huán)糊精30g甘露醇30g注射用水1000ml制備工藝1、稱(chēng)取托垸司瓊和羥丙基-13-環(huán)糊精，加入80%的注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙猓缓蠹尤敫事洞?，攪拌完全溶解，用枸櫞?磷酸氫二鈉緩沖液(pH4.0)調(diào)pH值4.06.0，補(bǔ)加注射用水至全量，加入總體積0.050.1%(g/ml)的針用炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳。2、用0.22Mm的微孔濾膜精濾。3、半成品檢驗(yàn)4、灌裝，壓半塞。5、凍干先將凍干箱降溫至-4(rC-5(TC，然后放入樣品，使其快速凍結(jié)，時(shí)間為100分鐘150分鐘，升華溫度為-40。C-l(TC，時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-l(TC3(TC，時(shí)間為515小時(shí)。實(shí)施例3制劑組成(以5mg托烷司瓊計(jì))1000瓶托烷司瓊5g卩-環(huán)糊精40g甘露醇100g注射用水2000ml制備工藝1、稱(chēng)取托烷司瓊和P-環(huán)糊精，加入80%的注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，然后加入甘露醇，攪拌完全溶解，用枸櫞?磷酸氫二鈉緩沖液(pH4.0)調(diào)pH值4.06.0，補(bǔ)加注射用水至全量，加入總體積0.050.1%(g/ml)的針用炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳。.2、用0.22nm的微孔濾膜精濾。3、半成品檢驗(yàn)4、灌裝，壓半塞。5、凍干先將凍干箱降溫至-4(TC-5(rC，然后放入樣品，使其快速凍結(jié)，時(shí)間為100分鐘150分鐘，升華溫度為-40'C-l(TC，時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-l(TC3(TC，時(shí)間為515小時(shí)。實(shí)施例4制劑組成(5mg以托垸司瓊計(jì))1000瓶托烷司瓊5g羥丙基-P-環(huán)糊精80g甘露醇50g注射用水2000ml制備工藝1、稱(chēng)取托烷司瓊和羥丙基-P-環(huán)糊精，加入80%的注射用水?dāng)嚢枋蛊淙芙?，然后加入甘露醇，攪拌完全溶解，用枸櫞?磷酸氫二鈉緩沖液(pH4.0)調(diào)pH值4.06.0，補(bǔ)加注射用水至全量，加入總體積0.050.1%(g/ml)的針用炭攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳。2、用0.22Mm的微孔濾膜精濾。3、半成品檢驗(yàn)4、灌裝，壓半塞。5、凍干先將凍干箱降溫至-4(TC-5(rC，然后放入樣品，使其快速凍結(jié)，時(shí)間為100分鐘150分鐘，升華溫度為-4(TC-l(TC，時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-l(TC3(TC，時(shí)間為515小時(shí)。實(shí)施例5將本發(fā)明實(shí)施例1所制得的托垸司瓊凍干粉針與其它常規(guī)方法制備的托烷司瓊凍干粉針?lè)€(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，以性狀色澤、含量為考察指標(biāo)，進(jìn)行為期12個(gè)月的觀察和測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)下表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例6取實(shí)施例1制備的托烷司瓊凍干粉針與其它常規(guī)方法制備的托烷司瓊凍干粉針，在相同的條件下加入注射用水，結(jié)果實(shí)施例l制備的托烷司瓊凍干粉針馬上溶解，而常規(guī)方法制備的托烷司瓊凍干粉針則需晃動(dòng)30秒以上才溶解。實(shí)施例7選取以上實(shí)施例1-4制得的托烷司瓊凍干粉針與其它常規(guī)方法制備的托烷司瓊凍干粉針，分別在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察；在高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察；在高溫25"C、相對(duì)濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，數(shù)據(jù)結(jié)果參見(jiàn)表2-表4。表2影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度澄清度與顏含量色(%)實(shí)施例1白色粉末6.2符合規(guī)定澄清無(wú)色99.5實(shí)施例2白色粉末6.1符合規(guī)定澄清無(wú)色98.7o天實(shí)施例3白色粉末6.2符合規(guī)定澄清無(wú)色100.1實(shí)施例4白色粉末5.8符合規(guī)定澄清無(wú)色102.2常規(guī)樣品白色粉末5.7符合規(guī)定澄清無(wú)色99.6實(shí)施例1白色粉末5.8符合規(guī)定澄清無(wú)色98.210天實(shí)施例2白色粉末5.6符合規(guī)定澄清無(wú)色98.7高溫60實(shí)施例3白色粉末5.7符合規(guī)定澄清無(wú)色99.2。C實(shí)施例4白色粉末5.7符合規(guī)定澄清無(wú)色102.1常規(guī)樣品白色粉末5.6符合規(guī)定澄清無(wú)色97.7實(shí)施例1白色粉末5.9符合規(guī)定澄清無(wú)色98.510天實(shí)施例2白色粉末5.6符合規(guī)定澄清無(wú)色98.9光照實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定澄清無(wú)色99.44500Lx實(shí)施例4白色粉末5.8符合規(guī)定澄清無(wú)色102.2常規(guī)樣品白色粉末5.3符合規(guī)定澄清無(wú)色95.57<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，按實(shí)施例l-4制備的托烷司瓊凍干粉針影響因素10天、加速6月和長(zhǎng)期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性很好。而常規(guī)制備托烷司瓊凍干粉針在質(zhì)量研究考察中pH值和含量變化較大，穩(wěn)定性較差。體現(xiàn)了本發(fā)明的優(yōu)越性。權(quán)利要求1.一種注射用托烷司瓊制劑，制劑主要活性成分為托烷司瓊、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇，其中以2mg托烷司瓊計(jì)，β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精用量為2～40mg，甘露醇的用量為5～50mg。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用托垸司瓊制劑，其特征在于制劑組成中以5mg托烷司瓊計(jì)，P-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精用量為5100mg，甘露醇的用量為10100mg。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用托垸司瓊制劑的制備方法，其特征在于通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)首先將鹽酸托烷司瓊和p-環(huán)糊精或羥丙基-p-環(huán)糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液調(diào)pH4.06.0，分裝后藥液快速預(yù)凍，再進(jìn)行凍干。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用托垸司瓊制劑的制備方法，其特征在于兀d寸f爾T不目K牛恤土-4Uv^'-JUL，/"乂口乂J入/、1十口口，'I3C六畫(huà)I7C還^T^口，"'JI口J刀iuu分鐘150分鐘，升華溫度為-40。C-l(TC，時(shí)間為1525小時(shí)，干燥溫度為-10°C30°C，時(shí)間為515小時(shí)。全文摘要本發(fā)明提供一種注射用托烷司瓊制劑，主要活性成分為托烷司瓊、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇。通過(guò)將鹽酸托烷司瓊和β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液調(diào)pH值，分裝后藥液快速預(yù)凍，再進(jìn)行凍干制備獲得。本發(fā)明提供的注射用托烷司瓊制劑，表面平整，細(xì)膩均一，不干裂，不破損，不粘瓶，為白色的疏松塊狀物，成形良好，并且復(fù)溶性好，極易溶解，溶液澄清透明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適于實(shí)用。文檔編號(hào)A61K31/46GK101444508SQ20081016351公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2008年12月29日優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日發(fā)明者陶靈萍申請(qǐng)人:海南瑞基藥物研究有限公司