專利名稱：：克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其是一種克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑及其制備方法。技術(shù)背景克林霉素磷酸酯，即6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫甲基-7(S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-ci-D-半乳辛吡喃糖甙-2-二氫磷酸酯，是抗菌素?？肆置顾亓姿狨ナ强肆置顾匮苌?，作用機(jī)制與克林霉素、林可霉素相同，主要抑制蛋白質(zhì)合成過程中肽鏈的延長(zhǎng)，從而影響了細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，其作用部位在核糖體的50S亞基。臨床前藥理學(xué)研究顯示，作為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，克林霉素磷酸酯在體外無抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性，故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好。與林可霉素相比本品抗菌作用強(qiáng)48倍，吸收好、骨濃度高、且對(duì)厭氧菌感染具有良好的療效。本品主要對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌及厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性，包括革蘭陽(yáng)性球菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；厭氧菌梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等?？肆置顾亓姿狨ブ饕m應(yīng)證為敏感菌引起的各種感染，包括口腔感染?，F(xiàn)克林霉素磷酸酯的劑型有針劑、片劑、膠囊等，規(guī)格為150mg、300mg等，可用于口腔感染治療，但存在以下缺點(diǎn)1、全身用藥藥物分布到全身各組織，不但引起不良反應(yīng)多，而且對(duì)全身菌群造成影響，可能造成菌群失調(diào)，引發(fā)二次感染，如偽膜性腸炎。2、起效慢藥物經(jīng)過消化道崩解吸收或經(jīng)注射進(jìn)入血液，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入口腔，在口腔中達(dá)到有效濃度的時(shí)間長(zhǎng)，起效緩慢。3、節(jié)約藥物.*局部有病全身用藥，為了保證有效治療濃度，劑量必然加大,造成不必要的浪費(fèi)，而局部用藥則可降低藥量，充分發(fā)揮藥物的作用。4、對(duì)某些口腔感染效果差尤其是對(duì)牙髓炎的治療，藥物要通過細(xì)小的根尖孔才能到達(dá)炎癥部位，難以達(dá)到有效治療濃度，造成牙疼反復(fù)發(fā)作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能在患者口腔局部發(fā)生作用的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑及其制備方法，以更有效的治療口腔疾病。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明可制成口含片、膜劑或口腔貼片，其主要由下述重量配比的原料制成(1)、口含片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)l一100份、崩解劑0—100份、填充劑5—500份；其中所述的崩解劑是羥丙纖維素、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；所述的填充劑是微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、甘露醇、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸氫鈣、硫酸轉(zhuǎn)中的一種或幾種；(2)、膜劑克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1一100份、成膜材料5—500份；其中所述的成膜材料是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、玉米朊、聚乙烯醇縮醛、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、殼聚糖、脫乙酰殼聚糖、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、卡波姆中的一種或幾種;(3)、口腔貼片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1一100份、填充劑5—500份、粘附材料l—IOO份；其中所述的填充劑是微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、甘露醇、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。所述的粘附材料是卡波姆、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法采用下述的工藝步驟(1)、口含片制備方法采用下述工藝步驟a、取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與填充劑、矯味劑等混勻，加濕潤(rùn)劑制軟材；b、將上述軟材過20目篩制粒，干燥，用20目篩整粒，加入矯嗅劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻；c、測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可。(2)、膜劑制備方法采用下述工藝步驟取克林霉素磷酸酯，加入高分子溶液中溶解，制成膜劑，即可。(3)、口腔貼片制備方法采用下述工藝步驟取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與填充劑、粘附劑、矯味劑、矯嗅劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻，測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可。本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思是生產(chǎn)可用于U腔局部用藥的藥物制劑。本發(fā)明的制劑當(dāng)放在局部感染部位時(shí)，可以逐漸釋放藥物，滲入到病變部位，并在局部形成藥物高濃度，起到抗菌消炎作用。本發(fā)明為局部給藥治療口腔感染，與原全身用藥制劑比較，起效快，局部濃度高，能有效消除感染，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，避免了全身用藥既浪費(fèi)藥物同時(shí)口腔感染部位濃度低的問題。本發(fā)明制劑與普通制劑二者的比較見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>口腔感染包括牙齦炎、牙周炎和冠周炎等牙周病是常見疾患，而厭氧菌感染是其發(fā)病的主要原因之一。該病影響患者的咀嚼及消化功能，且有礙于美觀，嚴(yán)重者可伴有全身其它疾病。甲硝唑曾被廣泛應(yīng)用于各種口腔厭氧菌感染性疾病，并取得較好的效果，然而隨著時(shí)間推移，一些厭氧菌對(duì)甲硝唑的耐藥性在增加?？肆置顾亓姿狨ビ糜诳谇桓腥居辛己眯Ч?。但這些藥口服劑量大，不僅有肝臟的首過效應(yīng)，還可引起惡心、反酸和食欲下降等消化道不適等副作用。注射劑則使用不便且劑量大。臨床上普遍認(rèn)為局部給藥較為合理。目前己上市的治療口腔炎癥的局部用藥主要有甲硝唑含漱液等，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需要。經(jīng)分析比較，認(rèn)為將克林霉素磷酸酯制成口腔局部用藥，使藥物緩慢釋放并直接作用于病變區(qū)域，既保證了局部藥物濃度，又大大減少了用藥量和副作用?？谇桓腥局械难浪柩资芾錈岽碳た梢鹛弁?，甚至無緣無故地痛，牙髓炎的炎癥部位在牙齒中央的牙髓腔，藥物要通過細(xì)小的根尖孔才能到達(dá)。雖然甲硝唑、替硝唑等均具有抗厭氧菌作用，但克林霉素磷酸酯具有一定的脂溶性及滲透性，較易滲入髓腔中，在治療骨髓炎中具有良好的療效，對(duì)于牙髓炎也具有良好的治療效果?？诤浅Ｓ镁植恐委焺┬停梢杂糜谥委煗兊瓤谇桓腥?。膜劑攜帶與使用方便、含量準(zhǔn)確；口腔貼片屬于比較新的劑型，具有速效和延效作用，可以粘附在感染局部，持續(xù)不斷的釋放藥物，保持穩(wěn)定的藥物濃度。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于-1、本發(fā)明直接在感染局部使用，局部藥物濃度高，起效快；2、劑量低，不良反應(yīng)少；3、本發(fā)明最好加有矯味劑，以掩蔽藥物不良味道，具有良好口感。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:原料配比克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))50kg、羧甲淀粉鈉20kg、甘露醇200kg、阿司帕坦10kg、微粉硅膠5kg、硬脂酸鎂2kg、香精lkg。制備方法取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與甘露醇、阿司帕坦、羧甲淀粉鈉混勻，以5%聚維酮溶液為濕潤(rùn)劑制軟材；過20目篩制粒，干燥，用20目篩整粒，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂、香精，混勻，測(cè)定藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即得。本口含片具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、溶出度檢査45分鐘溶出度大于80%。實(shí)施例2:原料配比克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))25kg、微晶纖維素30kg、山梨醇50kg、磷酸氫鈣20kg、甜菊素4kg、微粉硅膠10kg、硬脂富馬酸鈉5kg、滑石粉2kg。以上克林霉素磷酸酯口含片的制備方法取克林霉素磷酸酯、磷酸氫鈣分別粉碎，過篩；取原輔料混勻，測(cè)定藥物含量，計(jì)算片重，直接壓片，即得。得到的口含片具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、溶出度檢查45分鐘溶出度大于80%。實(shí)施例3—10:<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述實(shí)施例3—IO的制備方法為(1)、取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與填充劑、矯味劑、崩解劑混勻，以水、乙醇或聚維酮水或乙醇溶液或羥丙甲纖維素溶液制軟材；(2)、將上述軟材過16—40目篩制粒，干燥，用16目篩整粒，加入矯嗅劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻；(3)、測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可。實(shí)施例11:原料配比克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))10kg、聚乙烯醇82kg、甘油5kg、二氧化鈦3kg、糖精鈉3kg、依地酸鈉0.2kg、香精lkg、乙醇10kg、水50kg。制備方法取聚乙烯醇加水溶解，加入亞硫酸氫鈉、依地酸鈉、糖精鈉、克林霉素磷酸酯溶解，加入甘油、乙醇、二氧化鈦、香精混勻，制膜，干燥、測(cè)定藥物含量，分膜，即得。本膜劑具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、重量差異或含量均勻度合格。實(shí)施例12—19:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>測(cè)定藥物含量，分膜，即得。本膜劑具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、重量差異或含量均勻度合格。實(shí)施例28:原料配比克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))30kg、羥丙甲纖維素43kg、十二垸基硫酸鈉lkg、木糖醇80kg、安賽蜜8kg、硬脂酸鎂lkg。以上克林霉素磷酸酯口腔貼片的制備方法取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，加木糖醇、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、安賽蜜混勻，加羥丙甲纖維素溶液制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，測(cè)定藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即得。得到的口腔貼片具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、溶出度檢査60分鐘溶出度大于60%。實(shí)施例29:原料配比克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))100kg、羥丙甲纖維素100kg、十二烷基硫酸鈉2kg、乳糖50kg、阿斯帕坦15kg、硬脂酸鎂3kg。以上克林霉素磷酸酯口腔貼片的制備方法取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，加乳糖、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、阿斯帕坦混勻，加羥丙甲纖維素溶液制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，測(cè)定藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即得。得到的口腔貼片具有下列特征1、口感甜，氣芳香。2、釋放度檢查1小時(shí)釋放20—40%，2小時(shí)35—60%，4小時(shí)50—80%，8小時(shí)大于80%。實(shí)施例30:原料配比片芯克林霉素磷酸酯(以克林霉素計(jì))40kg、淀粉30kg、微晶纖維素20kg、乳糖20kg、交聯(lián)聚維酮5kg、吐溫803kg、阿斯帕坦10kg、硬脂酸鎂3kg;衣層乙基纖維素8kg、羥丙甲纖維素4kg、二氧化鈦lkg、滑石粉O.lkg以上克林霉素磷酸酯口腔貼片的制備方法取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，加乳糖、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、阿斯帕坦硬脂酸鎂混勻，測(cè)定藥物含量，計(jì)算片重，壓片，作為片芯。衣層混勻，二次壓片，留下一面不覆蓋衣層，或采用包衣方式形成同樣的覆蓋層。1、口感甜，氣芳香。2、溶出度檢査45分鐘溶出80%以上。本口腔貼片衣層可粘附在患處，并形成膜層，阻止藥物外滲；片芯迅速崩解，快速形成局部高濃度，并不斷滲入患處。實(shí)施例31—32:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上述實(shí)施例31—38的制備方法為取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與其他輔料混勻，測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可。本發(fā)明藥物制劑根據(jù)劑型的不同分別按不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查。(1)口含片要求口感好；外觀光潔；溶出度按2005年版《中國(guó)藥典》二部附錄檢査，45分鐘溶出不得低于75%。(2)膜劑完整光潔、厚度一致，重量差異、含量均勻度合格。(3)口腔貼片按壓于患處數(shù)秒，即可粘附于患處。溶出度或釋放度按2005年版《中國(guó)藥典》二部附錄檢査，速釋型根據(jù)需要45分鐘溶出不得低于80%或60分鐘溶出不得低于60%，緩釋型則在12小時(shí)內(nèi)釋藥完全。經(jīng)檢測(cè)本發(fā)明達(dá)到上述要求的比例為100%?？肆置顾亓姿狨?duì)高溫、光照不穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了光照、高溫、高濕的影響因素試驗(yàn)，即將樣品分別置于光照4500Lx、高溫6(TC、相對(duì)濕度分別為92.5%、75%的環(huán)境中10天，對(duì)0天、5天、IO天樣品進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)其性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度活釋放度、含量等測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)果在光照和高溫條件下，樣品放置5天、IO天檢測(cè)結(jié)果與O天比較，性狀、溶出度活釋放度、含量沒有明顯變化，光照下有關(guān)物質(zhì)明顯增加，高溫下也有增加；相對(duì)濕度92.5%、75%的環(huán)境中放置5天，均不能保持原有性狀。本發(fā)明的制劑需要在干燥、陰涼處密封保存。木制劑還可制成口含片、咀嚼片、口腔崩解片等常用藥物制劑形式。本制劑可在口腔中緩慢崩解和溶解，可在局部形成高的藥物濃度，有效治療口腔感染，對(duì)牙髓感染效果尤佳。權(quán)利要求1、一種克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其可制成口含片、膜劑或口腔貼片，其特征在于它主要由下述重量配比的原料制成(1)、口含片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、崩解劑0-100份、填充劑5-500份；其中所述的崩解劑是羥丙纖維素、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；所述的填充劑是微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、甘露醇、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種；(2)、膜劑克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、成膜材料5-500份；其中所述的成膜材料是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、玉米朊、聚乙烯醇縮醛、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、殼聚糖、脫乙酰殼聚糖、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、卡波姆中的一種或幾種；(3)、口腔貼片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、填充劑5-500份、粘附材料1-100份；其中所述的填充劑是微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、甘露醇、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種；所述的粘附材料是卡波姆、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于它主要由下述重量配比的原料制成(1)、口含片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、羧甲淀粉鈉5一30份、甘露醇25—250份；(2)、膜劑克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、聚乙烯醇5—500份；(3)、口腔貼片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、葡萄糖25—250份、卡波姆5-50份。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于重量配比的原料中還含有矯味劑0.2—20份、矯嗅劑0—40份；所述的矯味劑是安賽蜜、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、環(huán)拉酸鈉、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、蛋白糖中的一種或幾種；所述的矯嗅劑為清涼醇、薄荷醇、橙汁香精、可可香精、苦杏仁香精或柚子香精中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于所述重量配比的原料中含有矯嗅劑0—2份、阿司帕坦2—10份。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于所述重量配比的原料中還含有(1)口含片助流劑0_40份、潤(rùn)滑劑0.2一40份；所述的助流劑是微粉硅膠，所述的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇或滑石粉中的一種或幾種；(2)膜劑增塑劑0—100份；所述的增塑劑是甘油；(3)口腔貼片助流劑0—40份、潤(rùn)滑劑0.2—40份；所述的助流劑是微粉硅膠，所述的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇或滑石粉中的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于所述重量配比的原料中含有(1)口含片微粉硅膠2-20份、硬脂酸鎂I一IO份；(2)膜劑甘油3-80份；(3)口腔貼片微粉硅膠2—20份、硬脂酸鎂1一10份。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于所述重量配比的原料中還含有穩(wěn)定劑0—50份、促滲劑0—40份，所述的穩(wěn)定劑是亞硫酸鹽、酒石酸及其鹽、富馬酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、依地酸及其鹽、二氧化鈦中的一種或幾種，所述的促滲劑是十二烷基硫酸鈉、吐溫類、司盤類、月桂氮卓酮中的一種或幾種。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其特征在于所述重量配比的原料中含有亞硫酸氫鈉0—10份、依地酸二鈉0—5份、十二垸基硫酸鈉0—5份。9、一種權(quán)利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑的制備方法，其特征在于該方法采用下述工藝步驟(1)、口含片制備方法a、取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與填充劑、矯味劑等混勻，加濕潤(rùn)劑制軟材；b、將上述軟材過20目篩制粒，千燥，用20目篩整粒，加入矯嗅劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻；c、測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可；(2)、膜劑制備方法取克林霉素磷酸酯，加入高分子溶液中溶解，制成膜劑，即可；(3)、口腔貼片制備方法取克林霉素磷酸酯粉碎，過篩，與填充劑、粘附劑、矯味劑、矯嗅劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻，測(cè)定上述混合均勻的藥物含量，計(jì)算片重，壓片，即可。全文摘要本發(fā)明公開了一種克林霉素磷酸酯口腔用藥物制劑，其主要由下述重量配比的原料制成(1)口含片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、崩解劑0-100份、填充劑5-500份；(2)膜劑克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、成膜材料5-500份；(3)口腔貼片克林霉素磷酸酯，以克林霉素計(jì)1-100份、填充劑5-500份、粘附材料1-100份；本制劑直接在感染局部使用，局部藥物濃度高，起效快；服用劑量低，不良反應(yīng)少。文檔編號(hào)A61K31/7056GK101401814SQ200810079709公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月6日優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日發(fā)明者張宏宇,軍杜申請(qǐng)人:張宏宇