專利名稱：：一種可口服或含化的抗病毒藥——利巴韋林片及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物，具體地說(shuō)，是一種可口服或含化的抗病毒藥利巴韋林片及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
：利巴韋林(英文名ribavirin)，其化學(xué)名稱為i-3-D-呋喃核糖基-1H-1.2.4-三氮唑-3-羧酰胺，是一種廣譜抗病毒藥物。本品并不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。對(duì)多數(shù)DNA、RNA的復(fù)制有抑制作用。藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白質(zhì)合成，使病毒的復(fù)制與傳播受抑。藥理研究表明該藥不易產(chǎn)生耐藥性，活性較強(qiáng)，體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長(zhǎng)的作用，其機(jī)制不全清楚。臨床應(yīng)用廣泛，主要用于防治甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎、1、l型副流感、單純疤疹病毒性口腔炎、小兒腺病毒性肺炎、病毒性肝炎、心肌炎及腫瘤等。對(duì)流行性出血熱，能明顯縮短退熱時(shí)間，使尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血小板恢復(fù)正常，越期率高。還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀。局部用藥(口含、滴劑)療效顯著，毒性低。利巴韋林口服制劑，目前有膠囊、片劑、顆粒劑，使用時(shí)均要用水送服，故有一定的局限性。在已公開的資料報(bào)道，如發(fā)明名稱為"利巴韋林口服固體劑型及其制備方法"，專利號(hào)為CN98812485.8的專利文獻(xiàn)公開了一種生產(chǎn)技術(shù)方案，但該方案采用的利巴韋林組分較高，生產(chǎn)成本也高；另外，發(fā)明名稱為"利巴韋林緩釋制劑"，專利號(hào)為CN03100542.X的文獻(xiàn)中，也公開了一種利巴韋林的緩釋小丸及其制備方法，該技術(shù)方案的劑型使用受到限制，不能滿足市場(chǎng)需求?，F(xiàn)有的利巴韋林片是以藥用淀粉等輔料為填充劑，無(wú)甜味，主要服用方式為吞服，若口含味很苦，患者不能接受。《咖#本發(fā)明目的，在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的可口服或含化的抗病毒藥一-利巴韋林片及其生產(chǎn)方法。該制劑為患者提供了一種可口服或含化的新的服法方式，減輕了患者的服藥被動(dòng)性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問(wèn)題。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種利巴韋林藥片，包括主料利巴韋林、輔料蔗糖(填充劑、)，輔料還包括其它藥用輔料。其原料配比為(按重%計(jì))利巴韋林3.8%20%、蔗糖71%83.25%、其它藥用輔料9%12.95%。所述的其它輔料為填充劑、嬌味劑、崩解劑、粘和劑及潤(rùn)滑劑。所述其它輔料中的填充劑是淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素的一種或幾種。所述其它輔料中的矯味劑是檸檬酸。所述其它輔料中的崩解劑是微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。所述其它輔料中的粘和劑是濃度為2%的羥丙基甲基纖維素水溶液。所述其它輔料中的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。所述蔗糖是填充劑，蔗糖也起到矯味的作用。上述利巴韋林片的生產(chǎn)方法，取過(guò)80目的利巴韋林、蔗糖及其它過(guò)80目--IOO目的輔料(填充劑、崩解劑)混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰干燥、整粒，加入適量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，化驗(yàn)定片重，壓片，即得藥片。沸騰干燥溫度為6075'C,時(shí)間為512分鐘。利巴韋林含量測(cè)定的方法是高效液相法。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明制備的藥物主以蔗糖為填充劑，同時(shí)起到嬌味的作用，用甜味掩蓋了藥物自身的苦味，含化味甜，患者樂(lè)意接受，適應(yīng)了吞咽困難、取水困難、嬰幼兒、老年患者或不愿意吞服的病患者用藥的需求對(duì)于口腔、上呼吸道病毒性感染可使藥物直接到達(dá)病灶部位發(fā)揮作用。同時(shí)含化方式也避開了消化道對(duì)藥物的的分解破壞，藥物可迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)揮全身治療作用。故本發(fā)明的藥品能滿足含化和吞服的市場(chǎng)消費(fèi)者需要。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明生產(chǎn)制劑與原市售普通片劑相比具有含化后藥物能直接進(jìn)入血液循環(huán)，口服后藥物崩解快，吸收迅速，生物利用度高的特點(diǎn)。藥物口服后吸收迅速，1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰濃度(Cmax)約12mg/L。小兒每日以面罩吸藥2.5小時(shí)共3天，平均血藥峰濃度(Cmax)為O.2mg/L;每日吸藥20小時(shí)共5天，平均血藥峰濃度(Cmax)為1.7mg/L，與血漿蛋白幾乎不結(jié)合。藥物在呼吸道分泌物中的濃度大多高于血藥濃度。藥物能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，且蓄積量大。本品可透過(guò)胎盤，也能進(jìn)入乳汁。在肝內(nèi)代謝。血消除半衰期(t1/2e)約為0.52小時(shí)本品主要經(jīng)腎排泄。7280小時(shí)尿排泄率為30%55%。72小時(shí)糞便排泄率約15%。藥物在紅細(xì)胞內(nèi)可蓄積數(shù)周。經(jīng)過(guò)多年的生產(chǎn)和留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)(見表l)表明該制劑質(zhì)量穩(wěn)定。說(shuō)明該產(chǎn)品的組方以及生產(chǎn)方法可行；經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期的留樣觀察，產(chǎn)品質(zhì)量符合中國(guó)藥典2005年版二部"利巴韋林片"標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的規(guī)定；同時(shí)，該產(chǎn)品亦符合藥典含化片的要求。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。表l留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明制劑適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。原有的利巴韋林片是以藥用淀粉等輔料為填充劑，無(wú)甜味，口含味苦，患者不能接受。本發(fā)明制備的藥物主以蔗糖為填充劑，同時(shí)起到嬌味的作用，用甜味掩蓋了藥物自身的苦味，含化味甜，患者樂(lè)意接受，適應(yīng)了吞咽困難、取水困難、嬰幼兒、老年患者或不愿意吞服的病患者用藥的需求；對(duì)于口腔、上呼吸道病毒性感染可使藥物直接到達(dá)病灶部位發(fā)揮作用。同時(shí)含化方式也避開了消化道對(duì)藥物的的分解破壞，藥物可迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮全身治療作用。本發(fā)明產(chǎn)品可含化可口服，服用方式方法可行，無(wú)不良影響，減輕了患者的服藥被動(dòng)性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問(wèn)題，能使病人很好地遵醫(yī)囑用藥。具體實(shí)灘方式實(shí)施例一1.利巴韋林片(20mg/片)配方主輔料名稱每1000片(g)利巴韋林20g(折純量)蔗糖435g糊精15g淀粉20g檸檬酸5g(溶于粘合劑中)微晶纖維素5g十二垸基硫酸鈉2.5g(溶于粘合劑中)羥丙基甲基纖維素lg(加適量純化水配制成2%粘合劑)低取代羥丙基纖維素10g硬脂酸鎂9g2.制備方法為取過(guò)80目的利巴韋林、過(guò)80目的蔗糖及其它過(guò)100目的輔料(糊精、淀粉、微晶纖維素；低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二烷基硫酸鈉的2%羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒。濕粒于沸騰干燥器內(nèi)6570'C干燥710分鐘，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻后，化驗(yàn)定片重，壓片，檢驗(yàn)合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。實(shí)施例二l.利巴韋林片(50mg/片)配方主、輔料名稱利巴韋林粉糊淀微晶纖維素十二烷基硫酸鈉羥丙基甲基纖維素低取代羥丙基纖維素IOg硬脂，每1000片(g)50g(折純量)405g15g20g5g(溶于粘合劑中)5g2.5g(溶于粘合劑中)1g(加適量純化水配制成2%粘合劑)瞎9g2.制備方法為取過(guò)80目的利巴韋林、過(guò)80目的蔗糖及其它過(guò)100目的輔料(糊精、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二烷基硫酸鈉的2%羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒。濕粒于沸騰干燥器內(nèi)6570。C干燥710分鐘，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂(也可以是微粉硅膠和/或滑石粉)混合均勻后，化驗(yàn)定片重，壓片，檢驗(yàn)合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。實(shí)施例三l.利巴韋林片(100mg/片)配方:主輔料名稱利巴韋林每1000片(g)100g(折純i374g15g淀粉5g檸檬酸5g(溶于粘合劑中)羧甲基淀粉鈉5g十二烷基硫酸鈉2g(溶于粘合劑中)羥丙基甲基鄉(xiāng)千纟隹素1g(加適量純化水配制成2%粘合劑)低取代羥丙基纖維素10g硬脂酸鎂9g2.制備方法為取過(guò)80目的利巴韋林、過(guò)80目的蔗糖及其它過(guò)100目的輔料(糊精、淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二垸基硫酸鈉的296羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒。濕粒于沸騰干燥器內(nèi)6570"C干燥710分鐘，干顆粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂(也可以是微粉硅膠和/或滑石粉)混合均勻后，化驗(yàn)定片重，壓片，檢驗(yàn)合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。權(quán)利要求1.一種可口服或含化的抗病毒藥---利巴韋林片，其特征在于該藥片的原料配比為(按重量％計(jì))利巴韋林3.8％～20％、蔗糖71％～83.25％、其它輔料9％～12.95％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林片，其特征在于；所述的其它輔料為填充劑、嬌味劑、崩解劑、粘和劑、潤(rùn)滑劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林片，其特征在于填充劑是淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林片，其特征在于矯味劑是檸檬酸。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林片，其特征在于崩解劑是微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林片，其特征在于粘和劑是濃度為2%的羥丙基甲基纖維素水溶液。-7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林片，其特征在于潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。8.—種根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林片的生產(chǎn)方法，其特征在于取過(guò)80目的利巴，林、蔗糖及過(guò)80目一100目的填充劑、崩解劑混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰干燥、整粒，加入適量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，化驗(yàn)定片重，壓片，即得藥片。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的利巴韋林片的生產(chǎn)方法，其特征在于沸騰干燥溫度為6075'C，時(shí)間為512分鐘。全文摘要本發(fā)明公開了一種可口服或含化的抗病毒藥——利巴韋林片及其生產(chǎn)方法。該制劑由重量比3.8％～20％的利巴韋林、71％～83.25％的蔗糖和9％～12.95％的其它藥用輔料組成；生產(chǎn)方法為取過(guò)80目的利巴韋林、蔗糖及其它過(guò)80目～100目的填充劑、崩解劑混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰干燥、整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻后，化驗(yàn)定片重，壓片，檢驗(yàn)合格，包裝，全檢。該制劑減輕了患者的服藥被動(dòng)性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問(wèn)題；經(jīng)過(guò)多年的生產(chǎn)和留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)表明該制劑質(zhì)量穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101366702SQ200810046289公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日發(fā)明者余定祥申請(qǐng)人:四川美大康藥業(yè)股份有限公司