專利名稱：恩替卡韋分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種恩替卡韋的藥物組合物，具體地說(shuō)涉及恩替卡韋分散片及其制備 方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是一種口服抗病毒藥物，最初是由百時(shí)美施貴寶公司 (Bristol-Myers Squibb)研制開(kāi)發(fā)的，2006年2月恩替卡韋片劑在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，其化學(xué) 名為[lS-(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9-二氫-9-[4_羥基_3-(羥甲基)-2_亞甲基環(huán)戊 基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度為2. 4mg/mL，具有如下的結(jié)構(gòu)式
O恩替卡韋的口服劑型包括膠囊、分散片、滴丸等。其中，中國(guó)專利申請(qǐng)CN1732944、 CN101069687.CN101244044中公開(kāi)了恩替卡韋的分散片。藥典中對(duì)分散片的崩解分散有明 確要求，如何使分散片盡快地崩解、溶出，從而使人體更快地吸收發(fā)揮藥效是人們關(guān)注的問(wèn) 題。對(duì)于恩替卡韋制劑來(lái)說(shuō)，其在單劑量中的含量比較小，僅為0. 5mg或者lmg，如此低的劑 量通常使得各種制劑尤其是分散片中有效成分的含量在各單劑量之間難以保持恒定，所以 中國(guó)藥典中針對(duì)小劑量的口服固體制劑要求檢查其含量均勻度。此外，在設(shè)計(jì)處方時(shí)，還需 要考察所選用的非活性成分是否對(duì)制劑的穩(wěn)定性造成影響等。因此，提供一種崩解符合要求、溶出速率好、含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的恩替卡韋分散 片及適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法具有較大意義，可為該制劑的成功上市提供依據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種恩替卡韋分散片，包含恩替卡韋、環(huán)糊精和其它的賦形劑。 其它的賦形劑包含填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。其中，環(huán)糊精與恩替卡韋 的質(zhì)量比為20 30 1。適合的填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、微 晶纖維素，優(yōu)選微晶纖維素。分散片中填充劑與恩替卡韋質(zhì)量比為100 200 1，優(yōu)選 140 160 1。適合的粘合劑包括聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲纖 維素、羥乙基纖維素、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚乙二 醇、硅酸鋁鎂，優(yōu)選淀粉漿、聚維酮。
適合的崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、羧 甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮。分散片中崩解劑與恩替卡韋的 質(zhì)量比為4 20 1，優(yōu)選8 15 1。適合的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基 硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉。優(yōu)選硬脂酸鎂和/或十二烷基硫酸鈉。優(yōu)選的， 分散片中潤(rùn)滑劑與恩替卡韋的質(zhì)量比為1 20 1，優(yōu)選1 10 1。適合的助流劑包括微粉硅膠、滑石粉，優(yōu)選微粉硅膠。分散片中助流劑與恩替卡韋 的質(zhì)量比為1 10 1，優(yōu)選2 8 1。本發(fā)明所述的恩替卡韋可以是恩替卡韋、恩替卡韋的鹽、恩替卡韋溶劑化物，恩替 卡韋的無(wú)機(jī)酸鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽；恩替卡韋的有機(jī)酸鹽包括甲磺酸 鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽或枸櫞酸鹽；恩替卡韋溶劑化物包括溶劑和恩替卡韋形 成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的化合物，例如恩替卡韋一水合物等。在使用恩替卡韋的鹽、恩替卡韋溶劑化物 時(shí)，當(dāng)涉及到質(zhì)量比時(shí)均以恩替卡韋無(wú)水物計(jì)。微晶纖維素交聯(lián)聚維酮微粉硅膠硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉聚維酮其中，各組分均以質(zhì)量計(jì)。本發(fā)明還提供了制備上述分散片的方法，包括以下步驟(1)將恩替卡韋與β -環(huán)糊精混合均勻；(2)將步驟⑴的混合物與填充劑、崩解劑混合均勻；(3)將粘合劑溶于適量的水中制備成溶液，與步驟(2)的混合物進(jìn)行混合制粒，干 燥，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片。為了提高藥物均勻度，步驟(1)中，優(yōu)選混合前，先將恩替卡韋微粉化，即粉碎至 微粉，優(yōu)選平均粒徑不大于10 μ m，較優(yōu)選不大于5 μ m?；旌系臅r(shí)侯，優(yōu)選按照等量遞增的 方法將恩替卡韋與環(huán)糊精混合均勻。
在步驟(2)中可以混合助流劑；步驟(3)中干燥溫度優(yōu)選在50 60°C。本發(fā)明的分散片可以是膜包衣的，以便于服用。用于膜包衣的適合物質(zhì)是聚合的 包衣劑、色素、增塑劑或增溶劑等。適合的包衣劑包括羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。膜包衣組合物還可包含作為增塑劑的聚乙二 醇。膜包衣組合物中也可使用其它的增塑劑，例如檸檬酸二乙酯和檸檬酸三乙酯。適宜的 增塑劑包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，尤其是聚山梨醇酯80。適宜的色素包括二氧化鈦 和氧化鐵。將包衣組合物中的成分分散在適宜的溶劑，優(yōu)選水中。包衣組合物可采用常規(guī)鍋 包衣或噴霧包衣技術(shù)用于片劑。本發(fā)明的恩替卡韋分散片與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下特點(diǎn)(1)選擇了水溶性好 且具有助溶作用的環(huán)糊精作為填充劑，有利于片劑的分散及加快溶出；(2)本發(fā)明的恩 替卡韋分散片在制備過(guò)程中，采用難溶性主藥恩替卡韋與環(huán)糊精按照等量遞增的方法 混合，提高了藥物分散的均勻度；(3)恩替卡韋分散片中盡量減少了輔料的用量，避免長(zhǎng)期 服用過(guò)程中大量的藥用輔料可能導(dǎo)致的傷害；(4)含上述輔料的恩替卡韋分散片質(zhì)量可靠 穩(wěn)定，保證了用藥的安全，制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明內(nèi)容不限于這些實(shí)施 例。實(shí) 施例1按照上述方法制備0. 5mg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋0. 5g
β-環(huán)糊精12. 5g
微晶纖維素75g
交聯(lián)聚維酮5g
微粉硅膠2. 5g
硬脂酸鎂0. 5g
十二烷基硫酸鈉0. 5g
5%聚維酮Κ30溶液適量制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例2按照上述方法制備0. 5mg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋0. 5gβ -環(huán)糊精10. Og預(yù)膠化淀粉50g羧甲基淀粉鈉2.5g微粉硅膠1. Og硬脂酸鎂0. 2g十二烷基硫酸鈉0. 3g5%聚維酮K30溶液適量
制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例3按照上述方法制備0. 5mg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋0. 5gβ-環(huán)糊精15. Og乳糖90g羧甲基淀粉鈉7.5g微粉硅膠4. Og硬脂酸鎂1. Og十二烷基硫酸鈉1. Og5%淀粉漿溶液適量制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例4按照上述方法制備1. Omg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋1. Ogβ -環(huán)糊精25. Og預(yù)膠化淀粉150g交聯(lián)聚維酮IOg微粉硅膠5. Og硬脂酸鎂1. Og十二烷基硫酸鈉l.Og5%聚維酮K30溶液 適量制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例5按照上述方法制備0. 5mg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋0. 5gβ -環(huán)糊精10. Og甘露醇50g蔗糖20g交聯(lián)聚維酮4. Og硬脂酸鎂0.2g十二烷基硫酸鈉0. 3g5%淀粉漿溶液適量制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例6按照上述方法制備0. 5mg恩替卡韋分散片，具體成分及含量如下恩替卡韋0. 5gβ-環(huán)糊精15. Og微晶纖維素80g
羧甲基淀粉鈉6. Og微粉硅膠3. Og硬脂酸鎂0.7g十二烷基硫酸鈉0.8g5%聚維酮K30溶液 適量制備1000片恩替卡韋的分散片。實(shí)施例7取分散片1片，置20ml的量瓶中，加入0. 01mol/L鹽酸溶液約IOml溶解，繼續(xù)稀 釋至刻度，過(guò)濾，取濾液作為供試品溶液，按高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件如下十八烷基 硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(8 92)為流動(dòng)相，流速l.Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。 分別隨機(jī)取實(shí)施例1-6中的10片分散片，按照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XE進(jìn)行計(jì) 算，結(jié)果如下表1恩替卡韋分散片樣品含量均勻度數(shù)據(jù)
No含量x(%)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6197.197.297.4100.499.999.0 ^299.799.899.999.498.999.4397.399.199.099.698.699.0498.998.9100.099.099.198.3598.4100.298.999.699.897.1697.197.298.598.8100.599.2799.898.599.098.999.9100.2 (898.899.698.899.9100.3100.2998.698.898.399.798.898.71098.598.596.899.398.699.1X98.4298.7898.6699.4699.4499.02S0.981.000.990.490.720.90A+1.8S3.353.023.121.421.852.60從表1可以看出，本發(fā)明的分散片，每片中恩替卡韋的含量非常均勻。實(shí)施例8將實(shí)施例1的恩替卡韋分散片置于敞口培養(yǎng)皿中，置于40°C恒溫箱中，于10天取 樣檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2高溫試驗(yàn)(40°C)
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋分散片，包含恩替卡韋、β-環(huán)糊精和其它的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的分散片，其它的賦形劑包含填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。
3.權(quán)利要求1或2所述的分散片，其中環(huán)糊精與恩替卡韋的質(zhì)量比為20 30 1。
4.權(quán)利要求2所述的分散片，其中崩解劑與恩替卡韋的質(zhì)量比為4 20 1。
5.權(quán)利要求2所述的分散片，其中助流劑與恩替卡韋的質(zhì)量比為1 10 1。
6.一種恩替卡韋分散片，含有 恩替卡韋 β-環(huán)糊精 微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮 微粉硅膠硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉 聚維酮其中，各組分均以質(zhì)量計(jì)。
7.—種恩替卡韋分散片，含有 恩替卡韋 β -環(huán)糊精 預(yù)膠化淀粉 羧甲基淀粉鈉 微粉硅膠硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉 聚維酮其中，各組分均以質(zhì)量計(jì)。
8.一種制備恩替卡韋分散片的方法，包括以下步驟(1)將恩替卡韋與環(huán)糊精混合均勻；(2)將步驟(1)的混合物與填充劑、崩解劑混合均勻；(3)將粘合劑溶于適量的水中制備成溶液，與步驟(2)的混合物進(jìn)行混合制粒，干燥， 加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其中步驟(1)中，混合前先將恩替卡韋微粉化。
10.權(quán)利要求8或9的制備方法，其中步驟(1)按照等量遞增的方法將恩替卡韋與 β-環(huán)糊精混合均勻。1份，20 30份， 100 200 份， 4 20份， 1 10份， 1 20份， 適量，1份，20 30份， 100 200 份， 4 20份， 1 10份， 1 20份， 適量，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種恩替卡韋的藥物組合物，具體地說(shuō)涉及恩替卡韋分散片及其制備方法。它包含恩替卡韋、β-環(huán)糊精和其它的賦形劑，其中，β-環(huán)糊精與恩替卡韋的質(zhì)量比為20～30∶1。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102100677SQ20101021999
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者周浩, 張來(lái)芳, 方明聰, 李其德 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司