制備抗病毒藥的方法
【專利說明】制備抗病毒藥的方法
[0001] 本申請是專利號為201210089818. 6、申請日為2003年12月10日、發(fā)明名稱為"制 備抗病毒藥[lS_(la，3a，40)]_2_氨基-1，9_二氫-9-[4_羥基-3-(羥甲基）-2_亞甲 環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求對2002年12月11日提交的美國臨時申請No. 60/432, 549的優(yōu)先權 利益，該申請的內容在這里全文并入作為參考。
【背景技術】
[0004] 恩替卡韋，[is-(la，3a，40)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲 基）-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前正被評估作為治療乙型肝炎病毒感染的藥物的 應用。
[0005] 恩替卡韋及其作為抗病毒藥的應用見于轉讓給本受讓人的Zahler等的美國專利 5, 206, 244。Bisacchi等在WO98/09964中描述了制備恩替卡韋的改進方法，該專利也轉讓 給本受讓人。
[0006] Colonno等在WO01/64221中描述了含低劑量恩替卡韋的每日給藥的組合物，用 于治療乙型肝炎病毒感染和共感染。
技術領域
[0007] 本發(fā)明涉及如所附權利要求中所述的各種制備恩替卡韋的方法。恩替卡韋（式21 化合物）具有下列結構式：
【主權項】
1. 下式化合物
其中： R3是烷基，苯基，C1-Ce烷基苯基或C1-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce苯基訊RW是氨或芐基。
2. 權利要求1的化合物，其中 R3是苯基； Rb是甲基訊RW是芐基。
3. -種從稀混合物中分離恩替卡韋或恩替卡韋中間體的方法，該稀混合物含有恩替卡 韋和水或含恩替卡韋中間體及其它加工試劑的混合物，所述方法包括： (a)將該稀混合物吸附在疏水性樹脂床上； 化）用水洗該樹脂床W除去鹽；和 (C)用有機溶劑從樹脂床中洗出恩替卡韋或恩替卡韋中間體。
4. 權利要求3的方法，其中疏水性樹脂是漠化的苯己締基樹脂。
5. -種下式化合物
其中： R3是締丙基，苯基，Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce烷基訊 )(嘴《墻面原子。
6. 下式化合物或其鹽
其中： X是C1或I; R3是烷基，苯基，Ci-Ce烷基苯基，或Ci-Ce烷氧基苯基； Rb是Ci-Ce烷基訊 rw是氨或芐基。
7. 下式化合物或其鹽
其中Rb是Ci-Ce烷基；RW是氨或芐基。
8. 權利要求7的化合物，其中Rb是甲基。
9. 下式化合物或其鹽
其中： A是C&或一個鍵； R"是氨，芐基或SiRdsRC;r是C1-C4烷基或苯基；和 Rd是C1-C3烷基。
10. 權利要求9的化合物，其中A是一個鍵，R27是氨。
11. 一種制備式21化合物的方法
其中包括： (a)用一種式rRdsSiY的甲娃烷基化試劑和一種S己胺堿處理4-(S)-哲基-2-環(huán)戊 締-1-酬，其中r是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基，Y是一個離去基團，得到式33化合 物
化）由式Ra^SiC&X'的（面甲基）硅烷試劑制備格利雅試劑，其中Ra是締丙基、苯基、Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基，Rb是Ci-Ce烷基，X'是氯、漠或艦；用該格利雅試劑處 理步驟（a)產物，隨后用=甲基甲娃烷基化試劑處理，得到式34化合物
(C)將式34化合物甲酯化，得到式35化合物
(d) 用式R3S02C1的橫酷化試劑處理式35化合物，其中R3是C1-C4烷基、S氣甲基、苯基 或被Ci-Ce烷基或Ci-Ce烷氧基取代的苯基； (e) 步驟（d)產物與強堿反應W消去橫酸醋基，得到式36的亞甲基化合物
(f) 用氨化物試劑將式36的亞甲基化合物選擇性還原，生成式37的締丙型醇
(g) 式37的締丙型醇在Mitsonobu條件下與式28的嚷嶺化合物縮合
其中X是C1，I或節(jié)氧基，生成式38的亞甲基化合物
化）將式38化合物轉化成式21化合物。
12.制備式21的恩替卡韋的方法
其中包括： (a)式33的環(huán)戊締酬與艦反應
其中R。是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基； 化）將步驟（a)產物的幾基還原，形成式40的艦代化合物
(C)將式40的艦代化合物轉化成式41化合物
其中R是C1-C4烷基或芐基； (d) 用式R2C(0)-Y的活性酷化劑將式41化合物酷化，其中R2是Ci-Ce烷基、芳烷基或 芳基，Y是一個離去基團，得到式42化合物
(e) 用式Ra^SiC&Xi的（面甲基）硅烷試劑制備格利雅試劑，其中R2是締丙基、苯基、 Ci-Ce烷基苯基或Ci-Ce烷氧基苯基，R6是Ci-Ce烷基，X1是氯、漠或艦；用該格利雅試劑處理 步驟（d)產物，得到式43的醋
(f) 用氨化物試劑還原式43的醋，得到式44的締丙型醇
(g)用氧化劑將式44的締丙型醇環(huán)氧化，得到式45的環(huán)氧化環(huán)戊燒
化）用式28的嚷嶺化合物的堿金屬鹽與式45的環(huán)氧化環(huán)戊燒反應
其中X是C1、I或節(jié)氧基，得到式46化合物
(i) 將式46化合物轉化成式47化合物
(j) 用能將甲娃烷基部分脫甲娃基化的酸或堿處理式47化合物；和 化）將步驟（j)的產物氧化，生成式21化合物。
13.制備式21的恩替卡韋的方法
其中包括： (a)用低聚甲醒、己酸和硫酸處理式49的純手性雙環(huán)內醋
得到式50的二己酸醋
化）用堿在醇溶劑中處理步驟（a)的二己酸醋產物W除去己酸醋保護基，得到式51化 合物
(C)用式rRdsSiY的甲娃烷基化試劑處理步驟化）產物，式中r是直鏈或支鏈的C1-C4烷基或苯基，Rd是直鏈或支鏈的C1-C3烷基，Y是離去基團，得到式52化合物
(d) 步驟（C)產物用非親核性強堿和（I巧-(+)-(10-憧腦橫酷基）氧氮雜環(huán)丙烷處理， 得到式53化合物
(e) 將步驟（d)產物的內醋部分用氨化物試劑還原，得到式53A化合物
(f) 用氧化劑將步驟（e)產物裂解，得到式53B化合物
(g)用氨化物試劑將步驟（f)的產物還原，得到式54的二醇
似步驟（g)產物的伯醇用式R3S02C1的試劑選擇性橫酷化，其中R3是C1-C4烷基、立氣 甲基、苯基或被Ci-Ce烷基或Ci-Ce烷氧基取代的苯基； a)用式R化做-Y的酷化劑將步驟似的產物的仲醇酷化，其中R2是Ci-Ce烷基、芳燒 基或芳基，Y是離去基團，得到式55化合物
(j)用強堿處理步驟（i)的產物，進行駿酸醋的消去和水解反應，得到式56化合物
化）步驟（j)產物與式28的嚷嶺化合物在Mitsonobu條件下縮合
其中X是C1、I或節(jié)氧基，得到式57的亞甲基化合物
(l) 除去式57的亞甲基化合物的甲娃烷基離保護基；和 (m) 將6-X基團水解，得到式21化合物。
14. 一種制備式21的恩替卡韋的方法
其中r是直鏈或支鏈的c1-C4烷基或苯基，Rd是直鏈或支鏈的ci-Cs烷基； (b)利用自由基氧化反應，將步驟（a)的內半縮醒產物艦化，得到式60的艦化物
(C)用強堿處理步驟化）的產物，得到式56的亞甲基化合物
(d)步驟（C)產物與式28的嚷嶺化合物在Mitsonobu條件下縮合
其中X是C1、I或節(jié)氧基，得到式57的亞甲基化合物
(e) 除掉式57的亞甲基化合