專利名稱：：醋酸諾美孕酮或其類似物的緩釋微球及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體的說，尤其涉及含有治療子宮內(nèi)膜異位和/或避孕的醋酸諾美孕酮或其類似物的可注射緩釋長(zhǎng)效微球，及其制備方法和用途。醋酸諾美孕酮(nomegestrolacetate)為人工合成的17a-羥基-19-去甲-孕酮衍生物，是第二代孕激素類避孕劑。化學(xué)名為17a-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾一4，6-二烯-3，20-二酮，如式I所示。臨床也適用于黃體功能不足所致疾患，如月經(jīng)紊亂、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、經(jīng)前綜合征、乳房痛、絕經(jīng)期綜合征等的治療，療效確切。諾美孕酮能與孕激素受體特異性結(jié)合，可減少副作甩的發(fā)生；而且諾美孕酮無雌激素活性，不影響糖代謝和脂代謝，陰道出血發(fā)生率低是備受好評(píng)的優(yōu)點(diǎn)。近年還有報(bào)道，諾美孕酮還可逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性和抗乳腺癌的作用，改善乳腺癌癥患者生存率及生存質(zhì)量，為乳腺癌的治療提供了一條新途徑諾美孕酮的市售制劑為片劑，商品名為露特尼(Lutenyl)，用于避孕時(shí),于月經(jīng)周期第16—25天間用藥，每日一次5mg;用于子宮內(nèi)膜異位癥治療，劑量為10—20mg,每日一次。盡管口服諾美孕酮對(duì)于黃體功能不足所致疾患有肯定療效，但必須每日服用，口服制劑由于肝的首過效應(yīng)往往存在生物利用度欠佳的缺陷，所以順應(yīng)性是不得不考慮的問題。
背景技術(shù)：
：4為了減少常規(guī)制劑反復(fù)用藥的不便和體內(nèi)血藥濃度明顯的峰谷現(xiàn)象導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，國(guó)外主要從以下途徑解決長(zhǎng)效制劑的開發(fā)問題1，可注射的藥物混懸溶液或油溶液；2，皮下埋植劑；3，可生物降解微球注射劑等?？勺⑸涞乃幬锘鞈胰芤夯蛴腿芤鹤鳛殚L(zhǎng)效注射劑在臨床應(yīng)用已有幾十年的歷史了，盡管其長(zhǎng)效作用是肯定的，但制劑對(duì)局部的刺激作用以及載體對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)，明顯地影響其應(yīng)用的普及性。皮下埋植劑是上世紀(jì)六十年代開發(fā)應(yīng)用的另一種長(zhǎng)效劑型，其原理系將藥物灌裝于硅橡膠微管內(nèi)，經(jīng)手術(shù)埋植于皮下，藥物可在體內(nèi)以恒定的速度緩慢釋放，但局部的異物感和必須經(jīng)手術(shù)植入和取出是其無法改善的問題。.可生物降解微球是近二十多年國(guó)內(nèi)外相當(dāng)重視的一種新型的長(zhǎng)效藥物載體，它具有以下優(yōu)點(diǎn)1，藥物具有良好的緩釋作用；2，微球骨架材料由生物可降解聚合物組成，除具有良好的生物相容性外，該材料能逐漸溶蝕降解，終產(chǎn)物為二氧化碳和水，不致產(chǎn)生安全性問題；3，微球粒徑一般僅幾十微米，可通過普通注射器進(jìn)行皮下或肌肉注射。但是采用一般的微囊化方法制備微球，藥物的釋放模式往往存在問題，這將明顯增加藥物的毒付作用，降低療效。專利CN200610082241.0公開了一用于避孕的孕激素一孕二烯酮微球。該方法制備的微球可緩慢釋放藥物達(dá)一個(gè)月，雖然藥物包封率良好，但是釋藥模式不盡合理的問題(1)微球存在著較大的首日突釋作用，血藥濃度較高(可達(dá)27—35ng/ml)，導(dǎo)致藥物對(duì)機(jī)體的的副作用，(2)隨后伴隨著較長(zhǎng)一段時(shí)間(約6天)的近似藥物釋放停滯現(xiàn)象，這段時(shí)間藥物血藥濃度較低(約為6一10ng/ml)，從而可能引起療效不明顯問題。如一SinghM等進(jìn)行的Norethindrone(炔諾酮)可生物降解微球，用于避孕方面的的三期臨床試驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)52.9%的試驗(yàn)者月經(jīng)周期正常，34.5%閉經(jīng)，12.6%出現(xiàn)長(zhǎng)期點(diǎn)滴出血。這些不良反應(yīng)對(duì)病人的順應(yīng)性有明顯的影響。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種可平穩(wěn)釋藥的第四代孕激素一諾美孕酮的緩釋制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種含有諾美孕酮或其類似物的緩釋微球。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種緩釋微球的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供這種緩釋微球的臨床治療用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種緩釋微球，所述的緩釋微球由以下組分構(gòu)成(1)醋酸諾美孕酮或其類似物；和(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.01—1:1;所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚e-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物選自乳酸-羥基乙酸共聚物,聚羥基乙酸，或聚乳酸；醋酸諾美孕酮或其類似物的重量占微球總重量的5—80%。在另一優(yōu)選例中，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.05—1:0.8。在另一優(yōu)選例中，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.1—0.6。在另一優(yōu)選例中，所述的酯基封端聚合物是酯基封端的聚酯共聚物；所述的羧基封端聚合物是羧基封端的聚酯共聚物；酯基封端的聚酯共聚物和羧基封端的聚酯共聚物的重量比為1:0.Ol—l:1。在另一優(yōu)選例中，所述的酯基封端的聚合物為丙交酯一乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolide，PLCG)，所述的羧基封端的聚合物為乳酸一羥乙酸共聚物(polylactide-co-glycolicacid，PLGA)。在另一優(yōu)選例中，所述的生物可降解聚合物分子量為5—300kD。在另一優(yōu)選例中，所述微球粒徑為l一350微米。在另一優(yōu)選例中，所述共聚物中單體克分子比為15:85—85:15。在另一優(yōu)選例中，所述共聚物中單體克分子比為50:50—75:25。在另一優(yōu)選例中，所述的丙交酯一乙交酯共聚物或乳酸一羥乙酸共聚物中單體克分子比為15:85—85:15。在另一優(yōu)選例中，所述的丙交酯一乙交酯共聚物或乳酸一羥乙酸共聚物中單體克分子比為50:50—75:25在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的緩釋微球的制備方法，所述的方法包括步驟(a)將醋酸諾美孕酮或其類似物、生物可降解聚合物和有機(jī)溶媒混合得到分散相，所述的有機(jī)溶媒選自下述的一種或多種二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲亞砜、苯；(b)將步驟(a)所得到的分散相加入選自下述一種或多種的連續(xù)相中水、礦油、植物油，混合、攪拌得到乳濁液；和(C)除去步驟(b)所得的乳濁液中的有機(jī)溶媒，得到如上所述的本發(fā)明提供的緩釋微球；所述的生物可降解聚合物中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.Ol—l:1;所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚e-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物選自乳酸-羥基乙酸共聚物，聚羥基乙酸，或聚乳酸；醋酸諾美孕酮或其類似物的重量占微球總重量的5—80%。在另一優(yōu)選例中，步驟(a)得到的分散相中聚合物濃度為l一50w/v呢。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中的水中含有水溶性表面活性劑，所述的表面活性劑選自下述的一種或多種聚乙烯吡洛烷酮(PVPk-30)、明膠、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中的礦油和/或植物油中含有非離子表面活性劑，所述的非離子表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)值為1.8—4.8。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)得到的乳濁液中分散相和一連續(xù)相體積比為1:20一5。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中的攪拌速度為500—8000rpm。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的緩釋微球的用途，所述的緩釋微球被用于或用作制備避孕和/或治療子宮內(nèi)膜異位的藥物長(zhǎng)效制劑。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物長(zhǎng)效制劑是注射劑。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種可平穩(wěn)釋藥的第四代孕激素一諾美孕酮的緩釋制劑。圖1顯示了實(shí)施例3、6、7制備得到的微球的體外釋放曲線。圖2顯示了實(shí)施例3、8、9制備得到的微球的體外釋放曲線。圖3顯示了實(shí)施例3、4、5制備得到的微球的體外釋放曲線。圖4顯示了實(shí)施例IO制備得到的微球的體外釋放曲線。圖5顯示了實(shí)施例14制備得到的微球的體外釋放曲線。圖6顯示了實(shí)施例11、12、20制備得到的微球的體外釋放曲線。圖7顯示了實(shí)施例15、22制備所得的微球的體外釋放曲線。圖8顯示了實(shí)施例17制備所得的微球的體外釋放曲線。圖9顯示了實(shí)施例18和19制備得到的微球的體外釋放曲線。圖IO顯示了實(shí)施例3中大鼠動(dòng)情周期各期陰道涂片巴氏染色圖片(巴氏X66);其中A是SD大鼠動(dòng)情前期；B是SD大鼠動(dòng)情期；C是SD大鼠動(dòng)情后期；D是SD大鼠動(dòng)情間期。具體實(shí)施例方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于作為緩釋微球骨架材料的生物可降解聚合物，通過控制其中酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比，可以使緩釋微球中的藥物在要求的時(shí)間段內(nèi)(如1個(gè)月、3個(gè)月或者半年)按零級(jí)模式或接近零級(jí)模式釋放。具體地，本發(fā)明提供一種含有醋酸諾美孕酮或其類&物的緩釋微球，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.01—1。這種可在體內(nèi)緩釋的諾美孕酮或其類似物的生物降解微球，可用于治療子宮內(nèi)膜異位和避孕。所述微球可采用普通注射器，經(jīng)皮下注射埋植于體內(nèi)，藥物可通過微球骨架材料以恒定的速率緩慢釋放，骨架材料在體內(nèi)可逐漸降解成無毒小分子物質(zhì)(C02和水)，最后排出體外。微球每注射一次可在體內(nèi)維持長(zhǎng)時(shí)間(一月至幾月)的療效。由于注射劑可克服口服制劑要經(jīng)過肝首過的生理效應(yīng)，所以可能避免或減少了肝毒性，而且可以在體內(nèi)平穩(wěn)釋藥，提高藥物的生物利用度，另外，由于微球的可注射性和生物可降解性，免除了如埋植劑必須經(jīng)外科植入或移出等問題。如本文所用，"酯基封端聚合物"或"酯基封端共聚物"系指聚合物或共聚物的端基為酯鍵。由于酯基封端的共聚物極性較低，親水性較差，降解時(shí)間也較長(zhǎng)。本發(fā)明中所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚3-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯。如本文所用，"羧基封端聚合物"或"羧基封端共聚物"系指聚合物或共聚物的端基為羧基。由于羧基封端的共聚物有較高的極性，親水性較強(qiáng)，降解時(shí)間也較短。所述的羧基封端的聚合物選自乳酸-羥基乙酸共聚物，聚羥基乙酸，或聚乳酸。更佳地，本發(fā)明提供的緩釋微球中的酯基封端聚合物或羧基封端聚合物是聚酯類聚合物。一般聚酯類聚合物的合成主要有兩種方法(1)開環(huán)聚合法例如，將羥基乙酸或乳酸縮合，聚合成低分子量的聚合物；后者經(jīng)熱裂解成環(huán)狀二聚體，即乙交酯和丙交酯。乙交酯和丙交酯通過開環(huán)、加聚，可得到高分子量的聚合物，開環(huán)加聚反應(yīng)最常用的催化劑是辛酸亞錫。丙交酯CH]、乙交酯共聚物合成反應(yīng)式如下O辛酸亞錫+oJ-^Y加熱'oII-OCHC-CH30-II-O—CH2_C-'OII-OCHC--CH3II-0—CH2—C-丙交酯乙交酯丙交酯-乙交酯共聚物該丙交酯一乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolide，簡(jiǎn)稱PLCG)為酯基封端的聚合物。(2)縮合聚合法"例如，以乳酸，羥乙酸直接進(jìn)行縮聚也可以得到均聚物或共聚物。日本武田化學(xué)株式會(huì)社(WakoPureChemicalInd.)報(bào)導(dǎo)了一種無催化劑縮聚法。該方法能取得分子量20000以下的PLGA共聚物，結(jié)構(gòu)式如下CH3OOH"^|~~O-CH-C~|~〇-CH2—C~|~OH該乳酸一乙酸共聚物(polylactide-co-glycolicacid，簡(jiǎn)稱PLGA)為羧基封端PLGA。雖然一般資料都將PLGA與PLCG通稱為聚乳酸一羥乙酸，但二者在結(jié)構(gòu)與9理化性質(zhì)上是有區(qū)別的。嚴(yán)格地說PLGA是以羧酸封端的，而PLCG是以酯基封端的。兩者作為水溶性藥物,特別是作為包封帶有氨基離子的化合物微球的骨架材料，PLGA包裹率往往要比PLCG高，這是因?yàn)樵谒越橘|(zhì)中，PLGA的羧基(帶負(fù)電荷)易與這類藥物結(jié)構(gòu)上的氨基(帶正電荷)發(fā)生靜電結(jié)合，形成的復(fù)合物降低了藥物在水中的溶解度的緣故。在本發(fā)明中，所述的醋酸諾美孕酮類似物是指有相似甾體化學(xué)結(jié)構(gòu)的孕激素，如甲羥孕酮(Medroxyprogesterone),黃體酮(Progesterone),炔孕酮(Ethisterone)，普美孕酮(Promegestone)，烯諾孕酮、地諾孕酮等孕激素或其他激素，例如甲羥孕酮、非那雄胺等。本發(fā)明提供一種緩釋微球，它由以下組分構(gòu)成(l)醋酸諾美孕酮或其類似物；和(2)生物可降解聚合物。本發(fā)明提供的緩釋微球通過調(diào)節(jié)所述生物可條解聚合物中酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比控制醋酸諾美孕酮或其類似物按零級(jí)釋放模式進(jìn)行釋放的時(shí)間長(zhǎng)短。所述的酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比可以是1:0.Ol—l，較佳地是1:0.05—0.8，更佳地是1:0.1—0.6。隨著酯基封端聚合物的增加，緩釋釋放時(shí)間也會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，從1個(gè)月，到3個(gè)月，甚至是6個(gè)月。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述的生物可降解聚合物是PLGA和PLCG。微球骨架中的PLGA含量越高，則微球藥物首日突釋越大，緩釋時(shí)間越短;PLCG含量越高，則微球藥物突釋后的有一段時(shí)間不釋藥或很少釋藥的時(shí)滯可能越長(zhǎng)。以諾美孕酮緩釋微球中所使用的生物可降解聚合物的總重量為基準(zhǔn)，一般選擇PLGA含量0—50w/w%，PLCG含量50—100w/w%;較佳地PLGA含量0—40w/w%，PLCG100—60w/w%。在本發(fā)明提供的緩釋微球中，所述的諾美孕酮及其類似物占微球重量的5—80%(w/w)，較佳地為8—50%，更佳地為10—40%;所述生物可降解聚合物的重量占微球重量95—20%，分子量為5000—300000道爾頓；較佳地為優(yōu)選10，000-100,000道爾頓，更佳地為10，000—60,000道爾頓。生物可降解聚合物選自下述的一種或多種聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚羥基乙酸，聚p-羥基丁酸酯，聚乳酸-羥乙酸，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚酸酐，聚磷酸酯，聚磷腈，聚氰基丙烯酸酯，聚酰胺等化學(xué)合成生物可降解聚合物；優(yōu)選聚酯類如聚丙交酯-乙交酯(PLCG)，聚丙交酯，聚乳酸-羥乙酸(PLGA);更優(yōu)選聚酯中的聚乳酸-羥乙酸，聚丙交酯-乙交酯。200810039430.9說明書第8/25頁(yè)聚酯類如聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸-羥乙酸共聚物中乳酸、羥乙酸單體克分子比對(duì)微球降解和微球中藥物的釋放也有很大的關(guān)系。在本發(fā)明中，乳酸、羥乙酸單體克分子比在15:85—85:15范圍內(nèi)，優(yōu)選50:50—75:25。本發(fā)明制備的緩釋微球?yàn)閳A形，微球粒徑1一350微米，優(yōu)選10—200微米，更優(yōu)選20—150微米。本發(fā)明提供了所述緩釋微球的制備方法，所述的方法包括步驟(a)將醋酸諾美孕酮或其類似物、生物可降解聚合物和有機(jī)溶媒混合溶解制得分散相；(b)將步驟(a)所得到的分散相加入連續(xù)相，混合、攪拌得到乳濁液；和(c)加熱蒸發(fā)除去步驟(b)得到的乳濁液中的有機(jī)溶媒，得到本發(fā)明的緩釋微球。本發(fā)明采用合金骨架法制備上述緩釋微球。"聚合物合金法"(Polymer-alloysMethod)是指一種聚合物相分散在另一種聚合物相中固態(tài)混合物的技術(shù)。在特定條件下，兩種聚合物在有機(jī)溶劑中能自動(dòng)分離成兩種溶液。以聚乳酸(PLA)和聚乳酸一羥乙酸(PLGA)為例，它們?cè)诙燃综锌煞謩e生成富含PLA相和富含PLGA相。如PLGA與PLA的重量比介于一定比例之間時(shí)，會(huì)產(chǎn)生分散相中富含PLGA，連續(xù)相中富含PLA的現(xiàn)象。如將藥物與PLGA混合，則乳劑中的分散相往往由藥物和PLGA組成，連續(xù)相仍富含PLA。上述兩相聚合物經(jīng)液中干燥制得的微球，藥物基本都在微球中心部位，外周的囊壁主要成分為PLA。(陳慶華主編，藥物微囊化新技術(shù)及應(yīng)用，人民衛(wèi)生出版社，2008年，北京，44-49.)(Mats翻toA，etal.JcontrolRelease,1997，48:19)制成聚合物合金骨架微球，有助于微球藥物的包裹率—的提高，而且可以明顯地調(diào)節(jié)藥物的釋放模式，如延長(zhǎng)或縮短藥物的釋放時(shí)間，有可能減低藥物較高的突釋作用和中途出現(xiàn)的藥物釋放停滯現(xiàn)象。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的藥物微囊化采用聚合物合金骨架基本都以PLA和PLGA為例子來敘述該方法的特點(diǎn)和用途，至于如何更精細(xì)，更方便有效而且有望用作產(chǎn)業(yè)化的一種技術(shù)手段，則尚未見報(bào)道。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，采用PLGA和PLCG組成的微球的合金骨架，更精確地調(diào)節(jié)微球藥物的釋藥速率。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明采用油/水(0/W)乳化-液中干燥法制備醋酸諾美孕酮或其類似物緩釋微球。將生物可降解聚合物的一種或一種以上溶解在合適有機(jī)溶媒中后，加入藥物溶解作油相，油相滴入正在攪拌的表面活性劑水溶液中(水相)使成0/W乳劑。在恒定溫度下使上述有機(jī)溶劑逐漸揮發(fā)，析出載藥微球，離心分離，洗滌干燥即得。所述的微球分散相揮發(fā)性溶媒選自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、函so和苯的單一組分或兩種或兩種以上組分的混合。連續(xù)相以水為介質(zhì)，介質(zhì)中應(yīng)有表面活性劑，如PVPk-30、明膠、CMC-Na、低黏度HPMC、HPC或PVA的單一組分或其中兩種或兩種以上組分的混合，優(yōu)選PVPk-30和/或PVA。表面活性劑加入量為連續(xù)相體積的0.2-8.Ow/v%,優(yōu)選0.3—2.Ow/v%。在另一優(yōu)選例中，分散相溶媒為二氯甲烷或醋酸乙酯的單一組分或兩組分的混合。聚合物在溶液中的濃度為1一50%(w/v)，分散相與連續(xù)相體積比為l:20—5，更佳地為1:10—5。將分散相加入正在攪拌的連續(xù)相，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的攪拌器，例如但不限于垂直式三葉不銹鋼攪拌漿，轉(zhuǎn)速500—8000rpm。微球混懸液經(jīng)離心分離，收集上清液，微球用蒸餾水少量多次淋洗，于室溫下減壓干燥或冷凍干燥即得。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明采用油/油(0/0)乳化-液中干燥法制備醋酸諾美孕酮或其類似物緩釋微球。采用0/0乳化法制備微球，溶解一種或一種以上聚合物和藥物的乳劑分散相(內(nèi)相)有機(jī)溶媒可采用丙酮、乙腈或醋酸乙酯，連續(xù)相可采用礦油，如液狀石蠟，硅油或二甲硅油。植物油如花生油，棉子油，茶油，麻油和豆油。為了使分散相能更好的分散在連續(xù)相中，后者應(yīng)加入低HLB值非離子表面活性劑，其HLB值在1.8—4.8之間為宜。優(yōu)選Span80或Span85。微球制備可將分散相滴入攪拌著的連續(xù)相中。上述系統(tǒng)^一恒定溫度中，在恒定攪拌速度下，分散相中有機(jī)溶媒逐漸蒸發(fā)，載藥微球析出。混懸液離心分離，去上清液，微球經(jīng)濾膜減壓分離而得。用己烷或環(huán)己垸少量多次淋洗，去微球表面油跡。室溫減壓干燥或冷凍干燥而得。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明采用采用噴霧干燥法制備醋酸諾美孕酮或其類似物緩釋微球。采用噴霧干燥制備微球時(shí)，分散相有機(jī)溶媒可采用二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，二氧六環(huán)，丙酮，四氫呋喃。將一種或一種以上生物可降解聚合物溶解后，加入諾美孕酮或其類似物，攪拌使其成澄清溶液，過濾，濾液經(jīng)噴霧干燥制成微球。本發(fā)明還提供所述緩釋微球的用途，就是將所述的微球用于或被用作制備避孕和/或治療子宮內(nèi)膜異位的藥物。本發(fā)明優(yōu)選將所述的緩釋微球制備諾美孕酮及其類似物的長(zhǎng)效注射劑。就是注射前將上述制好的緩釋微球以0.3-0.6%羧甲基纖維素鈉水溶液為混懸劑，振搖均勻，抽出后作皮下注射。本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢愿鶕?jù)制劑要求靈活組合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明提供的緩釋微球有低的首日藥物突釋作用，有恒定的釋藥速度，能平穩(wěn)有效釋藥一個(gè)月以上時(shí)間，使得制劑的安全性和治療效果更加良好，對(duì)臨床避孕或婦科疾病治療來說，具有顯著意義；2、本發(fā)明提供了采用酯鍵封端或羧基封端的聚合物的緩釋微球，并提供了合適的聚合物重量比及單體克分子量比例的優(yōu)選范圍，從而制備得到質(zhì)量可靠，重現(xiàn)性好的微球；3、本發(fā)明揭示了一種延長(zhǎng)微球藥物釋放的配方規(guī)律，以備為進(jìn)一步開發(fā)三至六個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的同類微球產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注一明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1將160mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)所)溶于O.5ml醋酸乙酯中，加入40mg醋酸諾美孕酮，攪拌成澄明溶13液。加入5ml以醋酸乙酯飽和的l%PVPk-30水溶液，以4000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC),以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球顯微鏡下觀察，微球圓整，粒徑在20-80um間，平均粒徑約為45.7iim，藥物含量14.7%，包封率為73.5%。實(shí)施例2將800mg聚DL丙交酯一乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD,購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2.5m1乙腈中，加入醋酸諾美孕酮20Omg。攪拌使其溶解。作為內(nèi)油相(O,相)；在30m1液狀石蠟中，加入1.5%Span80，混勻后作為外油相(02相)。在3000rpm轉(zhuǎn)速下，將O:滴入02中，使成0,/()2乳劑。控制系統(tǒng)溫度，于3(TC恒溫水浴中，使分散相中有機(jī)溶媒逐漸蒸發(fā)至干，混懸液進(jìn)行離心分離，去上清液，微球用己烷少量多次洗凈，于室溫減壓干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-150um間，平均粒徑約為100um。藥物含量為18%,包封率為90%。實(shí)施例3將250mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，750rag聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，""lOkD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲垸中，加入250mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100lim間，平均粒徑約為56.3um，藥物含量為19.3%，包封率為96.5%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例4將120mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，360mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入320mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC),以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-80ym間，平均粒徑約為46.8um,藥物含量為38.9%，包封率為97.25%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例5將225mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，675mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入100mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C),以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在30-100um間，平均粒徑約為59.2ym，藥物含量為9.8%，包封率為98%。實(shí)施例6將320mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25,羧基封端，14kD,購(gòu)自成都有機(jī)所)溶于lml二氯甲垸中，加入80mg醋酸諾美孕酮，溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-80um間，平均粒徑約為42.3tim，藥物含量為19.5%，包封率為97.5%。實(shí)施例7將320mg聚丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于lml二氯甲烷中，加入80mg醋酸諾美孕酮，溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpin轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽rf鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100um間，平均粒徑約為53.6iim，藥物含量為19.1%，包封率為95.5%。實(shí)施例8將500mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)16所)，500mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD,購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲垸中，加入250mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ral1XPVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100nm間，平均粒徑約為56.3um，藥物含量為19.3%，包封率為96.5%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例9將750mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，250mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲垸中，加入250mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于i膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100um間，平均粒徑約為54.3ura，藥物含量為19.3%，包封率為96.5%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例10將320mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，酯基封端，粘度0.2，購(gòu)自BoehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1%PVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3CTC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-120um間，平均粒徑約為70um，藥物含量為19%，包封率為95%。實(shí)施例11將160mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD)，640mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD,購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2nd二氯甲垸中，加入200mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。一上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100ixm間，平均粒徑約為60um，藥物含量為19%,包封率為95%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例12將80mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD,購(gòu)自成都有機(jī)所)，720rag聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD,購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲垸中，加入200mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以5000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-80um間，平均粒徑約為48.5nm，藥物含量為19.2%，包封率為96%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例13將240mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755,酯基封端，粘度0.5，購(gòu)自boehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，加入160mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-120um間，平均粒徑約為65ym，藥物含量為17.9%，包封率為89.5%。實(shí)施例14將320mg聚DL丙交酯-乙交酯(50/50，酯基封端，15kD，粘度0.2，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于lml二氯甲垸中，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-80ym間，平均粒徑約為46.5ym，藥物含量為18.34%，包封率為93.29%。實(shí)施例15將290mg聚DL丙交酯-乙交酯(50/50，酯基封端，15kD，粘度0.2，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于lml二氯甲烷中，30mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1%PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-150ym間，平均粒徑約為90nm，藥物含量為19.5%，包封率為97.5%。實(shí)施例16將280mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，75/25,酯基封端，粘度0.2，購(gòu)自boehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，40mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD,購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5nd1XPVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在30-100um間，平均粒徑約為65um，藥物含量為19°/。，包封率為95%。實(shí)施例17將160mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，75/25，酯基封端，粘度0.2，購(gòu)自boehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，160mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以4300rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30'C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在30-120"m間，平均粒徑約為50ym，藥物含量為19%，包封率為95%。實(shí)施例18將160mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755，75/25，酯基l寸端，粘度0.5,購(gòu)自boehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，160mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。21所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在30-120um間，平均粒徑約為80nm，藥物含量為19%，包封率為95%。實(shí)施例19將240mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755，75/25，酯基封端，粘度0.5，購(gòu)自boehringerIngelheim公司)溶于lml二氯甲烷中，80mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(3(TC)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在30-100yni間，平均粒徑約為65um，藥物含量為19%，包封率為95%。實(shí)施例20將200mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，MwlOkD，粘度0.15，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于lml二氯甲垸中，120mg聚乳酸一羥乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mwl4kD，購(gòu)自成都有機(jī)所)，加入80mg醋酸諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入5ml1XPVA水溶液，"以3200rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使oAv乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，所得微球冷凍干燥，分瓶包裝。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在40—120um間，平均粒徑約為80iim，藥物含量為19%，包封率為95%。實(shí)施例21將80mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD)，320mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于1.5ml二氯甲垸中，加入100mg甲羥孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-100ym間，平均粒徑約為50um，藥物含量為19%，包封率為95%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例22將15mg聚乳酸-羥乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mwl4kD)，300mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG50/50，酯基封端，粘度O.15，購(gòu)自山東省醫(yī)療器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入80mg諾美孕酮，攪拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1XPVA水溶液，以1500rpm均化，所得乳劑轉(zhuǎn)移到一含有大量蒸餾水的裝有攪拌槳平底燒杯中，恒溫(30°C)，以200rpm轉(zhuǎn)速攪拌4一小時(shí)，使o/w乳劑中有機(jī)溶媒逐漸蒸干。整個(gè)過程不斷抽樣鏡檢，觀察各階段微球形成過程。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。所得微球于顯微鏡下觀察，球形圓整，粒徑在20-120ym間，平均粒徑約為70lim，藥物含量為19%,包封率為95%。上述溶液離心分離，傾去上清液，于濾膜上減壓收集微球，用蒸餾水少量多次洗滌，微球減壓室溫干燥即得。實(shí)施例23測(cè)定緩釋微球體外釋藥曲線材料和方法稱取適量的微球混懸于10ml釋放介質(zhì)中(5%HP-P-CD的PBS7.4溶液，疊氮化鈉0.02%，吐溫200.02%)，置于37。C烘箱中，于預(yù)定的時(shí)間取出，離心，去除上清液，殘余的微球溶于0.5ml乙腈中，以75%甲醇定容至10ml。所得溶液離心，取上清液分析，計(jì)算得到結(jié)果。結(jié)果如圖1-9所示。圖1中，實(shí)施例6:PLGA75/25，羧基封端，14kD;實(shí)施例7PLCG75/25，酯基封端，10kD;實(shí)施例3:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25，酯基封端，10kD=l:3);(藥物含量約為20wt%)圖1的結(jié)果表明，用羧基封端的PLGA(Mwl4kD)為骨架的諾美孕酮微球釋放，首日藥物突釋較高，釋藥僅能維持15天左右，而采用酯基封端的PLCG，釋藥可長(zhǎng)達(dá)40天以上，在首日釋藥后，有約6天的釋放停滯期，可能會(huì)影響治療效果；當(dāng)采用3:1的PLCG和PLGA骨架合金法制備的微球，藥物能以均勻速度釋放達(dá)30天，而且首日突釋可以低于10%,以近乎零級(jí)模式(r=0.996)釋藥，釋藥速度約為3.37V日，平穩(wěn)釋藥至三十天。圖2中，實(shí)施例3:合金骨架PLGA75/25，羧基封端:14kD:PLCG75/25，酯基封端，10kD=l:3;實(shí)施例8:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25,酯基封端，10kD二l:1;實(shí)施例9:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25，酯基封端，10kD=3:l;(藥物含量約為20wt%)。圖2的結(jié)果表明，PLGA75/25(羧基封端，14kD):PLCG75/25(酯基封端，10kD)=l:3的合金比例，能達(dá)到諾美孕酮微球一月恒定釋藥的效果，不同比例的聚合物不可能達(dá)到上述釋藥模式。圖3中，實(shí)施例3:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25,酯基封端，10kD=l:3，載藥量20%;實(shí)施例4:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25，酯基封端，10kD=l:3，載藥量40%;實(shí)施例5:合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD:PLCG75/25，酯基封端，10kD=l:3,載藥量10%。圖3的結(jié)果表明，采用以上合金骨架法制備的諾美孕酮微球，當(dāng)載藥量為10一20%范圍內(nèi)微球釋放速率無明顯改變，而40%微球體外釋放時(shí)，首日突釋增大，后期釋放有所減慢。圖4中，實(shí)施例10:囊材PLCGRG752，75/25,酯基封端，黏度0.2，載藥量為20%。圖4的結(jié)果表明，采用PLCGRG752制備所得的微球雖然首日突釋比較小，但是隨后有約7—8天的時(shí)滯期，這段時(shí)間內(nèi)沒有藥物釋放出來，可能達(dá)不到預(yù)期的治療效果。圖5中，實(shí)施例14:囊材PLCG，50/50，酯基封端，黏度0.2，載藥量為20%。圖5的結(jié)果表明，采用PLCG50/50，酯基封端，黏度O.2，制備所得的微球雖然能緩釋l個(gè)月，但首日突釋比較大，約為20%，而且隨后有約3天的時(shí)滯期，這段時(shí)間內(nèi)沒有藥物釋放出來，可能達(dá)不到預(yù)期的治療效果。圖6中，實(shí)施例ll、12、20均采用合金骨架制備微球，其中<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>圖6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)聚合物為PLCG，75/25，10kD和PLGA，75/25，14kD時(shí)，當(dāng)兩者比例在9/1—1.677/1范圍內(nèi)，可以通過調(diào)節(jié)粒徑大小等手段使微球體外緩釋時(shí)間基本相同，且基本符合零級(jí)釋放模式。圖7中，實(shí)施例15、22采用合金骨架法制備微球，其中<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖7的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)聚合物為PLCG，50/50，10kD和PLGA，75/25，14kD時(shí)，當(dāng)兩者范圍在10:l—20:l范圍內(nèi)，微球體外釋放符合零級(jí)釋放模式，能緩釋1個(gè)月。圖8中，實(shí)施例17采用合金骨架法制備微球，其中<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖8的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)聚合物為PLCG，RG752和PLGA，50/50，14kD時(shí)，當(dāng)兩者比例為l:l時(shí)，微球體外釋放符合零級(jí)釋放模式，能緩釋1個(gè)月。圖9中，實(shí)施例18，19采用合金骨架法制備微球，其中<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖9的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可以通過調(diào)節(jié)合金骨架中聚合物的種類(聚合物的分子量、單體克分子比)、比例(羧基封端的聚合物和酯基封端的聚合物之間的重量比)，以及微球的粒徑來達(dá)到調(diào)節(jié)緩釋時(shí)間的目的。實(shí)施例18、19均可達(dá)到緩釋3個(gè)月的效果，且基本符合零級(jí)釋放模式。實(shí)施例24采用實(shí)施例4制備的微球進(jìn)行SPF級(jí)ICR遠(yuǎn)交系雌性小鼠的子宮內(nèi)膜異位治療試驗(yàn)。造模成功小鼠隨機(jī)分為6組如下諾美孕酮微球分低，中，中高，高四個(gè)劑量組，分別按3mg/kg.d、6mg/kg.d、12mg/kg.d、24mg/kg.d劑量皮下注射一次；陽(yáng)性對(duì)照組采用亮丙瑞林微球混懸液劑量為0.02mg/kg.d，皮下注射一次；陰性模型對(duì)照組僅給予0.5%CMC-Na水溶液，0.5ml/只，皮下注射一次；另設(shè)一組為正常組僅給予0.5%CMC-Na水溶液，0.5ml/只，皮下注射一次。用藥3周后觀察發(fā)現(xiàn)，各治療組移植物體積不同程度縮小。各處理組分別進(jìn)行用藥前后配對(duì)T-檢驗(yàn)，結(jié)果顯示與用藥前相比，陰性模型組和諾美孕酮低劑量組的異位內(nèi)膜均雖有一定縮小趨勢(shì)，但萎縮程度較小，仍可見囊內(nèi)積液，異位內(nèi)膜仍可生長(zhǎng)良好，P>0.05，差異不顯著；諾美孕酮高、中高、中劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組的異位內(nèi)膜萎縮顯著，甚至消失，且粘連淤血等癥狀緩解，除諾美孕酮高劑量組P>0.05差異不顯著，其余各組均有顯著差異，P<0.01。各組異位內(nèi)膜用藥前后對(duì)比，如表1，各處理組的異位內(nèi)膜抑制率與模型對(duì)照組比較，除諾美孕酮微球低劑量組差異不顯著，(P〉0.05)，其余各組均差異顯著，(P<0.01)，抑制率從高到底分別為諾美孕酮微球中劑量組、陽(yáng)性對(duì)照組、諾美孕酮微球高劑量組、諾美孕酮微球中高劑量組。表l醋酸諾美孕酮和醋酸亮丙瑞林對(duì)小鼠子宮內(nèi)膜體積的影響及抑詞<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>注與陰性對(duì)照相比，#P<0.05，糾P<0.Ol;與陽(yáng)性對(duì)照相比,*P<0.05,**P<0.01亮丙瑞林微球的配方及制備方法與日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社大阪工場(chǎng)基本禾目同(參見[l]H.0kada，Y.0gawa，T.Yashiki,Prolongedreleasemicrocapsuleanditsproduction.USPatent,4，652，441，1987(Jpn.PatentAppl.207760/1983，November,4，1983)禾口[2]MYamamoto,STakada，Y.Ogawa，Methodforproducingmicrocapsules,Jpn.PatentAppl.22978/1985'February7,1985)實(shí)施例25采用實(shí)施例3制備的微球進(jìn)行SPF級(jí)SD(SpragueDawley)大鼠的避孕試驗(yàn)。給藥前大鼠每天定時(shí)(9AM)陰道涂片觀察兩周，從20只SD大鼠中挑選出動(dòng)情周期較正常的18只，隨即分成三組，正常對(duì)照組，諾美孕酮微球(80mg/kg，),于動(dòng)情間期給藥，正常對(duì)照組僅給予助懸劑0.5ml，頸部皮下注射一次；諾美孕酮微球組分別給予劑量80mg/kg。給藥次日起，每天陰道涂片并鏡檢，每周定期稱重并記錄。SD大鼠給予諾美孕酮微球后，兩個(gè)受試藥物組都迅速出現(xiàn)白細(xì)胞，顯示為動(dòng)情間期。整個(gè)涂片延續(xù)40天，其中正常對(duì)照組，動(dòng)情周期規(guī)律，維持動(dòng)情間期保持2.56±0.18天，而諾美孕酮微球組的動(dòng)情間期持續(xù)天數(shù)分別為32.5±4.13天的與對(duì)照組相比差異極顯著(P<0.001)，各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每周的體重增長(zhǎng)量結(jié)果顯示，正常對(duì)照組體重平均每周增長(zhǎng)9.32±8.89g;諾美孕酮微球組體重平均每周增長(zhǎng)分別為12.15土19.08g，與對(duì)照組相比，差異均不顯著。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。28權(quán)利要求1.一種緩釋微球，其特征在于，它由以下組分構(gòu)成(1)醋酸諾美孕酮或其類似物；和(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1∶0.01-1∶1；所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物選自乳酸-羥基乙酸共聚物，聚羥基乙酸，或聚乳酸；醋酸諾美孕酮或其類似物的重量占微球總重量的5-80％。2.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.05—1:0.8。3.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.1—0.6。4.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端聚合物是酯基封端的聚酯共聚物；所述的羧基封端聚合物是羧基封端的聚酯共聚物；酯基封端的聚酯共聚物和羧基封端的聚酯共聚物的重量比為1:0.01—1:1。5.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端的聚合物為丙交酯一乙交酯共聚物，所述的羧基封端的聚合物為乳酸一羥乙酸共聚物。6.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述的生物可降解聚合物分子量為5—300kD。"7.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述微球粒徑為l一350微米。8.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述共聚物中單體克分子比為15:85—85:15。9.如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于，所述共聚物中單體克分子比為50:50—75:25。10.如權(quán)利要求5所述的微球，其特征在于，所述的丙交酯一乙交酯共聚物或乳酸一羥乙酸共聚物中單體克分子比為15:85—85:15。11.如權(quán)利要求5所述的微球，其特征在于，所述的丙交酯一乙交酯共聚物或乳酸一羥乙酸共聚物中單體克分子比為50:50—75:25。12.—種如權(quán)利要求1一11任一所述的微球的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)將醋酸諾美孕酮或其類似物、生物可降解聚合物和有機(jī)溶媒混合得到分散相，所述的有機(jī)溶媒選自下述的一種或多種二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲亞砜、苯；(b)將步驟(a)所得到的分散相加入選自下述一種或多種的連續(xù)相中水、礦油、植物油，混合、攪拌得到乳濁液；和(C)除去步驟(b)所得的乳濁液中的有機(jī)溶媒，得到如權(quán)利要求1所述的微球；所述的生物可降解聚合物中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1:0.01—1:1;所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚3-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物選自乳酸-羥基乙酸共聚物,聚羥基乙酸,或聚乳酸；醋酸諾美孕酮或其類似物的重量占微球總重量的5—80%。13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)得到的分散相中聚合物濃度為l—50w/v%。14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中的水中含有水溶性表面活性劑，所述的表面活性劑選自下述的一種或多種聚乙烯吡洛烷酮、明膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇。15.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中的礦油和/或植物油中含有非離子表面活性劑，所述的非離子表面活性劑的親水親油平衡值值為1.8—4.8。16.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)得到的乳濁液中分散相和連續(xù)相體積比為l:20—5。17.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中的攪拌速度為500—8000rpm。18.—種如權(quán)利要求1一11任一所述的緩釋微球的用途，其特征在于，被用于或用作制備避孕和/或治療子宮內(nèi)膜異位的藥物長(zhǎng)效制劑。19.如權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于，所述的藥物劑型是注射劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種緩釋微球，以達(dá)到避孕和子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)效治療目的，它由以下組分構(gòu)成(1)醋酸諾美孕酮或其類似物；和(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比為1∶0.01-1∶1；所述的酯基封端的聚合物選自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羥基丁酸酯，聚原酸酯，聚己內(nèi)酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物選自聚羥基乙酸，聚乳酸-羥乙酸；醋酸諾美孕酮或其類似物的重量占微球總重量的5-80％。本發(fā)明還公開了所述緩釋微球的制備方法及其用途。文檔編號(hào)A61K9/00GK101612111SQ200810039430公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2008年6月24日優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日發(fā)明者包泳初,霖曹,焰朱,坤李,峰潘,肖莉莉,趙炎龍,陳慶華,驪馬申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所