專利名稱：一種制備醋酸亮丙瑞林微球的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備醋酸亮丙瑞林微球的方法。
背景技術(shù)：
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate),屬于原料藥,是人工合成的促黃體生成釋放激素(LH-RH)的高活性衍生物，廣泛用于治療早熟、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或絕經(jīng)前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者，長期應(yīng)用能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥。但由于治療周期長，每天噴鼻或皮下注射，給患者帶來許多不便，日本學(xué)者將醋酸亮丙瑞林制成微球緩釋制劑，并經(jīng)動物實驗和臨床觀察證明其安全有效。我國的亮丙瑞林微球以進口為主，使用價格高，增加了患者的經(jīng)濟壓力，因此研究我國的、能夠產(chǎn)業(yè)化的制備亮丙瑞林微球的工藝迫在眉睫。目前國內(nèi)制備亮丙瑞林微球最常用的方法是復(fù)乳法(w/o/w法)，該方法操作簡單，但是醋酸亮丙瑞林微球制備研究都僅限于實驗室；一旦擴大制備規(guī)模，就會出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。大多數(shù)實驗室制備亮丙瑞林微球的方法，以亮丙瑞林計，一次投料量為50mg-200mg，產(chǎn)量低；并且亮丙瑞 林的收率低，造成生產(chǎn)成本被提高；同時由于技術(shù)限制，亮丙瑞林微球的載藥量無法提高。這些問題都制約著我國亮丙瑞林微球的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上問題，本發(fā)明提供一種收率高、能工業(yè)化生產(chǎn)的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法。，包括以下步驟:(I)將醋酸亮丙瑞林溶解于16%明膠溶液中待用，醋酸亮丙瑞林與16%明膠溶液的使用比例為1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA與二氯甲烷的使用比例為 10: 10-10: 30 (wt/wt)；(2)將步驟(I)所述兩種溶液混合后使用超聲波破碎儀高速乳化，形成W/0初乳；(3)將步驟(2)所述初乳冷卻后緩慢加入0.25% PVA溶液中，同時使用高速勻質(zhì)機乳化3分鐘，形成W/0/W復(fù)乳；(4)將步驟(3)所述復(fù)乳裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)抽真空旋轉(zhuǎn)固化I小時，轉(zhuǎn)速60rpm，室溫水?。?5)將步驟⑷所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完畢的復(fù)乳使用高速離心機離心沉淀，轉(zhuǎn)速4000rpm, 5分鐘，離心完畢將上清液倒去，將沉淀用水清洗2遍后倒入凍干盤中，加入5%甘露醇凍干；所得微球過120目篩后即得。具體的，本發(fā)明所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，步驟⑴中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比例為75: 25 ;所述PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 10-10: 25 (wt/wt)，優(yōu)選 10: 15-10: 20，更優(yōu)選 10: 18;步驟(3)中，所述初乳的冷卻溫度為15_21°C，優(yōu)選18°C ;高速勻質(zhì)機的轉(zhuǎn)速為6000-8000rpm,優(yōu)選 7000rpm ；
步驟(5)所述的凍干工藝為:-40°C保溫2小時，真空度IOpa以下按每小時升溫5-10°C逐步升溫至35°C，保溫10小時以上出箱。凍干所得微球過120目篩后即可裝瓶取樣。本發(fā)明涉及的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林計，一次投料量可以達到3g-5g，微球的載藥量可以達到9% -12%，收率可以高達91%，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。同時，本發(fā)明涉及的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法制備的亮丙瑞林微球粒徑較小，注射時可以降低疼痛效應(yīng)，更加適應(yīng)臨床的應(yīng)用。


圖1為制備醋酸亮丙瑞林微球的工藝流程圖以下，結(jié)合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施例，具體的，圖1為制備醋酸亮丙瑞林微球的工藝流程圖，A級、B級和C級為潔凈室(區(qū))的
空氣潔凈級別標準，具體如下表所述:.懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米含菌濃度
權(quán)利要求
1.一種制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將醋酸亮丙瑞林溶解于16%明膠溶液中待用，醋酸亮丙瑞林與16%明膠溶液的使用比例為1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 10-10: 30(wt/wt)； (2)將步驟(I)所述兩種溶液混合后使用超聲波破碎儀高速乳化，形成W/0初乳； (3)將步驟(2)所述的初乳冷卻后緩慢加入0.25% PVA溶液中，同時使用高速勻質(zhì)機乳化，形成W/0/W復(fù)乳； (4)將步驟(3)所述的復(fù)乳裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)抽真空旋轉(zhuǎn)固化，室溫水?。? (5)將步驟(4)所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完畢的復(fù)乳使用高速離心機離心沉淀，離心完畢將上清液倒去，將沉淀用水清洗后倒入凍干盤中，加入5%甘露醇凍干；所得微球過120目篩，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(5)所述的凍干方法為:-40°C保溫2小時，真空度IOpa以下按每小時升溫5-10°C逐步升溫至35°C，保溫10小時以上出箱。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(I)中所述的PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比例為75: 25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(I)中所述PLGA與二氯甲 烷的使用比例為10: 15-10: 25 (wt/wt)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(I)中所述PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 18(wt/wt)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(3)中所述初乳的冷卻溫度為15-21°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(3)中所述初乳的冷卻溫度為18 °C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步驟(3)中所述高速勻質(zhì)機的轉(zhuǎn)速為6000-8000rpm。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林計，一次投料量可以達到3g-5g，微球的載藥量達到9％-12％，收率高達91％以上，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。同時，本發(fā)明涉及的制備醋酸亮丙瑞林微球的方法制備的亮丙瑞林微球粒徑較小，注射時可以降低疼痛效應(yīng)，更加適應(yīng)臨床的應(yīng)用。
文檔編號A61P5/02GK103211773SQ20131014123
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月10日
發(fā)明者蔡煜, 丁公才, 陳輝, 萬龍巖, 單連民 申請人:上海麗珠制藥有限公司