專利名稱：：黃蜀葵花總黃酮有效部位的藥物新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是指--種黃蜀葵花總黃酮有效部位的藥物新用途，具體是在制備治療尿路感染的藥物中的用途，包括黃蜀葵花總黃酮有效部位在制備治療膀胱炎和尿道炎藥物中的應(yīng)用，包括以黃蜀葵花總黃酮有效部位為活性成分的藥物組合物在制備治療尿路感染的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：尿路感染(UTI，簡(jiǎn)稱尿感)是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，是由病原菌侵犯尿路而引起的炎癥性病變，其中包括膀胱炎和尿道炎。根據(jù)炎癥的性質(zhì)不同，又可分為急性和慢性尿路感染。尿路感染的臨床表現(xiàn)比較廣泛，多以尿路刺激癥，即尿頻、尿急、尿痛、排尿不適等癥狀為臨床特點(diǎn)，急性尿路感染的病人可見(jiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等。該病具有頑固性和遷延性的特點(diǎn)，治療時(shí)間長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。目前，尿路感染的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在人類(lèi)所有的感染性疾病中，僅次于上呼吸道感染而位居第二。據(jù)調(diào)查，本病可發(fā)生于所有人群，發(fā)病率約為0.91%。女性發(fā)病率顯著高于男性，男女發(fā)病率之比約為l:10，但在65歲以后，男性發(fā)病率迅速上升。在女性人群中，該病的發(fā)病率高達(dá)2.37%，尤其是以生育年齡的已婚婦女最為多見(jiàn)。約40%50%的成年女性有過(guò)_次尿路感染病史，約27%48%健康女性(其尿路無(wú)解剖學(xué)異常)發(fā)生反復(fù)性UTI，若不及時(shí)治療，病情加重，炎癥上行，可能會(huì)導(dǎo)致菌血癥或敗血癥，并危及生命。目前，很多女性對(duì)出現(xiàn)尿路感染癥狀都缺乏正確的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為只要局部消炎清洗就可以了，這樣不但不能保證對(duì)癥治療，長(zhǎng)此以往，還會(huì)破壞陰道內(nèi)的正常酸堿值，更不能治標(biāo)兼治本，從病源的根本上來(lái)解決問(wèn)題。更有些病人自行服用大量抗生素，如磺胺甲基異惡唑(SMX)和甲基芐氧嘧啶(TMP)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素等，雖然可能在短期內(nèi)控制住癥狀，但致病菌會(huì)迅速對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致尿路感染再次發(fā)作時(shí)，抗生素的療效越來(lái)越差，服用劑量越來(lái)越大，不僅不能治好病，往往還會(huì)產(chǎn)生各種毒副作用。還有人發(fā)現(xiàn)一種藥物療效不佳就頻繁換藥，如此周而復(fù)始，導(dǎo)致炎癥久治不愈。3與西醫(yī)藥相比，中醫(yī)藥治療尿路感染顯示了良好的發(fā)展優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，尿路感染屬"淋證"的范疇，腎虛為該病之本，濕熱瘀滯為病之標(biāo)，多將之歸為"熱淋下焦?jié)駸嶙C"，故在治療上與西醫(yī)抗生素治療尿路感染不同，采用辨證論治，標(biāo)本兼顧的原則，實(shí)則清利，虛則補(bǔ)益，多采用以補(bǔ)腎培元為主、清熱利濕為輔、兼活血化瘀利尿的中藥，具有作用持久、不良反應(yīng)小、無(wú)耐藥性的優(yōu)勢(shì)。目前臨床常用的中成藥，如三金片、銀花泌炎靈片等，療效比較好，但也存在不足，如用藥劑量較大，服用療程較長(zhǎng)。黃蜀葵花在民間有較多的應(yīng)用，具有清利濕熱、消炎解毒的功用，是我國(guó)傳統(tǒng)的藥用植物，入藥歷史可追溯至1500年前晉朝葛洪所著的《肘后方》，記載其"通淋，消腫，解毒。治淋病，癰疽腫毒，湯火燙傷。"《嘉祐本草》言其"治小便淋及催生……"?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，黃蜀葵花的乙醇提取物(含有總黃酮成分)具有明顯的抗炎，抑菌，鎮(zhèn)痛等藥理作用。臨床上有以黃蜀葵花單味藥制成的黃葵膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040，江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán))，治療慢性腎炎療效確切，其具有抗炎、利尿、活血、通絡(luò)作用，可顯著降低尿蛋白、血脂和血肌肝，減輕小管一間質(zhì)損傷，提高紅細(xì)胞免疫粘附力，促進(jìn)CIC(循環(huán)免疫復(fù)合物)的轉(zhuǎn)運(yùn)與消除，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，減輕CIC介導(dǎo)性腎損傷和腎炎癥。中國(guó)專利93110506.4公開(kāi)了一種利用黃蜀葵花粗提物作為藥物活性成分的治療原發(fā)性腎小球疾病及乳糜尿的藥物；中國(guó)專利200410035741.X提供了一種黃蜀葵花總黃酮提取物的提取制備方法；中國(guó)專利200610097615.6公開(kāi)了一種黃蜀葵花總黃酮提取物用于制備治療腎炎藥物，但目前尚未有以黃蜀葵花總黃酮治療尿路感染，包括膀胱炎和尿道炎的文獻(xiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種黃蜀葵花總黃酮有效部位的藥物新用途，具體是用作制備治療尿路感染的藥物中的用途，包括黃蜀葵花總黃酮有效部位在制備治療膀胱炎和尿道炎藥物中的應(yīng)用。和紫外一分光光度法控制提取物中主要有效成分金絲桃苷和總黃酮含量。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療尿路感染的藥物組合物，含有治療有效量的黃蜀葵花總黃酮有效部位和藥用載體。所述藥物組合物，還可以含有有效治療劑量的黃蜀葵花總黃酮有效部位和其他具有抗炎、抑菌、鎮(zhèn)痛、利尿作用的藥物。上述藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成各種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等。建議臨床患者使用黃蜀葵花總黃酮有效部位的劑量為250500mg/次，一日三次。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)中的革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性菌均具有較強(qiáng)的殺滅或抑制作用，抑菌譜較為廣泛；對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹的抑制作用；灌胃給藥可明顯抑制由冰醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)，表明具有鎮(zhèn)痛作用；灌胃給藥后lh、3h及5h尿量與陽(yáng)性對(duì)照呋塞米片無(wú)顯著性差異。上述藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明具有顯著的抑菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、利尿的作用，對(duì)治療尿路感染具有良好的效果。此外，將本發(fā)明制成膠囊，為30例尿路感染患者試用結(jié)果表明，治療尿路感染總有效率為90%，痊愈及顯效為60%。治療1周癥狀即減輕，治療二周癥狀基本消失，三周90%病例癥狀、體征消失，說(shuō)明其療效可靠且無(wú)不良反應(yīng)，治療簡(jiǎn)單易行，不會(huì)產(chǎn)生耐藥。為更好的理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面具體說(shuō)明黃蜀葵花總黃酮有效部位在制藥領(lǐng)域中的新用途。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1黃蜀葵花總黃酮有效部位的制備將黃蜀葵花加80%乙醇適量，提取1次，提取2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮成6(TC時(shí)相對(duì)密度為1.131.16的濃縮液，加適量水水沉24h，抽濾，濃縮至相應(yīng)體積，通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，采用醇水梯度洗脫，水洗脫3個(gè)柱體積，10%及30%乙醇各洗脫3個(gè)柱體積，70%乙醇洗脫1個(gè)柱體積。洗脫液濃縮、干燥、粉碎后得到黃蜀葵花總黃酮提取物，其總黃酮含量為65%。實(shí)施例2黃蜀葵花總黃酮有效部位膠囊的制備取黃蜀葵花總黃酮有效部位提取物250g，硬脂酸鎂50g，過(guò)80目篩充分混勻，干法制粒，灌裝膠囊1000粒，每粒含黃蜀葵花總黃酮有效部位250mg。用法每次2粒，每日三次。實(shí)施例3黃蜀葵花總黃酮有效部位片劑的制備取黃蜀葵花總黃酮有效部位提取物250g，微晶纖維素45g，混勻，乙醇濕法制粒，過(guò)20目篩。加入硬脂酸鎂5g，混勻，壓制成片重為0.3g/片的片劑1000片，每片含黃蜀葵花總黃酮有效部位250mg。用法每次2片，每日三次。實(shí)施例4黃蜀葵花總黃酮有效部位顆粒劑的制備取黃蜀葵花總黃酮有效部位提取物250g，糊精150g，過(guò)80目篩充分混勻，乙醇濕法制粒，包裝成每袋4g的顆粒劑1000袋，每袋含黃蜀葵花總黃酮有效部位250mg。用法每次12袋，每日三次。實(shí)施例5藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(一)體外抑菌實(shí)驗(yàn)1、細(xì)菌1.1實(shí)驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)共選用6種細(xì)菌。包括金黃色葡萄球菌20株、表皮葡萄球菌10株、大腸桿菌20株、綠膿桿菌15株、克氏肺炎桿菌10株、普通變形桿菌15株，共計(jì)90株。以上菌株均為山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收集的臨床分離菌株。全部菌種均進(jìn)行常規(guī)方法鑒定。1.2質(zhì)控菌株金黃色葡萄球菌ATCC25922、大腸桿菌ATCC25923、綠膿桿菌ATCC27853，均來(lái)源于中國(guó)藥品生物制品檢定所。以上述菌株作為試驗(yàn)中的質(zhì)控菌株。將上述各菌分別稀釋至終濃度為1X105CFU/ml備用。2.培養(yǎng)基2.1水解酪蛋白瓊脂(MH)培養(yǎng)基上海伊華醫(yī)學(xué)科技有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20020404。2.2營(yíng)養(yǎng)肉湯衛(wèi)生部上海生物制品研究所生產(chǎn)，批號(hào)010203。3.藥物配制采用二倍稀釋法根據(jù)預(yù)試藥物抑菌有效范圍將上述各藥物分別稀釋配制成終濃度分別為0.015625、0.03125、0.0625、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64、128、256mg/ml的含藥瓊脂平皿培養(yǎng)基，備用。以上操作均在無(wú)菌條件下進(jìn)行。4.實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)菌株與標(biāo)準(zhǔn)菌株的最小抑菌濃度(MIC)測(cè)定將稀釋好的菌液用多點(diǎn)接種儀分別接種到上述各含不同濃度藥物的瓊脂平皿培養(yǎng)基的表面上，37"C培養(yǎng)18小時(shí)，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)的平皿中所含藥物的最低濃度即為該藥物的最小抑菌濃度(MIC)。5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)觀察各菌的MIC范圍，采用NDST統(tǒng)計(jì)軟件(孫瑞元主編)中的抑菌濃度參數(shù)計(jì)算程序計(jì)算MIC50及MIC90，同時(shí)記錄濃度-抑菌百分率曲線。6.結(jié)果6.1黃蜀葵花總黃酮提取物具有較好的抑菌或殺菌果。對(duì)大多數(shù)實(shí)驗(yàn)菌種的MIC范圍均在0.03125-16mg/ml之間，MIC50大多為0.5-4mg/ml，對(duì)金葡菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、克氏肺炎桿菌的作用為最強(qiáng)，MIC50為0.5-lmg/ml，對(duì)變形桿菌綠膿桿作用次之，MIC50為4-8mg/ml，對(duì)3株標(biāo)準(zhǔn)菌株也有較好的抑制作用。綜合上述結(jié)果，黃蜀葵花總黃酮提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)中的革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性菌均具有較強(qiáng)的殺滅或抑制作用，抑菌譜較為廣泛。(二)抗炎試驗(yàn)l.試驗(yàn)方法將體重27-32g雄性小鼠50只，隨機(jī)分為黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量組(500mg/kg)、中劑量組(250mg/kg)、小劑量組(125mg/kg)、阿司匹林(200mg/kg)陽(yáng)性對(duì)照組和自來(lái)水空白對(duì)照組，每組10只。每日灌胃給藥一次，連續(xù)3天，灌胃體積0.8ml/29g，對(duì)照組灌胃等體積的自來(lái)水。末次給藥后1.5小時(shí)，將30ul二甲苯涂于小鼠左耳廓前后兩面致炎，右側(cè)耳廓作為對(duì)照。致炎后30分鐘將小鼠處死,用直徑9mm打孔器在相同的部位取下左、右耳片，稱重，計(jì)算左、右耳片重量差為腫脹度。結(jié)果見(jiàn)表l。表l.對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響(n=10)組另'J齊懂(mg/kg)左右耳片重量差(mg，X土SD)P值空白對(duì)照—29.75±3.43---陽(yáng)性對(duì)照20021.20±6.34*<0.01大劑量組50020.75±6.05**<0.05大劑量組25025.60±4.81*<0.05小劑量組12526.71±4.37〉0.05*:與空白對(duì)照組相比2.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，黃蜀葵花總黃酮提取物250mg/kg-500mg/kg對(duì)二甲苯所引起的小鼠耳廓腫脹具有明顯的抑制作用(P<0.05)，阿司匹林(200mg/kg)抑制作用非常明顯(P<0.05)。3.結(jié)論黃蜀葵花總黃酮提取物250mg/kg-500mg/kg對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用。(三)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)l.熱板法l.l試驗(yàn)方法預(yù)選痛閾(熱板溫度55士0.5。C)在30秒鐘內(nèi)的小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量(500mg/kg)組、中劑量(250mg/kg)組、小劑量(125mg/kg)組，陽(yáng)性對(duì)照(500mg/kg)組及空白對(duì)照組，灌胃給藥，體積0.8ml/20g，對(duì)照組給等體積的水。將小鼠置XZC-2B型自控溫度熱板儀中，分別測(cè)定各鼠給藥后90、120、150分鐘時(shí)的疼痛閾值。1.2試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果表明，黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量、中劑量及陽(yáng)性對(duì)照物可明顯提高熱板法所引起的疼痛閾值(P<0.05)。表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*分別與空白對(duì)照組相比P<0.052.扭體法2.1試驗(yàn)方法取18-22g健康小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量組(500mg/kg)、中劑量組(250mg/kg)、小劑量組(125mg/kg)，陽(yáng)性對(duì)照組(西瓜霜，500mg/kg)及空白對(duì)照組。灌胃給藥，體積0.8ml/20g，對(duì)照組給等體積的水。給藥后1.5小時(shí)，各組分別腹腔注射0.6%的冰醋酸0.2ml/20g，腹腔注射0.6%的冰醋酸后即刻記錄各組小鼠15分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)。2.2試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果表明黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量與陽(yáng)性對(duì)照物對(duì)醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)明顯減少(P<0.05)，中劑量組有鎮(zhèn)痛趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小劑量作用不明顯(P〉0.05)。表3.對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響(n=10，X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明，黃蜀葵花總黃酮提取物大劑量(500mg/kg)、中劑量(250mg/kg)可明顯提高熱板法試驗(yàn)小鼠疼痛閾值；灌胃給藥(500mg/kg)可明顯抑制由冰醋酸(0.6%)誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)，使動(dòng)物扭體次數(shù)明顯減少(P<0.05)，說(shuō)明黃蜀葵花總黃酮提取物有一定的鎮(zhèn)痛作用。(四)利尿試驗(yàn)1、動(dòng)物昆明種小鼠，雄性，體重27士2g，2、方法與結(jié)果選健康小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，自由飲水，禁食12h后，擠壓恥骨聯(lián)合上緣膀胱部位排空尿液，每只小鼠分別置于簡(jiǎn)式代謝籠中，禁食禁水，用脫脂棉吸收尿液，分離糞便。以脫脂棉增重作為每只小鼠尿量指標(biāo)。各組灌胃前分別灌胃給生理鹽水進(jìn)行水負(fù)荷，0.3ml/10g體重，并立即輕壓腹部，使膀胱排空。將已水負(fù)荷的小鼠隨機(jī)分為5個(gè)試驗(yàn)組，即1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)供試品組(0.5ml/25g體重)、陽(yáng)性對(duì)照呋塞米(0.2g/kg)及陰性對(duì)照組，每組10只，各組小鼠灌胃給藥(0.5ml/25g體重)，對(duì)照組給等容積的生理鹽水。給藥后立即將小鼠放入代謝籠內(nèi)，尿液通過(guò)代謝籠下的漏斗流入刻度容器內(nèi)，收集并測(cè)量灌胃后lh、3h及5h尿量，各組小鼠同一時(shí)間點(diǎn)內(nèi)的尿量與對(duì)照組進(jìn)行比較，并做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見(jiàn)表4。表4供試品對(duì)小鼠尿量的影響(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>中劑量0.50.970±0.412**0.730±0.2910.173±0.130低劑量0.250.486±0.1180.302±0.1460.354±0.230呋塞米片0.2g/kg2.101±0.201**0.914士0.171林0.382±0.194*注與陰性對(duì)照組比較，*P<0.05林P〈0.01結(jié)果表明，本發(fā)明中劑量供試品在給藥后lh小鼠尿量有所增加，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.01)。實(shí)施例6黃蜀葵花總黃酮對(duì)30例尿路感染患者的治療作用(一)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)1、癥狀①尿頻②尿急③尿道灼痛④腰痛⑤小腹疼痛2、體征①體溫〉37'C②膀胱壓痛③腎區(qū)叩擊痛3、實(shí)驗(yàn)室檢査①尿培養(yǎng)陽(yáng)性②尿WBC>5個(gè)/HP③尿RBC>2個(gè)/HP④血WBO8xl07L凡實(shí)驗(yàn)室査2項(xiàng)陽(yáng)性，再結(jié)合2項(xiàng)癥狀和體征，即可診斷本病。(二)觀察方法1.分組設(shè)A組(治療組)30例；B組(對(duì)照組)28例。2.治療方法與用藥劑量(1)接受觀察的A、B兩組病例，觀察期間均停用一切抗生素及治療尿路感染的其它藥物。(2)A組用黃蜀葵花總黃酮提取物膠囊治療，每次2粒(0.30g/粒)，一日3次，口服。(3)B組用復(fù)方新諾明治療，每次2片，12小時(shí)，口月艮1次，同時(shí)服用小蘇打1.0g。(4)療程兩組均以l周l療程，均觀察3—4個(gè)療程后評(píng)定療效。(三)結(jié)果1、一般資料治療組①性別男1例，女29例，男、女比l:29②年齡最小29歲，最大70歲，平均32.05歲③婚姻狀況全部己婚對(duì)照組情況與治療組相似2、臨床與實(shí)驗(yàn)資料治療組①病程最長(zhǎng)2年，最短4天②尿路各節(jié)段發(fā)病情況腎盂腎炎5例，下尿路感染25例③尿培養(yǎng)菌種大腸桿齒、糞鏈球菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌以及支原體等。對(duì)照組以上各項(xiàng)與治療組相似。3、治療結(jié)果(l)治療組療效情況見(jiàn)表l。表1治療組療效情況<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(2)對(duì)照組總有效率為85.7%(24例/28例)，痊愈及顯效率為53.6%(15/18)，無(wú)效14.3%。(3)毒性及不良反應(yīng)治療組未見(jiàn)不良反應(yīng)。對(duì)照組5例出現(xiàn)皮疹、藥物疹、固定藥疹、惡心嘔吐等情況，說(shuō)明不宜長(zhǎng)期服用。(四)結(jié)論本組資料顯示黃蜀葵花總黃酮膠囊治療尿路感染總有效率為90%,痊愈及顯效為60%。治療1周癥狀即減輕，治療二周癥狀基本消失，三周90%病例癥狀、體征消失，僅6.7%病人有尿道灼熱感，3.3%有小腹痛，說(shuō)明其療效可靠且無(wú)不良反應(yīng)，治療簡(jiǎn)單易行，不會(huì)產(chǎn)生耐藥。而抗生素和磺胺類(lèi)雖目前應(yīng)用廣，但副作用多，并易引起耐藥。本次觀察對(duì)治療組5例病人治療后40天進(jìn)行隨訪，無(wú)1例復(fù)發(fā)。權(quán)利要求1、一種黃蜀葵花總黃酮有效部位的藥物新用途，其特征在于制備治療尿路感染的藥物中的用途。2、權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于黃蜀葵花總黃酮冇效部位在制備治療膀胱炎藥物中的應(yīng)用。3、權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于黃蜀葵花總黃酮有效部位在制備治療尿道炎藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明是一種黃蜀葵花總黃酮有效部位的藥物新用途，具體是在制備治療尿路感染藥物中的用途，包括膀胱炎和尿道炎。黃蜀葵花具有利水、散瘀、消腫、解毒之功效，可改善尿路感染多出現(xiàn)的尿頻、尿急、尿痛、排尿不適等癥狀。本發(fā)明對(duì)金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌等葛蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌均有很好的抑菌效果；具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用；并具有明顯的利尿作用。因此本發(fā)明對(duì)治療尿路感染，尤其是慢性復(fù)發(fā)性尿路感染，具有良好的效果。文檔編號(hào)A61K36/185GK101618051SQ20081001717公開(kāi)日2010年1月6日申請(qǐng)日期2008年7月2日優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日發(fā)明者凌沛學(xué),尚立霞,玲張申請(qǐng)人:凌沛學(xué)