專利名稱：眼部藥物輸送裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及生物相容的植入器，用于向眼體輸送藥物活性劑。尤其是，本發(fā)明涉及用于向眼體后部輸送藥物活性劑的生物相容的植入器，但并非局限于此。
對相關現(xiàn)有技術的描述眼體后部的嚴重疾病和疾患會危及視力。老年黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新血管化(CNV)、視網(wǎng)膜病(比如，糖尿病致視網(wǎng)膜病、玻璃體視網(wǎng)膜病變)、視網(wǎng)膜炎(比如，細胞巨化病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎)、葡萄膜炎、黃斑水腫(macular edema)、青光眼以及神經(jīng)病變均為嚴重示例。
老年黃斑變性(ARMD)是老年人失明的主要原因。ARMD會侵襲視力中心并且使得其模糊，導致難以或者無法進行閱讀、駕駛以及其它復雜任務。僅在美國，每年就會出現(xiàn)200000個新的ARMD病例。現(xiàn)行估測顯示，大約百分之四十的75歲以上人群和大約百分之二十的60歲以上人群，均發(fā)生了某種程度的黃斑退化現(xiàn)象。“濕式”ARMD是極易導致失明的ARMD類型。在濕式ARMD中，新生成的脈絡膜血管(脈絡膜新血管化(CNV))會發(fā)生漏液現(xiàn)象，并且逐步對視網(wǎng)膜造成損傷。
對于ARMD中特殊情況CNV現(xiàn)象來說，目前正在研究三種主要治療方法(a)激光凝固治療，(b)使用血管形成抑制劑，以及(c)光力學治療。對于CNV現(xiàn)象來說，激光凝固治療是最為常用的治療方式。但是，激光凝固治療會對視網(wǎng)膜造成傷害，并且當CNV現(xiàn)象靠近視網(wǎng)膜的中央凹(fovea)時，無法采用這種方法。還有，隨著時間的流逝，激光凝固治療常常會導致再次發(fā)生CNV現(xiàn)象。抗血管形成化合物的口服或者腸道外(非眼睛(non-ocular))服用也被認定為一種用于ARMD的全身治療方法。但是，由于具體藥物的新陳代謝限制，全身服用通常向眼體提供低劑量的藥物濃度。因此，為了有效地實現(xiàn)眼內藥物集中，要么需要使用無法接受的高劑量，要么需要重復多次使用常規(guī)劑量。這些化合物的眼周注射通常會導致藥物經(jīng)由眼周脈管系統(tǒng)和軟組織被快速地從眼睛中沖走并且耗盡，進入總循環(huán)(the generalcirculation)。這些化合物的反復多次眼球筋膜下注射會帶來刺穿眼球的潛在風險，并且會產(chǎn)生視網(wǎng)膜脫落和內眼炎等嚴重并發(fā)癥，通常會導致失明。此外，難以以可再現(xiàn)的方式執(zhí)行這種注射，并且每次注射均有可能導致沿著鞏膜表面配送不同劑量的藥物。還有，在實際中，許多在眼球筋膜下進行的藥物注射嘗試均會導致注射入眼球筋膜本身或者周圍組織之內，這是所不希望的。反復多次的眼內注射還會導致視網(wǎng)膜脫落和內眼炎。光力學治療是一種新技術，其長期功效在很大程度上均屬未知。
為了防止出現(xiàn)與前述治療方法相關的并發(fā)癥，并且為了提供更好的眼睛治療方法，研究人員已經(jīng)提出了各種旨在向眼睛輸送抗血管形成化合物的植入器。授予給Wong的美國專利No.5824072公開了一種非生物降解型聚合物植入器，其中帶有一種藥物活性劑。藥物活性劑通過植入器的聚合物本體散布入目標組織內。藥物活性劑可以包括用于對黃斑退化和糖尿病致視網(wǎng)膜病進行治療的藥物。植入器大體在一個無血管區(qū)域的上方被置于眼體外表面的淚液之內，并且可以被錨固在結膜或者鞏膜中；無血管區(qū)域上的鞏膜外層和鞏膜內層中；大體位于諸如平坦部(pars plana)這樣的無血管區(qū)域或者外科無血管區(qū)域上的脈絡空間內；或者直接與玻璃質相連通。
授予給Gwon等的美國專利No.5476511公開了一種用于置放到眼體結膜下方的聚合物植入器。這種植入器可以被用來輸送用于治療ARMD的血管形成抑制劑以及用于治療視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜炎的藥物。藥物活性劑通過植入器的聚合物本體進行擴散。
授予給Ashton等的美國專利No.5773019公開了一種非生物腐蝕型聚合物植入器，用于輸送一些包括類固醇的藥物和比如用于治療葡萄膜炎的藥物，比如環(huán)孢霉素。同樣，藥物活性劑通過植入器的聚合物本體進行擴散。
所有前述植入器均需要認真設計和制造，以便允許藥物活性劑通過聚合物本體或者聚合物膜片向所需的治療部位受控地進行擴散。分別依靠基體或者膜片的多孔性和擴散特性，藥物從所述裝置中釋放出來。對于各種即將與這些裝置一同使用的成分來說，這些參數(shù)必須合適。因此，這些要求通常會增加所述植入器的復雜度和成本。
授予給Peyman的美國專利No.5824073公開了一種用于在眼體中進行定位的壓頭(indentor)。這種壓頭具有一個隆起部分，用于在眼體的黃斑區(qū)域上方對鞏膜進行壓制或者施加壓力。該專利披露，這種壓力減輕了脈絡膜充血現(xiàn)象，并且減少了通過視網(wǎng)膜下方的新血管形成膜進行流動的血液，相應地，減輕了充血現(xiàn)象和視網(wǎng)膜下方積液現(xiàn)象。
美國專利No.5725493和No.5830173均公開了非生物腐蝕型植入器，它們具有一個位于眼球外側的藥物盛裝貯槽和一根在平坦部處從所述貯槽延伸至玻璃質凹腔內的藥物輸送導管。
盡管存在有前述眼科植入器，但是仍舊需要一種可外科植入的眼部藥物輸送裝置，其能夠安全、高效并且速率受控地輸送各種藥物活性劑。用于植入這種裝置的外科手術必須安全、簡便、快捷，并且能夠在門診設施中使用。理想情況下，這種裝置必須便于制造并且經(jīng)濟。還有，由于其通用性并且能夠輸送很多種藥物活性劑，所以這種植入器必須能夠應用在眼科臨床研究中，以便輸送各種能夠在病人體內形成一種特定物理狀況的藥物。理想情況下，這種眼部藥物輸送裝置將能夠將藥物活性劑局部輸送到視網(wǎng)膜上的特定部分，并且能夠對藥物活性劑進行泛視網(wǎng)膜輸送(pan-retinal delivery)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是一種眼部藥物輸送裝置，具有一個第一端部和一個第二端部，一個注射口，一個貯槽以及一個套管。所述注射口用于密封性地與注射器上的針頭相配合，所述注射器用于提供一種包括藥物活性劑的流體。所述貯槽被設置在所述裝置的內部，與所述注射口流體連通，并且具有一個開口，用于使得所述流體與眼體鞏膜的外表面相連通。所述套管用于靠近第一端部和第二端部重疊部分與所述裝置相配合，來在將所述裝置植入鞏膜的外表面上時，形成一個總體呈圓環(huán)狀的三維幾何形狀。
附圖簡述為了更為全面地理解本發(fā)明，并且為了更為全面地理解本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點，請參照下面結合附圖進行的描述，其中

圖1是一個側向剖視圖，示意性地示出了人的眼體；圖2是一個人的眼體的局部切割三維示意圖；圖3是一個根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例的眼部藥物輸送裝置的透視圖；而圖4是圖3中所示眼部藥物輸送裝置的透視圖，示出了一種優(yōu)選的工作方法。
對優(yōu)選實施例的詳細描述通過參照附圖1至4，本發(fā)明的優(yōu)選實施例以及它們的優(yōu)點將很好地得以理解，相同的附圖標記被用于各個附圖中相同和相應的部件。
圖1至4示意性地示出了一個根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例的眼部藥物輸送裝置10。裝置10可以用在任何需要向眼體輸送藥物活性劑的情況下。裝置10尤其適用于向眼體的后部輸送活性劑。裝置10的一種優(yōu)選用途是向視網(wǎng)膜輸送藥物活性劑，來治療ARMD、脈絡膜新血管化(CNV)、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、黃斑水腫以及青光眼。
參照圖1至2，示意性地示出了人的眼體52。眼體52具有角膜54、晶狀體56、鞏膜58、脈絡膜60、視網(wǎng)膜62以及視神經(jīng)64。眼體52的前部66通常包括眼體52上位于線67前方的部分。眼體52的后部68通常包括眼體52上位于線67后方的部分。視網(wǎng)膜62靠近平坦部70被以圓周方式物理性固附在脈絡膜60上。視網(wǎng)膜62具有一個視斑72，該視斑72略微橫向偏離其視乳頭盤19。正如在眼科領域所公知的那樣，視斑72主要由視網(wǎng)膜錐體組成，并且為視網(wǎng)膜62上具有最大視覺敏銳度的區(qū)域。在鞏膜58上存在有一個眼球筋膜(Tenon’s capsule)或者眼球囊(Tenon’s membrane)74。結膜76覆蓋住眼體52上位于眼睛角膜周圍與鞏膜連接部分77后方的狹窄區(qū)域(球結膜)，并且向上折疊(上盲管)或者向下折疊(下盲管)，來分別覆蓋住上眼瞼78和下眼瞼79的內部區(qū)域。結膜76位于眼球筋膜74的頂部。眼體52也具有一條赤道21。如圖2中所示，上直肌80、下直肌82、橫直肌84以及中間直肌86固附在鞏膜58上。
如圖1和2中所示，并且正如在下文中詳細描述的那樣，為了治療大多數(shù)后部疾病或者疾患，裝置10最好被直接設置在鞏膜58的外表面上，位于眼球筋膜74的下方。更為優(yōu)選的是，裝置10靠近赤道21被直接設置在鞏膜58的外表面上，位于眼球筋膜74的下方。
圖3和4更為詳細地示意性示出了裝置10。裝置10最好包括一個本體12，在圖3和4中示出的組裝狀態(tài)下，該本體12總體上呈圓環(huán)狀三維幾何形狀。在未組裝狀態(tài)下，本體12最好總體上呈長方形的三維幾何形狀。一個套管26環(huán)繞在本體12上重疊的端部28和30的周圍，以便保持圓環(huán)狀三維幾何形狀。
本體12具有一個鞏膜表面14(a scleral surface)、一個眼窩表面16、一個前側面18以及一個后側面20。本體20還具有一個位于其內部的貯槽22。貯槽22最好沿著本體80的整個長度進行延伸，并且最好具有大量敞口于后側面20的開口25。盡管在圖3至4中未予示出，貯槽22還可以具有一個或者多個敞口于本體12的鞏膜表面14、前側面18或者眼窩表面16的開口。如圖3至4中所示，開口25具有總體上呈長方形的橫剖面，但是對于這些開口來說可以使用任何橫剖面。
本體12最好還具有一個注射口24。最好至少該注射口24的一部分由一種不透液材料制成，所述不透液材料可以由針頭刺穿，并且在將針頭取出時能夠依靠自身重新密封。一種優(yōu)選的材料是硅橡膠。此外，注射口24最好帶有顏色或者利用突起加以標識。注射口24最好從本體12的前側面18開始延伸。貯槽22延伸入注射口24之內。
本體12的剩余部分最好為一種生物相容的非生物腐蝕型材料。更為優(yōu)選的是，本體12為一種生物相容的非生物腐蝕型聚合物。所述聚合物可以是直鏈、支鏈或者交聯(lián)的均聚物和共聚物，或者是混合物。適用于所述聚合物的聚合物示例包括硅酮、聚乙烯醇、乙基乙烯酯、聚乳酸、尼龍、聚丙烯、聚碳酸酯、纖維素、醋酸纖維素、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、纖維素酯、聚苯醚砜、丙烯酸樹脂、它們的衍生物、以及它們的組合。合適的軟性丙烯酸樹脂的示例在美國專利No.5403901中更為全面地予以公開，在此通過引用將該美國專利結合入本發(fā)明。最為優(yōu)選的是，所述聚合物為硅酮。當然，所述聚合物也可以為其他能夠影響其物理性能的常規(guī)材料，所述物理性能包括多孔性、彎曲性、滲透性、剛性、硬度以及光潔度，但并非局限于此。影響這些物理性能中的特定性能的示例性材料包括常規(guī)的增塑劑、填料以及潤滑劑。所述聚合物也可以包括其他能夠影響其化學性能的常規(guī)材料，所述化學性能包括毒性和疏水性，但是并非局限于此。
如圖4中所示，可以使用一個常規(guī)的注射器100和針頭102來經(jīng)由注射口24將一種包含一種或者多種藥物活性劑的流體104輸送入貯槽22之內。流體104可以為溶液、懸浮液、乳狀液、軟膏、凝膠成形溶液、凝膠、可生物腐蝕型聚合物、非生物腐蝕型聚合物、微?；蛘咚鼈兊慕M合。更為優(yōu)選的是，流體104是一種帶有或者不帶有由可生物腐蝕型聚合物形成的微粒的懸浮液。流體104包括有一種或者多種適用于眼部的藥物活性劑，并且還可以包括常規(guī)的非活性初始劑(non-activeincipients)。適用于流體104的藥物活性劑的示例是抗感染藥物，包括抗生素、抗病毒素以及抗真菌素，但并非局限于此；抗過敏藥物和肥大細胞穩(wěn)定劑；類固醇和非類固醇消炎藥；環(huán)氧合酶抑制劑，包括Cox I和Cox II抑制劑，但并非局限于此；抗感染劑與消炎藥的組合；解充血劑；抗青光眼劑，包括腎上腺能藥物、β腎上腺能阻斷劑，α腎上腺能激動劑，擬副交感神經(jīng)藥，膽堿脂酶抑制劑，碳酸酐酶抑制劑以及前列腺素，但并非局限于此；抗青光眼藥物的組合；抗氧化劑；營養(yǎng)補充劑；用于治療囊狀黃斑水腫(cystoid macular edema)的藥物，包括非類固醇消炎藥，但并非局限于此；用于治療ARMD的藥物，包括血管形成抑制劑和營養(yǎng)補充劑，但并非局限于此；用于治療皰疹感染和CMV眼睛感染的藥物；用于治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的藥物，包括抗代謝藥物和血纖維蛋白溶解藥，但并非局限于此；傷口調節(jié)藥物，包括增長因子，但并非局限于此；抗代謝藥物；神經(jīng)保護藥物，包括依利羅地，但并非局限于此；以及用于治療后部26的疾病或者疾患的血管生長抑制類固醇，所述后部26的疾病或者疾患包括ARMD、CNV、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、黃斑水腫、青光眼，但并非局限于此。這種血管生長抑制類固醇在美國專利No.5679666和No.5770592中更為全面地予以披露。這種血管生長抑制類固醇中優(yōu)選的類固醇包括4，9(11)-Pregnadien-17α，21-二醇-3，20-dione和4，9(11)-Pregnadien-17α，21-二醇-3，20-dione-21-醋酸鹽。這些優(yōu)選的血管生長抑制類固醇最好被配制成一種懸浮液。用于治療囊狀黃斑水腫的優(yōu)選非類固醇消炎藥是奈帕芬胺(nepafenac)。常規(guī)的非活性賦形劑可以包括用于增強流體104的穩(wěn)定性、可溶性、滲透性、或者其它性能的成分，但并非局限于此。尤其是，水解酶，比如蛋白酶、酯酶、透明質酸酶以及綜合酶(collegenases)，可以被用于增強藥物活性劑穿過自然新形成的結締組織的穿透性，在植入操作之后，所述結締組織會包裹住裝置10。本體12最好無法滲透流體104。
裝置10可以利用常規(guī)的聚合物處理方法來制成，包括注射模制、擠壓模制、轉移模制以及壓縮模制，但并非局限于此。優(yōu)選的是，裝置10利用常規(guī)的注射模制技術而制成。
裝置10最好通過簡單的外科手術被以外科方式在眼球筋膜74的下方直接置于鞏膜58的外表面上，所述外科手術能夠在門診設施中進行。外科醫(yī)生首先在眼體52上的角膜周圍與鞏膜連接部分77后方的3毫米左右處進行360度球結膜環(huán)狀切開術(peritomy)。外科醫(yī)生隨后進行鈍器解剖，來將眼球筋膜74與鞏膜58分離開，直至一個略微位于赤道21后方的位置。如圖2中清楚示出的那樣，外科醫(yī)生接著將裝置10大體在赤道21的附近置于鞏膜58的外表面上，位于上直肌80、中直肌86、下直肌82以及側直肌84的下方。注射口24最好被置于眼體52上位于下直肌82與側直肌84之間的顳下四分之一區(qū)域(the infra-temporalquadrant)中。外科醫(yī)生環(huán)繞鞏膜58將裝置10束緊，并且利用套筒26將重疊端部28和30固定起來。接著，外科醫(yī)生將眼球筋膜72移回其初始位置，并且在合適位置處對其進行縫合。在結束之后，外科醫(yī)生將抗生素軟膏涂敷到外科傷口上。
一旦裝置10被置于所需位置處，外科醫(yī)生將使用注射器100和針頭102將流體104注射入貯槽22內。外科醫(yī)生最好將下眼瞼79向下移動，并且指示病人向上看，以便顯露出注射口24。由于注射口24帶有顏色或者帶有突起，所以可以輕易地在包裹住裝置10的眼球筋膜和任何結締組織下方看到該注射口24。外科醫(yī)生將針頭102刺入注射口24，將流體104注射入貯槽22之內，隨后將針頭102從注射口24中取出。注射口24在取出針頭時自動重新密封起來。流體104遍及整個貯槽22，并且經(jīng)由開口25或者任何源自于貯槽22的其它開口與鞏膜58相連通。
應該確信，根據(jù)特定流體104的特定物理化學性能以及其所采用的藥物活性劑，裝置10可以被用來持續(xù)多年通過鞏膜58和脈絡膜60將適量藥物活性劑輸送入視網(wǎng)膜62之內。重要的物理化學性能包括疏水性、可溶性、溶解速率、擴散系數(shù)以及組織親合力。此外，應該確信，根據(jù)特定流體104以及其藥物活性劑和初始劑，裝置10可以被用于主要靠近黃斑72對藥物進行局部分配，或者將藥物基本上輸送到整個視網(wǎng)膜。在貯槽22不再含有任何流體104之后，外科醫(yī)生可以如此前所描述的那樣對貯槽22進行再次灌注。盡管在圖1至4中未予示出，但是本體12的后側面20還可以包括一個尖銳表面或者邊緣。在對貯槽22進行再次灌注的過程中，外科醫(yī)生可以將裝置10略微向后移動，以便使得所述尖銳表面或者邊緣刺穿任何在植入操作之后可能包裹住裝置10的結締組織。刺穿這種結締組織有利于經(jīng)由開口25合適地對流體104進行分配。還有，與反復多次對藥劑進行眼球筋膜下方注射不同，裝置10降低了刺穿眼球的風險，能夠一直使得流體212在眼球筋膜74的下方被分配到鞏膜58的外表面上，并且使得在鞏膜58外表面的所需部分上可再現(xiàn)地對流體212進行分配。
由此，可以明白的是，本發(fā)明提供了經(jīng)過改進的裝置和方法，用于安全、高效、速率受控地向眼體輸送各種藥物活性劑。本發(fā)明中的裝置尤其適用于將藥物活性劑局部和/或泛視網(wǎng)膜地輸送至眼體的后部，來治療諸如ARMD、CNV、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、黃斑水腫、青光眼這樣的疾病。用于植入所述裝置的外科手術安全、簡便、快捷，并且能夠在門診設施中進行。所述裝置易于制造并且經(jīng)濟。還有，由于它們能夠輸送很多種藥物活性劑，所以這種裝置適用于臨床研究，來輸送各種能夠在病人或者動物體內形成一種特定物理狀況的藥物。
應該確信，本發(fā)明的工作過程和構造方式將從前面的描述中得以明白。盡管在前面圖示和描述了優(yōu)選的裝置和方法，但是在不脫離本發(fā)明的技術構思和保護范圍的前提下，可以對它們進行各種改變和改進，本發(fā)明的技術構思和保護范圍由所附權利要求加以限定。
權利要求
1.一種眼部藥物輸送裝置，包括一個第一端部和一個第二端部；一個注射口，用于密封性地與注射器上的針頭相配合，所述注射器用于供給一種包括藥物活性劑的流體；一個位于裝置內部的貯槽，與所述注射口流體連通，并且具有一個開口，用于使得所述流體與眼體鞏膜的外表面相連通；以及一個套筒，用于在所述第一端部和第二端部重疊部分的附近與所述裝置相配合，用于在將所述裝置植入鞏膜的外表面上時，形成一個總體呈圓環(huán)狀的三維幾何形狀。
2.如權利要求1中所述的眼部藥物輸送裝置，還包括一個前側面，其中所述注射口被設置在該前側面上。
3.如權利要求1中所述的眼部藥物輸送裝置，還包括一個后側面，其中該后側面包括一個尖銳的外表面，用于在將所述裝置植入到鞏膜的外表面上時，刺穿可以包裹住所述裝置的結締組織。
4.如權利要求1中所述的眼部藥物輸送裝置，其特征在于所述貯槽包括多個開口，用于使得所述流體與鞏膜的外表面相連通。
5.如權利要求1中所述的眼部藥物輸送裝置，其特征在于所述裝置通過鞏膜和脈絡膜將所述藥物活性劑輸送至眼體的視網(wǎng)膜之內。
6.如權利要求5中所述的眼部藥物輸送裝置，其特征在于所述裝置基本上將所述藥物活性劑輸送至整個視網(wǎng)膜。
7.如權利要求5中所述的眼部藥物輸送裝置，其特征在于所述裝置將所述藥物活性劑輸送至靠近該裝置的那部分視網(wǎng)膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種眼部藥物輸送裝置，其具有一個第一端部和一個第二端部，一個注射口，一個貯槽以及一個套筒。所述注射口用于密封性地與注射器上的針頭相配合，所述注射器用于供給一種包括藥物活性劑的流體。所述貯槽位于裝置內部，與所述注射口流體連通，并且具有一個開口，用于使得所述流體與眼體鞏膜的外表面相連通。所述套筒用于在第一端部和第二端部重疊部分附近與所述裝置相配合，來在將所述裝置植入所述鞏膜的外表面上時，形成一個總體呈圓環(huán)狀的三維幾何形狀。所述裝置適用于治療眼體后部的疾病。
文檔編號A61F9/00GK1525872SQ02813762
公開日2004年9月1日 申請日期2002年7月22日 優(yōu)先權日2001年7月23日
發(fā)明者約瑟夫·雅各比, 約瑟夫 雅各比 申請人:愛爾康公司