專利名稱：糖皮質(zhì)激素和β-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物的制作方法
糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合 物的聯(lián)合藥物；和含該聯(lián)合藥物的藥用組合物?？捎迷撀?lián)合藥物和組 合物預(yù)防、減少或消除由糖皮質(zhì)激素治療引起的皮膚萎縮癥。本發(fā)明 還提供預(yù)防、減少或消除由糖皮質(zhì)激素治療引起的皮膚萎縮癥的方 法。另外，本發(fā)明還涉及含糖皮質(zhì)激素和|3-環(huán)糊精綴合的維生素A衍 生物復(fù)合物的藥劑盒。發(fā)明背景皮膚是人體的最大器官，因其多種功能，故極為復(fù)雜。它應(yīng)保護 身體免于有毒物質(zhì)侵害，這意味著它必須具有強屏障功能。它應(yīng)能承 受不同類型的創(chuàng)傷，如果皮膚受傷，它必須能迅速修復(fù)自身。由于身體中自然發(fā)生過程，皮膚會隨時間老化(按年月順序老化)， 最終變皺。但是，皮膚還對各種其它因素例如陽光照射、疾病、吸煙、 化學(xué)暴露和輻射敏感。陽光照射造成皮膚老化。過多陽光暴露最終導(dǎo) 致皮膚改變，例如起皺紋、似革樣堅韌、彈性喪失、松馳、粗糙、水 化等。累積陽光作用稱為光老化。用類固醇例如糖皮質(zhì)激素醫(yī)學(xué)治療 皮膚也會導(dǎo)致退化。糖皮質(zhì)激素(GCs)例如氫化可的松對局部治療炎性皮膚病很有 效，它們是廣泛使用的一類抗炎藥。但是，長期使用它們會伴隨嚴重 和部分不可逆副作用，萎縮癥最顯著。GC治療的皮映作用是因角質(zhì) 細胞和成纖維細胞的增殖和細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白合成抑制所致。GC 也可減少細胞間脂質(zhì)層，GC由減少的表皮脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺、膽固醇和脂肪酸合成形成。因此角質(zhì)層變薄，隨后出現(xiàn)增加的透過表皮水分 損失。水分損失和降解的細胞外基質(zhì)造成皮膚失去其屏障功能、抗張強度和彈性。因此，對于緩解和避免患者在GC治療期間感受GC的這些嚴重和不舒適性質(zhì)存在長期醫(yī)學(xué)需要。因此，本發(fā)明的主要目的是預(yù)防、減少或消除由GC治療引起的 皮膚萎縮癥。老年萎縮癥的臨床表現(xiàn)與GC引起的皮膚萎縮癥的臨床表現(xiàn)相似 (Schoeps S, Sch&cke H, May E, Asadullah K, Glococorticoid therapy-induced skin atrophy (糖皮質(zhì)激素療法引起的皮膚萎縮癥)，Exp Dermatol 2006; 15: 406-420),已進行過許多研究，出版物顯示不同維 生素A衍生物對皮膚老化無論光照老化、按年月順序老化或最常見的 兩種類型的復(fù)合類型均有顯著作用。有足夠證據(jù)證明維生素A酸(視黃酸)本身對皮膚有作用。在細胞 中，維生素A酸有營養(yǎng)作用并促進再生。但是，該化合物確有副作用。 由于其刺激作用，它只能按處方藥購買，用于某些皮膚病例如痤瘡、 銀屑病、濕滲和其它皮膚病。因此，以下可提及已經(jīng)使用的對皮膚無 害的幾種維生素A衍生物(視黃基衍生物)視黃醇和不同類型的酯例 如棕櫚酸視黃酯。還已知含椋櫚酸視黃酯和氫化可的松的組合物。美國專利 2001/0006646公開了基本上由胰島素、氫化可的松和刺激皮膚傷口愈 合的營養(yǎng)素填充介質(zhì)組成的制劑。其中營養(yǎng)素填充介質(zhì)包含維生素例 如棕櫚酸視黃酯。WO 96/07936 A2公開了含水包油乳液基質(zhì)的皮膚護 理組合物，該基質(zhì)含選自棕櫚酸視黃酯等的維甲類。所述皮膚護理組 合物也可含皮質(zhì)類固醇，例如氫化可的松。上述組合物使用棕櫚酸視黃酯，但是，維生素A制劑產(chǎn)生作用的 基本條件是它們按要求的方式滲透至皮膚中。另外，還必需將它們在 皮膚中轉(zhuǎn)化為維生素A，因為細胞只具有針對維生素A酸本身的受體。維生素A酸相對親水性，而例如酯相對親酯性。通過酶作用下的 酯鍵斷裂，完成使維生素A酯轉(zhuǎn)化為維生素A。另外，皮膚必須將維生素A氧化為維生素A酸。該轉(zhuǎn)化發(fā)生在皮膚的深層而非皮膚表面。 一旦水解為維生素A酸，該酸可發(fā)揮其有益作用而無刺激性。為得到可滲透至皮膚中的維生素A酯制劑，可使維生素A酯與卩-環(huán)糊精綴合。Wadstein (1991)早已指出，與(3-環(huán)糊精結(jié)合的維生素A 酯可幾乎與維生素A酸一樣有效滲透至皮膚中，但無上述副作用。WO 94/21225描迷了皮膚護理組合物，該組合物含作為活性成分 的維生素A衍生物和(3-環(huán)糊精的綴合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或乳治療或預(yù)防性治療皮膚老化癥狀的用途。維生素A衍生物是視黃 酯，優(yōu)選棕櫚酸視黃酯。對(3-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯進行了若干研究(Thom E. Skin, "Treatment with two different galenical formulations of retinyl palmitate in. humans"(用兩種不同棕櫚酸視黃酯植物制劑治療人)，J 40/7/ Cosweto/ 1993, 11, 71-76。 Thom E., "Long-term effects after topical application of active retinyl palmitate"(局部應(yīng)用活性棕櫚酸枧黃酯后 的長期效果)，jj/7p/ Owmeto/ 1994, 12, 25-30。 Thom E. "A comparativederivatives of vitamin A on skin thickness and elasticity: Retinoic acid and conjugated retinyl palmitate"(兩種不同維生素A衍生物對患者皮膚 厚度和彈性的效力和耐受性的比較雙盲研究視黃酸和綴合的棕櫚酸 視黃酯)，/J/^/Co纖^)/， 1997, 15,133-138)。該綴合物復(fù)合物具有兩個優(yōu)點。 一是它可阻止維生素A酯氧化， 二是它可增加皮膚滲透，從而提高在皮膚中的維生素A的量，維生素 A在皮膚中轉(zhuǎn)化為可與相關(guān)受體結(jié)合的視黃酸(Boehnlein .!， Sakr A， Lichtin J .L, Bronhaugh R.L， "Characterization of sterase and alcohol dehydrogenase activity in skin. Metabolism of retinyl palmitate to retinal (Vitamin A) during percutaneous absorption"(在皮月夫中sterase和乙醇月it氫酶活性的表征。在經(jīng)皮吸收期間棕櫚酸視黃酯代謝為視黃醛(維生素A)),尸Aamwtcewrt'c"http://^earcA 1994; 8:〗155115)。測定的上述維生素A的臨床研究結(jié)果為皮膚厚度和皮膚彈性增 加，和提高的皮膚水化容量。這些作用可能緣于彈性蛋白和原纖維的 量的增加。形成約80%皮膚膠原的主要皮膚膠原原纖維為I型膠原。 次要組分是III (10-15%)、 V (5%)和IV型膠原(基底膜)。與充分研究的I型膠原調(diào)節(jié)機制相反，對III型膠原基因的調(diào)節(jié)機制知之甚少。GC治療減少了 iii型膠原，且對m型膠原的破壞作 用比對i型膠原的大的多。這反映了纖維膠原的情況m型膠原比.i型膠原對GC治療更敏感(Schoepe S, Schacke H, May E, Asadulkh K. "Glucocorticoid therapy induced skin atrophy"0唐皮質(zhì);效素療法引起的 皮膚萎縮癥)，fx; Dmwato/ 2006; 15: 406-420)。發(fā)明概述根據(jù)以上信息，意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明使預(yù)防、減少或消除由GC 治療引起的皮膚萎縮癥成為可能。本發(fā)明通過使糖皮質(zhì)激素與P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù) 合物組合解決了該問題。因此，在本發(fā)明的第一個實施方案中，將糖皮質(zhì)激素與(3-環(huán)糊精 綴合的維生素A衍生物復(fù)合物組合，從而提供糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精 綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物。糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物活性成分 可以為含兩種成分的組合物形式，或可以為同時或序貫使用的另 一種 組合物。在本發(fā)明的一個方面，提供聯(lián)合藥物，其中所述聯(lián)合藥物為含糖 皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的組合物。7在本發(fā)明的另一個方面，提供聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物由含糖皮質(zhì) 激素的組合物和含p-環(huán)糊精維生素A衍生物復(fù)合物的另 一種組合物組 成。在給定的時間內(nèi)，同時或序貫使用各組合物。另外，本發(fā)明提供藥用組合物，該組合物含糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，涉及聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和卩-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物以預(yù)防、減少或消除GC治療引 起的皮膚萎縮癥。在本發(fā)明的一個方面，涉及用含糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精綴合的維 生素A衍生物復(fù)合物的組合物預(yù)防、減少或消除GC治療引起的皮膚 萎縮癥。在本發(fā)明的另一個方面，涉及用含糖皮質(zhì)激素的組合物和含卩-環(huán)糊精維生素A衍生物復(fù)合物的另 一種組合物預(yù)防、減少或消除GC 治療引起的皮膚萎縮癥。在給定的時間內(nèi)，同時或序貫使用各組合物。在本發(fā)明的又一個實施方案中，涉及減少或消除在患者中GC治 療引起的皮膚萎縮癥的方法。在本發(fā)明的再一個實施方案中，涉及含糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精維 生素A衍生物復(fù)合物的藥劑盒。附圖簡述 圖I:上圖顯示初始皮膚的截面(基線)。下圖顯示用氬化可的松治療皮膚4周后的截面。皮膚變薄，密 度減少。 圖2:上圖顯示初始皮膚的截面(基線)。下圖顯示用氬化可的松和綴合的p-環(huán)糊精的聯(lián)合藥物治療皮膚 4周后的截面。皮膚的厚度和密度幾乎未變。發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一個實施方案中，通過使糖皮質(zhì)激素和p-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物組合，使預(yù)防、減少或消除GC治療引起 的皮膚萎縮癥成為可能，因此提供糖皮質(zhì)激素和p-環(huán)糊精綴合的維生 素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物。還提供含糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精綴合 的維生素A衍生物復(fù)合物的藥用組合物。維生素A酸也稱為視黃酸(3，7-二曱基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2,4,6,8-壬四烯酸)。視黃酸是視黃醇的生理代謝物，產(chǎn)物主要為全 反式。本發(fā)明優(yōu)選的維生素A衍生物是視黃酯，尤其棕櫚酸視黃酯。上述維生素A衍生物與卩-環(huán)糊精形成復(fù)合物。環(huán)糊精是天然籠形 物。它們由均勻的環(huán)狀ct-(l—4)連接的D-p比喃葡萄糖單元組成。當(dāng)a-D-吡喃葡萄糖的數(shù)目為7時，該分子稱為(3-環(huán)糊精或環(huán)庚烷直鏈淀^\ 卩-環(huán)糊精具有疏水腔，與有機物質(zhì)例如維生素A衍生物、鹽和固態(tài)或 水溶液形式的面素形成包合物。綴合物中含化學(xué)計量比即1: 2比例的維生素A衍生物和p-環(huán)糊精。本發(fā)明使用的術(shù)語"糖皮質(zhì)激素"表示具有類固醇(stereoide)特性 的腎上腺皮質(zhì)的激素，它尤其影響碳水化合物(糖)和蛋白質(zhì)代謝，該 激素為例如皮質(zhì)醇或氫化可的松、可的松、潑尼松或潑尼松龍、地柰 德、甲潑尼龍(metylprednisolone).潑尼卡酉旨、地塞米才)(dexametasone)、 曲安西龍、倍他米+>、 deoximethasone、氟輕松、醋酸氟輕松、莫米 松(momethasone)、氟替卡松、潑尼立定(prednyliden)、 metamethasone、 氯倍他索等。可根據(jù)它們的活性將糖皮質(zhì)激素分類。因此，I類GC 如氫化可的松關(guān)于需要的抗炎作用和副作用具有弱的作用，而IV類 GC如丙酸氯倍他索具有強的作用。本發(fā)明糖皮質(zhì)激素選自I-IV類 GC。優(yōu)選GC選自氫化可的松、曲安西龍、丁酸氫化可的松、潑尼卡酯、曱潑尼龍、倍他米松、莫米松和氯倍他索及其鹽，最優(yōu)選糖皮質(zhì) 激素為氬化可的松。因此，在本發(fā)明實施方案中，將糖皮質(zhì)激素與|3-環(huán)糊精綴合的視 黃酯復(fù)合物例如P-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物組合。聯(lián)合藥物中的活性成分糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精綴合的視黃酯例 如卩-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸一見黃酯復(fù)合物可以為含兩種成分的組合物形 式，或可以為同時或序貫使用的另一種組合物。在本發(fā)明的另一個方面，提供組合物，該組合物含糖皮質(zhì)激素和 P-環(huán)糊精綴合的視黃酯復(fù)合物，例如p-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物。在本發(fā)明的又另一方面，提供由含糖皮質(zhì)激素的組合物和含卩-環(huán)糊精視黃酯復(fù)合物例如P-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的另一 . 種組合物組成的聯(lián)合藥物。在給定時間內(nèi)，同時或序貫使用這些組合 物。在上述組合物中，糖皮質(zhì)激素選自I-.IV類GC例如氫化可的松、 可的松、潑尼松或潑尼松龍、地柰德、甲潑尼龍、潑尼卡酯、地塞米 私>、曲安西龍、倍他米松、deoximethasone、氟輕松、醋酸氟輕松、 莫米松、氟替卡松、潑尼立定、metamethasone、氯倍他索及其鹽，優(yōu) 選糖皮質(zhì)激素為氬化可的松。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，提供含氫化可的松和p-環(huán)糊 精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的聯(lián)合藥物。在本發(fā)明的一個方面，提供含氳化可的松和(3-環(huán)糊精綴合的棕櫚 酸視黃酯復(fù)合物的組合物。在本發(fā)明的另 一個方面，提供由含氬化可的松的一種組合物和含 卩-環(huán)糊精棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的另一種組合物組成的聯(lián)合藥物。在給 定時間內(nèi)，同時或序貫使用這些組合物。術(shù)語"在給定時間內(nèi)序貫"表示可將各組合物同時或在30分鐘內(nèi) 涂覆在皮膚上，優(yōu)選在10分鐘時間分別涂布各組合物。可按任一順序涂布各組合物，例如可先涂布含氬化可的松的組合物，然后可涂布 含(3-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的組合物，反之亦然。但是， 當(dāng)例如在放射性治療前用聯(lián)合藥物預(yù)防時，先涂布P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物，適當(dāng)時間后，再涂布GC。顯然，當(dāng)使用含兩 種活性組分的組合物時，將同時涂布兩種組分。組合物中P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的含量應(yīng)占總 組合物0.1%重量-50%重量，這相當(dāng)于100-50 000IU維生素A。在所述組合物中，1級糖皮質(zhì)激素例如氬化可的松的含量應(yīng)占總 組合物0.1%重量-10%重量。如果使用3級糖皮質(zhì)激素例如倍他米松， 它的含量應(yīng)占總組合物0.05%重量-10%重量。為使本發(fā)明組合物局部應(yīng)用可接受，將它們與本領(lǐng)域中常用的普 通藥學(xué)上可接受的成分、助劑(adjuva.ntia)、載體和/或填充劑混合，例 如抗氧化劑例如醋酸維生素E和維生素E;防腐劑(conservation agent) 例如對羥基苯甲酸曱酯和乙?；?對羥基苯曱酸酯；乳化劑例如 Emulgator E 471和E 472 c;填充劑例如橄欖油、落花生油、大豆油、 硬脂酸甘油酯、水；水凝膠例如三乙醇胺、羧曱基纖維素、殼聚糖和 樹脂。任選，用于治療的某些本發(fā)明組合物含乳糖，在這些治療中促進 天然嗜酸菌在濕滲或受傷皮膚中生長很重要。乳糖是碳水化合物。它 顯示不同作用，例如促進媽和其它礦物質(zhì)的吸收和促進嗜酸菌的生長。為調(diào)節(jié)組合物的pH，可使用弱酸，該弱酸通常在用于涂覆至皮 膚上的組合物中使用。也可用碳酸氫鹽溶液例如碳酸氫鈉調(diào)節(jié)組合物 的pH?？蓪⒔M合物的pH調(diào)至pH 2-8，優(yōu)選5.5,該pH是有效皮膚 護理的理想酸度?？赏ㄟ^將兩種組分混合，制備含糖皮質(zhì)激素和p-環(huán)糊精維生素A 衍生物復(fù)合物的組合物，其中在制備類固醇組合物的最后步驟期間加 入復(fù)合物。溫度可在6 -70°。之間變化。有幾種制備p-環(huán)糊精椋櫚s吏視黃酯復(fù)合物的不同方法(參見J. S.Pagington, / Sn'toiw 1987年5月，Vol. 23)。但是，通過以下方法制備本發(fā)明產(chǎn)物將溶于適當(dāng)溶劑例如水或醇或其混合物的P-環(huán) 糊精溶液與包合物例如溶于例如異丙醇的棕櫚酸視黃酯混合，且在冷 卻下攪拌。沉淀后，將復(fù)合物用水和溶劑洗滌，然后過濾，干燥。然 后將該包合物用于制備最終組合物。在本發(fā)明的另 一個實施方案中，涉及用糖皮質(zhì)激素和(3-環(huán)糊精綴 合的維生素A衍生物復(fù)合物例如(3-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物 的聯(lián)合藥物預(yù)防、減少或消除由GC治療引起的皮膚萎縮癥。在本發(fā)明的一個方面，涉及用由含糖皮質(zhì)激素的組合物和含(3-環(huán)糊精視黃酯復(fù)合物例如(3-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的另一 種組合物組成的聯(lián)合藥物預(yù)防、減少或消除由GC治療引起的皮膚萎 縮癥。在給定時間內(nèi)，同時或序貫使用各組合物。在本發(fā)明的另一個方面，涉及用含糖皮質(zhì)激素和p-環(huán)糊精綴合的 維生素A衍生物復(fù)合物例如p-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的組 合物減少或消除由GC治療引起的皮膚萎縮癥。因此，在優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，涉及聯(lián)合使用氫化可的松和 p-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物，來減少或消除由GC治療引起 的皮膚萎縮癥?？赏ㄟ^使用含兩種活性成分的一種組合物，或通過孑吏 用各自含活性成分之一的兩種組合物提供聯(lián)合使用。如果氫化可的松 和p-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物包含在不同組合物中，則應(yīng)在 給定時間內(nèi)將它們涂布到皮膚上。另外，本發(fā)明涉及減少或消除由GC治療引起的皮膚萎縮癥的方 法，該方法包括將足量的本發(fā)明糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精衍生物涂覆在 人或動物患者的皮膚上。該聯(lián)合藥物或組合物可對其有益的其它適應(yīng)癥是不同起源的濕 瘆，例如異位性皮炎、4艮屑病和其中涉及皮膚深層優(yōu)選膠原1-3的其 它病癥。該聯(lián)合藥物的用途也可用作放射性治療例如癌癥放射性治療前 的預(yù)防性治療，以防止在該治療期間皮膚退化。另外，在手術(shù)治療薄 皮膚前，可使用該聯(lián)合藥物或產(chǎn)品，改善手術(shù)最后結(jié)果。這對整形手 術(shù)治療尤其重要。劑量將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性及可能的有關(guān)治療。組合物的日劑量為100 IU-10000 IU維生素A，按一次或多次給予，尤其每日給予l-3次，取決于所治療的病癥。還提供藥劑盒，該藥劑盒含本發(fā)明聯(lián)合藥物或藥用組合物。 以下實施例舉例說明本發(fā)明，^旦不以任何方式限制本發(fā)明。實驗部分氫化可的松以及與[3-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物組合的 氫化可的松關(guān)于皮膚萎縮癥發(fā)展的比較研究研究按照下述方案進行，在研究開始前，研究經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會方案該研究包括IO名健康女性志愿者。平均年齡為43.2歲。她們接 受以下治療將％氫化可的松軟膏涂覆在她們的一條臂(右或左)的內(nèi) 側(cè)，每日一次，連續(xù)4周。將治療區(qū)域標記，該區(qū)域的面積為10xl5cm。 在另一條臂上，她們用1%氫化可的松軟膏治療，IO分鐘后，涂布含 卩-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物的Nourella軟膏(Pharma Medico; Aarhus, Denmark)。將治療隨機化，以使一半?yún)⒓诱叩挠冶塾脷浠傻?+>治療，而左臂用聯(lián)合藥物治療，反之亦然。在研究開始和結(jié)束時，對皮膚進行臨床醫(yī)學(xué)檢查，通過超聲波 (Dermascan C)對皮膚厚度和密度進行客觀測量。結(jié)果用氫化可的松治療的臂上皮映(表皮+真皮)厚度平均減少15%,表 明萎縮作用，而用氫化可的松和(3-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯的聯(lián)合藥物治療的臂顯示厚度略微增加2%。該物質(zhì)具有明確趨勢，即聯(lián)合藥物具有抗萎縮(anti-antrophogenic)潛力。但是，由于在該研究中研究 的小樣本的緣故，結(jié)杲未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性(p^0.07)。結(jié)果見表1所 示。表l:兩組的基線和4周后的皮膚厚度基線(mm)4周后(mm)氫化可的松U220.954 ns聯(lián)合藥物9.2111.235 ns真皮密度的變化涉及表皮+真皮厚度。用GC治療后，發(fā)展成低 回聲模糊區(qū)域(echogenic dark areas),而用聯(lián)合藥物治療后，未看到該 發(fā)展。這表示抗萎縮作用可能是由于膠原的防護作用所致。但是，它 不是重要的臨床作用，因為該物質(zhì)太受限制，但它是明確趨勢 (p=0，08)。結(jié)果見表2所示。表2:兩組的基線和4周后的皮膚密度基線 (像素)4周后 (像素)氫化可的松1503.51830.0 ns聯(lián)合藥物1489.31499.6 ns討論如其它研究所顯示的，本發(fā)明研究結(jié)果顯示，連續(xù)4周使用I類 GC(氫化可的松)后給出顯著的皮膚萎縮(

圖1)。該萎縮通常是可逆的。 當(dāng)作為與p-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物一起的聯(lián)合治療，給予 氫化可的松治療時，皮膚萎縮未測出(圖2)。因此，該聯(lián)合是減少和/ 或消除GC最頻發(fā)副作用的有效方法。
權(quán)利要求
1.糖皮質(zhì)激素和β-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物。
2. 權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物，所迷聯(lián)合藥物為糖皮質(zhì)激素和p-環(huán) 糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的組合物。
3，權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物由包含糖皮質(zhì)激素的組 合物和包含(3-環(huán)糊精維生素A衍生物復(fù)合物的另 一種組合物組成。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的聯(lián)合藥物，其中所述J3-環(huán)糊精綴合的 維生素A衍生物復(fù)合物為p-環(huán)糊精綴合的視黃酯復(fù)合物，優(yōu)選(3-環(huán)糊 精綴合的棕櫚酸^f見黃酯復(fù)合物。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項的聯(lián)合藥物，其中所述(3-環(huán)糊精和維生 素A衍生物以1: 2比例的化學(xué)計量比包括在所述綴合物中。
6. 權(quán)利要求1-3中任一項的聯(lián)合藥物，其中所述糖皮質(zhì)激素選自 I-IV類糖皮質(zhì)激素，優(yōu)選氫化可的松、氫化可的松、曲安西龍、丁酸 氫化可的松、潑尼卡酯、曱潑尼龍、倍他米松、莫米松和氯倍他索及 其鹽，最優(yōu)選所述糖皮質(zhì)激素為氫化可的松。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的聯(lián)合藥物，其中所述糖皮質(zhì)激素為氫 化可的松，且所述(3-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物為f3-環(huán)糊精 綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物。
8. 藥用組合物，所述組合物包含糖皮質(zhì)激素和P-環(huán)糊精綴合的 維生素A衍生物復(fù)合物。
9. 權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述(3-環(huán)糊精綴合的維生素A 衍生物復(fù)合物為P-環(huán)糊精綴合的視黃酯復(fù)合物，優(yōu)選(3-環(huán)糊精綴合的 棕櫚酸視黃酯復(fù)合物。
10.權(quán)利要求8-9的藥用組合物，其中所述(3-環(huán)糊精和維生素A 衍生物以1: 2比例的化學(xué)計量比包括在所述綴合物中。
11.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述糖皮質(zhì)激素選自I類糖 皮質(zhì)激素，優(yōu)選氫化可的松、氫化可的松、曲安西龍、丁酸氫化可的 松、潑尼卡酯、曱潑尼龍、倍他米松、莫米松和氯倍他索及其鹽，最 優(yōu)選所述糖皮質(zhì)激素為氬化可的松。
12.權(quán)利要求8-11中任一項的藥用組合物，其中所述糖皮質(zhì)激素為氫化可的松，且所述P-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物為卩-環(huán)糊精綴合的棕櫚酸視黃酯復(fù)合物。
13. 權(quán)利要求8的藥用組合物，其中以總組合物計，所述(3-環(huán)糊 精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物在所述組合物中的含量為0.1%重量-50%重量，且所述糖皮質(zhì)激素在所述組合物中的含量為0.05%重量-10%重量。
14. 權(quán)利要求8-1.3中任一項的藥用.組合物，所述組合物還包含藥 學(xué)上可接受的成分、助劑、載體或填充劑。
15. 權(quán)利要求1-7中任一項的聯(lián)合藥物在預(yù)防、減少或消除由GC 治療？ 1起的皮膚萎縮癥中的用途。
16. 權(quán)利要求3-7中任一項的聯(lián)合藥物的用途，其中在給定時間 內(nèi)，同時或序貫使用包舍糖皮質(zhì)激素的組合物和包含(3-環(huán)糊精維生素 A衍生物復(fù)合物的另 一種組合物。
17. 權(quán)利要求8-1.4中任一項的組合物在減少或消除由GC治療引 起的皮膚萎縮癥中的用途。
18. —種減少或消除由GC治療引起的皮膚萎縮癥的方法，所述 方法包括將權(quán)利要求-7中任一項的聯(lián)合藥物或權(quán)利要求8-14中任一 項的藥用組合物涂覆在人或動物患者的皮膚上。
19. 一種藥劑盒，所述藥劑盒包含糖皮質(zhì)激素和p-環(huán)糊精綴合的 維生素A衍生物復(fù)合物。
20. 權(quán)利要求19的藥劑盒，所述藥劑盒包含權(quán)利要求1-7的聯(lián)合 藥物或權(quán)利要求8-14的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素和β-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的聯(lián)合藥物和含該聯(lián)合藥物的藥用組合物?？捎帽景l(fā)明聯(lián)合藥物和組合物減少或消除由糖皮質(zhì)激素(GC)治療引起的皮膚萎縮癥。還包括減少或消除由GC治療引起的皮膚萎縮癥的方法。另外，本發(fā)明還涉及含糖皮質(zhì)激素和β-環(huán)糊精綴合的維生素A衍生物復(fù)合物的藥劑盒。
文檔編號A61K31/56GK101616675SQ200780042420
公開日2009年12月30日 申請日期2007年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者E·湯姆, J·瓦德斯坦 申請人:藥品醫(yī)學(xué)研究有限公司