鹽皮質激素受體拮抗劑的制作方法
【專利說明】鹽皮質激素受體拮抗劑
[0001] 相關申請 本申請要求2012年7月19日提交的臨時申請USSN61 / 673,615和2012年7月19 日提交的USSN61 / 673, 592的優(yōu)先權，本文以引證的方式結合它們。
[0002] 發(fā)明背景 鹽皮質激素受體（MR)是醛留酮活化的核激素受體，其調節(jié)許多涉及電解質體內平衡 和心血管疾病的基因的表達。循環(huán)醛留酮的增加，通過其對尿鈉排泄的影響而提高血壓，同 時潛在地對腦、心臟和血管系統造成影響。另外，醛留酮過多癥與許多導致腎和心血管疾病 的疾病生理過程有關。盡管醛留酮過多癥通常由產生醛留酮的腺瘤所引起，但頑固性高血 壓的患者的醛留酮水平常常提高，通常稱為"醛留酮逃逸"，這是由于血清鉀提高或殘留的 ATlR活性所致。醛留酮過多癥和醛留酮逃逸典型地導致MR活性提高，已經證明，MR拮抗劑 可有效作為抗高血壓劑，并且還有效用于治療心力衰竭和原發(fā)性醛留酮增多癥。
[0003] 另外，在內臟組織中，例如腎和腸管，MR在對醛甾酮響應過程中調節(jié)鈉潴留、鉀排 出和水平衡。MR在腦中的表達也似乎起到控制神經元興奮性、下丘腦-垂體腎上腺軸的負 反饋調控和行為表現的認知方面的作用（Castren等人，J.ofNeuroendocrinology, 3， 461-66(1993))〇
[0004] 依普利酮和螺內酯是兩種MR拮抗劑，已經證明它們可有效治療心血管疾病，特 別是高血壓癥和心力衰竭（RALESInvestigators(1999)TheEffectofSpironolactone onMorbidityandMortalityinPatientswithSevereHeartFailure,N.Engl.J. Med.，1999，341 (10):709-717;PittB等人，EPHESUSinvestigator(2003)Eplerenone， aSelectiveAldosteroneBlocker,inPatientswithLeftVentricularDysfunction AfterMyocardialInfarction,N.Engl.J.Med., 348(14):1309-1321;Funder JW., (2010)EplerenoneinChronicRenalDisease:theEVALUATEtrial,Hypertens. Res.，33(6) :539-40.)。此外，許多研究表明，用螺內酯或依普利酮治療輕微-中度肥胖患 者、收縮期、PHA和頑固性高血壓的患者，可顯著地降低收縮壓（CalhounDA等人，（2008) EffectivenessoftheSelectiveAldosteroneBlocker,Eplerenone，inPatients withResistantHypertension,J.Am.Soc.Hypertens., 2008Nov-Dec;2(6):462-8; HuangBS等人，(2010)CentralNeuronalActivationandPressorResponsesInduced byCirculatingANGII:roleofthebrainaldosterone_〃ouabain〃pathway,Am. J.Physiol.Heart.Circ.Physiol., (2):H422~30;TheRALESInvestigators(1996) EffectivenessofSpironolactoneaddedtoanAngiotensin-converting enzymeInhibitorandaLoopDiureticforSevereChronicCongestiveHeart Failure,(TheRandomizedAldactoneEvaluationStudy[RALES]),Am.J.Cardiol., 1996;78:902-907;PittB等人，EPHESUSInvestigators，Serumpotassiumand clinicaloutcomesintheEplerenonePost-AcuteMyocardialInfarction HeartFailureEfficacyandSurvivalStudy(EPHESUS),Circulation, 2008Oct 14;118(16):1643-50;BombackAS等人，（2009)，Low-dosespironolactone，added tolong-termACEinhibitortherapy,reducesbloodpressureandurinary albuminexcretioninobesepatientswithhypertensivetargetorgandamage, Clin.Nephrol., 72(6):449-56;WilliamsJS,Hypertension:spironolactone andresistanthypertension,Nat.Rev.Endocrinol. , 2010May; 6(5):248-50; NishizakaMK等人，Theroleofaldosteroneantagonistsinthemanagementof resistanthypertension.CurrHypertensRep. 2005Oct; 7(5):343-7.Review; GaddamK等人，(2010)Rapidreversalofleftventricularhypertrophyand intracardiacvolumeoverloadinpatientswithresistanthypertensionand hyperaldosteronism:aprospectiveclinicalstudy,Hypertension, 55 (5):1137-42; ZannadF等人，(2010)RationaleanddesignoftheEplerenoneinMildPatients HospitalizationAndSurvivalStudyinHeartFailure(EMPHASIS-HF),Eur.J.Heart Fail.，12(6) :617-22)。
[0005] 臨床前模型的證據也說明，MR拮抗劑可有效治療代謝性綜合征和動脈粥樣硬化 (Takai,S.等人，（2005)Eplerenoneinhibitsatherosclerosisinnonhumanprimates. Hypertension. 46 (5):1135-9;Tirosh,A.等人，GK. (2010)Mineralocorticoid receptorantagonistsandthemetabolicsyndrome.CurrHypertensRep. 2010 Aug; 12(4) :252-7)。
[0006] 還有證據表明，MR拮抗劑可以有效治療視網膜?。╖hao等人，（2012) Mineralocorticoidreceptorisinvolvedinratandhumanocular chorioretinopathy;TheJournalofClinicalInvestigation,Vol. 122(7): 2672)。
[0007] 還有證據表明，MR拮抗劑可以有效治療通常與心臟病有關的阻塞性睡眠呼吸暫 停（Clark,D.,等人，ResistantHypertensionanAldosterone:AnUpdate;Canadian JournalofCardiology, (2012)Vol28,pp318-325)〇
[0008] 此外，公開的PCT申請WO2002 / 17895公開了醛甾酮拮抗劑可以用于治療患有 一或多種認知功能障礙的患者，包括但不限于：精神病、認知障礙（例如，記憶紊亂）、情緒 障礙（例如，抑郁癥和雙相性精神障礙）、焦慮癥和人格障礙。
[0009] 醛留酮水平提高或過度刺激鹽皮質激素受體與一些生理失調或病理性的疾病狀 態(tài)有關，包括康恩（氏）綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性醛留酮過多癥、鈉潴留增加、鎂和鉀排出增 加（多尿）、水滯留增加、高血壓癥（孤立的收縮期高血壓癥和組合形式的收縮期/舒張期 高血壓癥）、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特氏綜合征和與過量的兒茶酚胺水平相關 的病癥。（Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY, 2ndEd.，pp. .366-81,(1988);以及Brilla 等人，JournalofMolecularandCellularCardiology, 25(5)，pp. .563-75(1993))。 起到MR拮抗劑作用的化合物和/或藥物組合物對于任何上述病癥應該具有治療價值。
[0010] 盡管在治療高血壓癥和心力衰竭方面的進展很顯著，但護理的現行標準只是接近 最佳，并且對于其它治療/藥理干預還存在明顯未滿足的醫(yī)學需要。本發(fā)明通過提供可以 用于治療或預防高血壓癥、心力衰竭、其它心血管病癥及其它醛留酮病癥的化合物和組合 物而解決了那些需要。
[0011] 本發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有鹽皮質激素受體（MR)拮抗活性的化合物，所述化合物對于疾病的治 療和預防是有價值的藥學活性化合物，例如，治療醛留酮介導的病癥，包括心血管疾病。本 發(fā)明涉及式I的化合物：
或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及具體非對映體和對映體、治療和預防上述疾病的方法以 及制備式I化合物的方法和包含式I化合物的藥物制備方法。
[0012] 本發(fā)明的詳細說明 本發(fā)明涉及式I的化合物：
或其可藥用鹽，其中： 每個Rx獨立地是H、鹵素或C^C6烷基，所述烷基任選被1至3個選自鹵素、OR和C「C6 烷基的取代基取代； 每個R獨立地是H或C1-C6烷基，所述烷基任選被1至4個鹵素取代基取代； R1 是C1-C6烷基、或C(O)NRR6; 其中所述烷基任選被一個至三個CF3、OR、CN或鹵素取代基取代； R2是H或C^C6烷基，所述烷基任選被一個至三個OR、CN或鹵素取代基取代； R3是芳基-Xt; R4是-NR6S(O)2R8、 R5是HJ1-C6 烷基、CN或 0R; 每個R6獨立地是H、C^C6烷基、C3-C1(l環(huán)烷基、雜芳基或芳基，所述烷基、環(huán)烷基或雜芳 基可以任選被芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代； 每個R8獨立地是C^C6烷基、C3-C1(l環(huán)烷基或芳基，所述烷基、環(huán)烷基和芳基任選被一個 至三個C3-Cltl環(huán)烷基或鹵素取代基取代； 每個X獨立地是鹵素、CN、0&或SF5;t是1，2或3; X是 0，1，2 或 3。
[0013] 在式I化合物的另一個實施方案中，
所有其它變量如上面式I所定義。
[0014] 在式I化合物的另一個實施方案中， R4是NHS(O) 2R8， R5是H， 所有其它變量如上面式I所定義。
[0015] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及下列化合物：
其是外消旋的N- (6-氟-I- (2-羥基-3- (4-(三氟甲基）苯基）戊-3-基）-IH-吲 唑-4-基）甲磺酰胺或其可藥用鹽。
或其可藥用鹽。
[0025] 本文使用的"烷基"包括具有具體數目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團，除非 另外指明。術語"環(huán)烷基"是指不包含雜原子的碳環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基等等。在整個說明書中，使用烷基的通常使用的縮寫，例 如，甲基可以由常規(guī)縮寫代表，包括"Me"或CH3，或由沒有限定端基的伸展鍵的符號代表，例 如一'乙基可以由"Et"或CH2CH3代表，丙基可以由"Pr"或CH2CH2CH3代表，丁基可以 由"Bu"或CH2CH2CH2CH3代表，等等。"CH烷基"（或"C烷基"），例如，是指含有具體碳 原子數目的直鏈或支鏈烷基，包括所有的異構體。C^6烷基包括所有己烷基和戊烷基異構 體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。"Ci_4烷基"是指正、異、仲和叔丁基， 正和異丙基，乙基和甲基。如果沒有具體說明數目，1-10個碳原子是指直鏈或支鏈烷基。短 語"&_ 6烷基，其中烷基可以是未取代的或被1-3個氟原子取代"，是指0、1、2或3個氟原子 與一個或多個碳原子連接的烷基?；鶊F"CF3"，例如，是三個氟原子與同一個碳原子連接的 甲基。
[0026] 除非另外指明，否則，"烯基"是指包含至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，并且其可以是 直鏈或支鏈碳鏈或其組合形式。烯基的例子包括但不局限于：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基，等等。術語"環(huán)烯基"是指 具有至少一個碳-碳雙鍵的、不含雜原子的碳環(huán)。
[0027] 術語"炔基"是指包含2至10個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán) 狀的烴基。可以存在至多三個碳-碳三鍵。由此，"(： 2_(：6炔基"是指具有2至6個碳原子的 炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分 可以包含三鍵，并且如果標明取代的炔基，則可以被取代。
[0028] 除非另外指明，否則，"芳基"是指包含6-12個碳原子的單和雙環(huán)芳香環(huán)。芳基的 實例包括但不局限于：苯基、萘基、茚基等等。"芳基"還包括與芳基稠合的單環(huán)。實例包括 四氫萘基、茚滿基等等。優(yōu)選的芳基是苯基。
[0029] 除非另外指明，否則，"雜芳基"是指具有5至10個原子并且包含至少一個選自0、 S和N的雜原子的單或雙環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。實例包括但不局限于：吡咯基、異噁唑基、異噻 唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基，等等。雜芳基還包括與非芳香 或部分芳香的雜環(huán)稠合的芳香雜環(huán)基團，和與環(huán)烷基環(huán)稠合的芳香雜環(huán)基團。雜芳基的其 它實例包括但不局限于：剛唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并噠嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶 基、咪唑并吡啶基和咪唑并噻唑基。雜芳基還包括帶電荷形式的這種基團，例如，吡啶鑰。在 一個實施方案中，雜芳基是噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基和咪唑基。
[0030] 除非另外指明，否則，"雜環(huán)基"是指包含至少一個雜原子的4、5或6元單環(huán)飽和 環(huán)，其中雜原子選自N、S和0,其中連接點可以是碳或氮。"雜環(huán)基"的實例包括但不局限 于：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、2, 3-二氫呋喃 并（2, 3-b)吡啶基、苯并噁嗪基，等等。該術語還包括非芳香的部分不飽和的單環(huán)，例如，通 過氮連接的2-或4-吡啶酮，或N-取代的（1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮（N-取代的脲嘧啶）。 雜環(huán)基還包括帶電荷形式的這種部分，例如，哌啶鑰。在一個實施方案中，雜環(huán)基是吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和噁唑烷基。
[0031] 除非另外指明，否則，"鹵素（或鹵代）"包括氟（氟代）、氯（氯代）、溴（氯代） 和碘（碘代）。在一個實施方案中，鹵素是氟或氯。
[0032] "氧代"是指官能團"=0"，其是通過雙鍵與分子連接的氧原子，例如，⑴"C=(0) "， 其是羰基；（2) "S=(0)，其是亞砜基團；和（3) "N=(0)"，其是N-氧化物基團，例如，吡啶 基-N-氧化物。
[0033] 除非明確地說明與此相反，否則，指定取代基的取代可以在環(huán)（例如，芳基、雜芳 基環(huán)，或飽和雜環(huán)）中的任何原子上，只要這種環(huán)取代是化學上允許的、并且產生穩(wěn)定化合 物即可。"穩(wěn)定"化合物是可以制備和分離的化合物，并且經過一段時間以后，仍然保持，或 可以基本上保持它的結構和特性沒有變化，這段時間足以使該化合物用于本文所描述的目 的（例如，治療性或預防性給予患者）。
[0034] 當任何變量（例如，R、Rx等等）在任何組成部分或在式I中出現一次以上時，它 在每次出現時的定義與每次其它出現時的定義無關。此外，取代基和/或變量可以組合，只 要是這種組合產生穩(wěn)定化合物。
[0035] 在整個本公開使用的標準命名條件下，首先描述指定側鏈的末端部分，而后描述 與連接點相鄰的官能團。例如，Cp5烷基羰基氨基CH烷基取代基相當于
[0036] 在選擇本發(fā)明化合物的過程中，本領域普通技術人員可以認識到，各種取代基，即 R1、R2,等等，按照眾所周知的化學結構連接性和穩(wěn)定性的原理來選擇。
[0037] 術語"取代"視為包括指定取代基的多取代度。如果公開或要求了多重取代部分， 取代的化合物可以獨立地被一個或多個所公開或所要求的取代基部分單獨或多取代。獨立 地取代是指（兩個或多個）取代基可以相同或不同。
[0038] 如果取代基或變量具有多個定義，應當理解，該取代基或變量選自指明的定義。
[0039]旋光異構體-非對映異構體-幾何異構體-互奪異構體-陽轉異構體： 結構式I的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，并由此可以以外消旋體和外消旋 混合物、單一對映體、非對映異構體的混合物和單一非對映異構體的形式存在。本發(fā)明意在 包含結構式I化合物的所有這種異構形式。
[0040] 例如，利用分級結晶（用合適溶劑，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物），或通過手 性色譜（使用旋光固定相），可以將結構式I的化合物分離成它們的單一非對映異構體。純 的立體化學可以由晶體產品或晶體中間體的X-射線晶體衍射來測定，如果需要的話，將其 用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑來衍生化。
[0041] 或者，可以使用已知絕對構型的光學純的起始原料或試劑，由立體有擇合成來獲 得一般結構式I的化合物的任何立體異構體或異構體。
[0042] 如果需要的話，可以分離化合物的外消旋混合物，以便分離單一對映體?？梢杂帽?領域眾所周知的方法進行分離，例如，化合物的外消旋混合物與對映體純化合物進行偶合， 形成非對映異構體的混合物，而后用標準方法進行單一非對映異構體的分離，例如分級結 晶或色譜。偶合反應常常使用對映體純的酸或堿，形成鹽。然后通過加入的手性殘余物的 裂解，非對映體衍生物可以轉變?yōu)榧兊膶τ丑w?；衔锏耐庀旌衔镞€可以直接通過層 析法分離，使用手性固定相，該方法在本領域是眾所周知的。
[0043] 對于包含烯族雙鍵的本文描述的化合物，除非另外明確說明，否則，它們意在包括E和Z幾何異構體。
[0044] 本文描述的一些化合物可以存在互變異構體，它們具有不同的氫連結點，伴有一 個或多個雙鍵位移。例如，酮和烯醇式是酮-烯醇互變異構體。單一互變異構體以及其混 合物為本發(fā)明化合物所包括。
[0045] 在結構式I的化合物中，原子可以顯示它們的天然同位素豐度，或可以將一個或 多個原子人工地富集在具有相同原子序數但原子量或質量數不同于自然界中主要存在的 原子量或質量數的具體同位素中。本發(fā)明包括結構式I化合物的所有合適的同位素變體。 例如，氫（H)的各種同位素形式包括氕（IH)和氘（2H，還表示為D)。氕是在自然界中存在 的主要的氫同位素。氘的富集可以得到某些治療益處，例如，提高體內半衰期或降低劑量要 求，或可以提供用作表征生物樣品的標準的化合物。通過本領域技術人員熟知的傳統技術 或通過與本文反應路線和實施例所描述方法類似的方法，使用合適的同位素富集的試劑和 /或中間體，無需進行過度實驗，可以制備在結構式I范圍內的同位素富集的化合物。由此， 本發(fā)明包括同位素富集的化合物，包括氘化的化合物。
[0046] 本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構形式。存在于式I化合物中的不對稱中心 都可以彼此獨立地具有S構型或R構型。本發(fā)明包括所有可能的對映體和非對映體和兩種 或多種立體異構體的混合物，例如，所有比例的對映體和/或非對映體的混合物。由此，本 發(fā)明的目標是左旋和右旋對映體形式的對映體純形式、外消旋體形式和兩種對映體全部比 例的混合物形式的對映異構體。在順式/反式異構的情況下，本發(fā)明包括順式和反式以及 這些形式的所有比例的混合物。如果需要的話，可以利用常規(guī)方法（例如，色譜或結晶）分 離混合物，通過利用立體化學均勻的起始原料進行合成，或利用立體選擇性合成制備單一 立體異構體?？梢匀芜x進行衍生化，而后分離立體異構體?？梢栽谑絀化合物的階段，或在 合成期間的中間體的階段，進行立體異構體的混合物的分離。本發(fā)明還包括式I化合物的 所有互變異構形式。
[0047] 本發(fā)明包括式I化合物的所有阻轉異構體形式。阻轉異構體是因為單鍵周圍的位 阻旋轉而產生的立體異構體，其中對旋轉的空間張力障礙足夠高，以至于可以分離構象異 構體。阻轉異構體顯示軸手性。可以利用手性拆分方法，例如選擇結晶，分離阻轉異構體。
[0048] 鹽： 應理解，本文使用的結構式I的化合物還包括可藥用鹽以及非可藥用鹽（當它們以游 離化合物或它們的可藥用鹽的前體物形式使用時，或在其它合成操作中使用時)。
[0049] 可以以可藥用鹽形式給予本發(fā)明的化合物。術語"可藥用鹽"是指由可藥用無毒堿 或酸（包括無機或有機堿和無機或有機酸）制備的鹽。術語"可藥用鹽"所包括的堿性化合 物的鹽指的是本發(fā)明化合物的無毒鹽，其通常由游離堿與合適的有機或無機酸的反應來制 備。本發(fā)明的堿性化合物的代表性的鹽包括但不局限于下列鹽：乙酸鹽，抗壞血酸鹽，苯磺 酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦 磺酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，克拉維酸鹽，檸檬酸鹽，二鹽酸鹽，依地酸鹽，乙 二磺酸鹽，丙酸酯十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽， 對a-輕乙酰氨基苯砷酸鹽，己基間苯二酷鹽，哈胺（hydrabamine)，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，輕 基萘酸鹽，碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，苦杏 仁酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，甲磺酸鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽， N-葡甲胺銨鹽，油酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽，多聚 半乳糖醛酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，堿式乙酸鹽，琥珀酸鹽，丹寧酸鹽，酒 石酸鹽，茶氯酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，三乙基碘化物，戊酸鹽等等。此外，如果本發(fā)明 的化合物攜帶酸性部分，其合適的可藥用鹽包括但不局限于：衍生自無機堿的鹽，包括鋁、 銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽，等等。尤其優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉 鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的鹽包括下列的鹽：伯、仲和叔胺，環(huán)胺，二環(huán)己基胺和堿離 子-交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基 乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨 酸、哈胺（hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嘆、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嗓 呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
[0050] 此外，在甲酸（-C00H)或醇基存在于本發(fā)明化合物中的情況下，可以使用羧酸的 可藥用酯衍生物，例如，甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯，或醇的?；苌?，例如〇-乙酰 基、〇-新戊?；?、〇-苯甲?；桐?氨基?；０ū绢I域已知的用于調節(jié)溶解度或水解特 性的那些酯和?；?，用于緩釋制劑或前體藥物制劑。
[0051] 結構式I的化合物的溶劑化