專(zhuān)利名稱(chēng)：：液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含藥物化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩的液體制劑，及其藥學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：抗精神病藥開(kāi)發(fā)的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)這樣的藥物，其具有增加的功效和安全性，并且具有較少的通常與較早抗精神病藥物療法有關(guān)的副作用。富馬酸喹硫平在美國(guó)專(zhuān)利4,879,288中描述，該專(zhuān)利作為參考并入本文。富馬酸喹硫平能夠治療精神病的陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué))和陰性癥狀(情緒退縮、冷漠)并且與較早的藥物相比與較少的神經(jīng)病學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)副作用有關(guān)。富馬酸喹硫平還與敵意和攻擊行為減少有關(guān)。富馬酸喹硫平與較少的副作用諸如EPS、急性肌張力障礙、急性運(yùn)動(dòng)障礙、以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。富馬酸喹硫平還有助于增強(qiáng)患者對(duì)治療的順從性，操作能力和總體生活質(zhì)量，同時(shí)降低再犯。P.Weiden等，Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia,11J.Clin.Psychiatry,53-60,57(1996)。因?yàn)楦获R酸喹硫平的增強(qiáng)的耐受性特性，其特別有利地用在治療對(duì)抗精神病藥的副作用超敏感的患者(諸如老年患者)中。11隱(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]-硫氮雜苯的衍生物和相關(guān)化合物，包括喹硫平的代謝物，在E.Warawa等，Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel,44，J.Med.Chem.,372-389(2001)中制備和評(píng)價(jià)。已經(jīng)在C.L.Devane等，Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中報(bào)道了喹硫平的代謝物，其中11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜^的結(jié)構(gòu)(參見(jiàn)下式I)在圖1中表示。由Schmutz等在美國(guó)專(zhuān)利3,539,573中報(bào)道了該化合物。還使用該化合物用于制備喹硫平的過(guò)程中，如美國(guó)專(zhuān)利4,879,288中所報(bào)道的。目前發(fā)現(xiàn)11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜峯'是喹硫平在人中的循環(huán)代謝物，發(fā)明概述本發(fā)明提供了包括在液體媒介物中的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜罩以及任選地另外包括至少一種選自緩沖液、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、環(huán)糊精、表面活性劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、絮凝劑、調(diào)味劑、調(diào)味劑、著色劑和共溶劑的藥物賦形劑的液體制劑。本發(fā)明另外提供治療與以下有關(guān)的但不局限于此的至少一種癥狀或病況的方法l)精神分裂癥和其它精神病，包括但不限于精神障礙，精神分裂癥樣障礙，分裂情感障礙，妄想癥，暫時(shí)性精神障礙，共享型精神障礙，和由軀體疾病導(dǎo)致的精神??；2)癡呆和其它認(rèn)知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于未伴隨懼曠癥的恐慌癥，伴隨懼曠癥的恐慌癥，不伴隨恐慌癥病史的懼曠癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后壓力癥，急性壓力癥，廣泛性焦慮癥和由軀體疾病導(dǎo)致的廣泛性焦慮癥，4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重抑郁癥和輕抑郁癥，和b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于I型雙相障礙，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型雙相障礙，C)循環(huán)性精神病，d)由軀體疾病導(dǎo)致的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常在嬰兒期、幼兒期或青春期被首次診斷的疾病，包括但不限于智力遲鈍，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動(dòng)技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動(dòng)癥，嬰兒期或幼兒期的進(jìn)食和攝食障礙，抽動(dòng)障礙，和排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)疾病，包括但不限于物質(zhì)依賴(lài)，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒除，酒精相關(guān)疾病，安非他明(或安非他明類(lèi))相關(guān)疾病，咖啡因相關(guān)疾病，大麻相關(guān)疾病，可卡因相關(guān)疾病，迷幻劑相關(guān)疾病，吸入劑相關(guān)疾病，煙堿相關(guān)疾病，鴉片樣物質(zhì)相關(guān)疾病，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類(lèi))相關(guān)疾病，和鎮(zhèn)靜劑相關(guān)疾病、催眠劑相關(guān)疾病或抗焦慮藥相關(guān)疾??；8)共患破壞性行為障礙的注意短缺多動(dòng)癥；9)攝食障礙；IO)人格障礙，包括但不限于強(qiáng)迫癥人格障礙；和ll)沖動(dòng)控制障礙，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的本發(fā)明的制劑。圖1表示形式A的XRPD圖形。圖2表示形式A的TGA和DSC數(shù)據(jù)。圖3表示形式A的DVS數(shù)據(jù)。詳細(xì)說(shuō)明式I的化合物是具有抗多巴胺能活性的二苯并硫氮雜罩類(lèi)化合物。其已經(jīng)表現(xiàn)出與大范圍的神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，但是在腦中，對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體的親合性高于對(duì)多巴胺(D2)受體的親合性。靈長(zhǎng)類(lèi)個(gè)體的初步正電子發(fā)射體層顯像(PET)掃描表明式I的化合物到達(dá)腦并占據(jù)D。D2、5-HT2A、和5-HLa受體和5HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。然而，未證明式I的化合物在小鼠的標(biāo)準(zhǔn)阿撲嗎啡游泳試驗(yàn)(p.o.)和在大鼠的D-安非他明運(yùn)動(dòng)器活性試驗(yàn)(s.c)中是有效的。式I的化合物還表現(xiàn)出部分的5HT^激動(dòng)劑活性并且在小鼠和大鼠的抑郁癥模型中表現(xiàn)出體內(nèi)功效。式I的化合物可用作抗精神病藥物，具有引起通常在抗精神病藥物中見(jiàn)到的諸如急性肌張力障礙、急性運(yùn)動(dòng)障礙以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的副作用的可能性減少。從a受體結(jié)合數(shù)據(jù)得到的結(jié)果進(jìn)一步顯示了式I的化合物相對(duì)于喹硫平具有改善的耐受性，并且顯示了會(huì)觀察到降低的低血壓發(fā)生率。另外，式I的化合物可用于治療所有年齡的患者并且在治療老年患者中是有利的。本發(fā)明提供了在液體媒介物中包含n-哌嗪-i-基二苯并[b,f][1，4]硫氮雜罩的液體制劑。液體制劑可以是溶液或懸浮劑形式。液體制劑可適于口服給藥或注射給藥。本發(fā)明液體制劑中的另外的組分可任選地包括，例如，至少一種選自緩沖液、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、環(huán)糊精、表面活性劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、絮凝劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、共溶劑、和其它組分的藥物賦形劑?？诜后w制劑可含有掩味組分諸如甜味劑(人工和/或天然甜味劑)和調(diào)味劑。液體媒介物可以是任何的可藥用液體載體，包括水、油(例如食用油)，及其混合物。油的例子包括芝麻油，大豆油，其它植物由來(lái)的油，及其混合物。液體制劑可以包含任何適當(dāng)?shù)牧康幕钚猿煞謑l-哌嗪-l-基二苯并[l，4]硫氮雜軍。在一些實(shí)施方案中，11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜峯的含量為約0.005到約60，約0.005到約50，約0.005到約10，約0.005到約5，或約0.005到約2%w/v。在一些實(shí)施方案中，11-哌嗪-1-基二苯并[13,!][1,4]硫氮雜罩的含量為約0.005，約O.Ol，約0.05，約0.1，約0.9，約1.0，約1.4，約1.5，約5，或約6。/。w/v。緩沖劑可任選地被添加到液體中，用于例如保持pH在所需范圍內(nèi)或增強(qiáng)藥學(xué)活性劑的溶解度。適當(dāng)?shù)木彌_劑是那些不與其它組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的緩沖劑并且其存在的量足以提供所需的pH緩沖程度。在一些實(shí)施方案中，選擇緩沖劑以幫助保持液體制劑為酸性pH。例如，pH可為約3到約6。在一些實(shí)施方案中，pH為約4，約4.5或約5。適于保持酸性pH的可藥用緩沖劑的例子包括乳酸、枸櫞酸、乙酸、抗壞血酸等等。這些酸可用任何適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化鈉、乙酸鈉、磷酸二鈉等等)滴定以達(dá)到所需的pH。其它緩沖劑包括磷酸鉀和磷酸鈉。緩沖劑的量可為約0到約5，約0到約3，約0.1到約3，約0.1到約1，或約1到約3%w/v。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)緩沖的媒介物可為約0.1到約0.5，約0.1到約0.3，或約0.3M。適當(dāng)?shù)目寡趸瘎┰诒绢I(lǐng)域中是已知的并且包括例如枸櫞酸、生育酚等等。抗氧化劑可存在的量為例如約0到約3，0到約1，或0.1到約1%w/v。適當(dāng)?shù)尿蟿┌ê繛榧s0到約0.1%w/v的任何可藥用多價(jià)螯合劑，諸如EDTA(乙二胺四乙酸)。防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉，山梨酸鉀，乙二胺四乙酸鹽(又名EDTA鹽，諸如乙二胺四乙酸二鈉)，對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)(諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，或其混合物)，或其混合物。苯甲酸鈉，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯或其混合物是優(yōu)選的防腐劑組分，并且可被添加到液體制劑中，盡管可替代其它的可藥用防腐劑。防腐劑的含量為每100毫升最多約1克。優(yōu)選地，單獨(dú)的防腐劑的含量為每100毫升約0.015到約0.5克。優(yōu)選地，防腐劑諸如對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯或其混合物的含量為每100毫升約0.01到約0.05克。更優(yōu)選地，每100毫升存在約0.006克的選自對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯或其混合物的防腐劑。防腐劑諸如苯甲酸鈉可任選地存在，范圍為每IOO毫升約O.I到約0.5克。更優(yōu)選地，每100毫升存在約0.2克的苯甲酸鈉。在一些實(shí)施方案中，液體制劑包含約0到約5%w/v的防腐劑。張力調(diào)節(jié)劑可被添加到本發(fā)明的液體制劑中以實(shí)現(xiàn)所需的張力。在一些實(shí)施方案中，所需的張力實(shí)質(zhì)上與血漿的張力相同，諸如對(duì)于適于注射的制劑而言。因此，適當(dāng)?shù)膹埩梢允羌s300mOsm/kg。張力調(diào)節(jié)劑的例子包括鹽(例如氯化鈉)、葡萄糖等等。例如，本發(fā)明的制劑可含有約o到約10，約0到約6，約0.5到約6，或約0.9到約5.5%w/v的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括含量為約0到約70，約1到約65，或約1到約45%w/v的環(huán)糊精，諸如例如羥丙基-(5-環(huán)糊精等。表面活性劑可被包含在本發(fā)明的制劑中。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌ɡ缬退嵘嚼娲剪?，聚氧乙烯單油酸山梨醇酐酯，等等。表面活性劑可存在的量為約0到約10，約0到約5，或約0.1到約5%w/v。共溶劑包括除了液體媒介物之外的其它液體，它們對(duì)制劑的液體體積有貢獻(xiàn)。共溶劑的例子包括有機(jī)溶劑，包括醇類(lèi)如乙醇，和其它可藥用液體。在一些實(shí)施方案中，液體制劑包含約0到約75，約0到約50，約0到約30，約0到約20，或約0到約10%w/v的共溶劑。可使用的人工甜味料包括但不限于阿斯巴甜、6-甲基-2，2-二氧代-1,2,3-氧硫氮雜-4-環(huán)乙烯酮鉀鹽、糖精、糖精鈉、三氯蔗糖、或其混合物。掩蔽味道有效量的阿斯巴甜為每100毫升約0.15到約8克，掩蔽味道有效量的6-甲基-2,2-二氧代-l,2，3-氧硫氮雜-4-環(huán)乙烯酮鉀鹽為每100毫升約0.15到約8克。掩蔽味道有效量的糖精為每100毫升約0.08到約3克。掩蔽味道有效量的糖精鈉為每100毫升約0.1到約5克?？墒褂玫恼{(diào)味劑包括但不限于天然香料、天然果實(shí)香料、人工香料、人工果實(shí)香料、增香劑、或其混合物。天然香料、人工香料或其混合物包括但不限于薄荷(諸如胡椒薄荷或綠薄荷)，薄荷腦，肉桂，香子蘭，人工香子蘭，巧克力，人工巧克力或泡泡糖。天然果實(shí)香料、人工果實(shí)香料或其混合物包括但不限于櫻桃、葡萄、橙子、草莓或檸檬香料。增香劑包括但不限于枸櫞酸。在掩蔽味道組合物中使用的調(diào)味劑為每100毫升約0.02到約0.06克。優(yōu)選地，調(diào)味劑的含量為每100毫升約0.03到約0.04克。任選的另外的甜味劑包括但不限于糖類(lèi)甜味劑，諸如單糖、二糖和多糖。適當(dāng)?shù)奶穷?lèi)甜味劑的例子包括但不限于木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解淀粉(諸如麥芽糖醇糖漿或淀粉糖漿干粉和糖醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油、及其組合。優(yōu)選地，使用的甘油的類(lèi)別為U.S.P.級(jí)。優(yōu)選作為糖類(lèi)甜味劑的是高果糖玉米糖漿。在掩蔽味道組合物中使用的糖類(lèi)甜味料的量將根據(jù)所希望的液體藥物組合物的適口性程度的不同而異。通常，使用的糖類(lèi)甜味料的總量為每100毫升0到約90克。優(yōu)選地，使用的糖類(lèi)甜味料的量為每100毫升約50克到約90克。還可包含著色劑以為液體制劑提供有吸引力的顏色。適當(dāng)?shù)闹珓┌切┍苊馀c其它成分是化學(xué)不相容的那些組分。著色劑的例子包括染料、色淀類(lèi)染料或天然顏料。液體制劑可任選地含有pH穩(wěn)定劑(諸如但不限于鹽酸，乳酸，枸櫞酸，抗壞血酸，磷酸鉀或磷酸鈉)，潤(rùn)濕劑(諸如但不限于月桂基硫酸酯鈉或多庫(kù)酯鈉)，消泡劑(諸如但不限于二甲基硅油)，或電解質(zhì)(諸如但不限于氯化鈉，氯化鉀或碳酸氫鈉)。示例性的液體制劑包含在水或油媒介物(或其組合)中的約0.01到約10。/。w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩，約0到約5。/。w/v的緩沖劑，約0到約3%w/v的抗氧化劑，約0到約0.1%w/v的螯合劑，約0到約5%w/v的防腐劑，約0到約10%w/v的張力調(diào)節(jié)劑，約0到約70%w/v的環(huán)糊精，約0到約10%w/v的表面活性劑，和約0到約75%w/v的共溶劑。適于注射的示例性的液體制劑包含在水媒介物中的約0.05到約10%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩，約1到約3%w/v的緩沖劑，約0.1到約0.5%w/v的抗氧化劑，約0.01到約0.075%w/v的螯合劑，約0.002到約2%w/v的防腐劑，約0.9到約5.5%w/v的張力調(diào)節(jié)劑，約1到約45。/。w/v的環(huán)糊精，約0.1到約5y。w/v的表面活性劑，和約0.5到約50%的共溶劑。在一些實(shí)施方案中，1mL的液體制劑包含在水媒介物中的約0.5到約10mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b，fJ[l，4]硫氮雜罩。在一些實(shí)施方案中，1mL的液體制劑包含在油媒介物中的約5到約20mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜^。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約0.2到約0.7mg的式I的化合物，約12.0到約19.0mg的枸櫞酸，約4.0到約6.0mg的磷酸二鈉，約0.2到約0.7mg的EDTA，約8到約12mg的節(jié)醇，和氯化鈉，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約7到約12mg的式I的化合物，約l到約4mg的乙酸，約4到約7mg的乙酸鈉，和葡萄糖，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約0.5到約2mg的式I的化合物，約7到約llmg的乳酸，氫氧化鈉，和氯化鈉，pH約4.5到約5.5，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約0.1到約1mg的式I的化合物，約9到約13mg的枸櫞酸，約18到約25mg的氫氧化鈉，約2到約5mg的HCl，和氯化鈉，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約7到約12mg的式I的化合物，約175到約225mg的羥丙基-/3-環(huán)糊精，和葡萄糖，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的水基液體制劑可以包含每毫升約7到約12mg的式I的化合物，約175到約225mg的羥丙基-Z-環(huán)糊精，約12到約18mg的枸櫞酸，約4到約7mg的磷酸鈉，和氫氧化鈉，和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的液體制劑包含在油媒介物中的約0.05到約50。/。w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜簞，約0.1到約1。/。w/v的抗氧化劑，約0.1到約5%w/v的表面活性劑，和約1到約10%w/v的共溶劑。適于注射的示例性的油基液體制劑包含每毫升約11到約18mg的式I的化合物和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的油基液體制劑包含每毫升約11到約18mg的式I的化合物和約8約12mg的斯潘80和任選的其它賦形劑。適于注射的示例性的油基液體制劑包含每毫升約11到約18mg的式I的化合物，約18到約23mg的吐溫20，和約2到約7mg的a-生育酚，和任選的其它賦形劑。適于口服遞送的示例性的水基液體制劑包含在pH約3.5到約4.5的乳酸緩沖溶液中的約0.01到約10%w/v的式I的化合物，和任選的其它賦形劑。適于口服遞送的示例性的水基液體制劑包含在pH約3.5到約4.5的乳酸緩沖溶液中的約0.01到約10%w/v的式I的化合物，約8到約12%w/v的甘油USP，約0.01到約0.03%w/v的對(duì)羥基苯甲酸丁酯NF，和約0.02到約0.04%w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯NF，和任選的其它賦形劑。適于口服遞送的示例性的水基液體制劑包含在pH約3.5到約4.5的乳酸緩沖溶液中的約0.01到約10%w/v的式I的化合物，約8到約12%w/v的甘油USP，約0.01到約0.03%w/v的對(duì)羥基苯甲酸丁酯NF，和約0.02到約0.04的對(duì)羥基苯甲酸丙酯NF，和任選的其它賦形劑。適于口服遞送的示例性的水基液體制劑包含在pH約3.5到約4.5的乳酸緩沖溶液中的約0.01到約10%w/v的式I的化合物，約8到約12%w/v的甘油USP，約0.01到約0.03%w/v的對(duì)羥基苯甲酸丁酯NF，和約0.02到約0.04%w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯NF，約10到約20%w/v的蔗糖，約30到約50%w/v的高果糖玉米糖漿，約10到約20%w/v的山梨醇溶液，約0.5到約1.5。/。w/v的三氯蔗糖，和約0.01到約1%w/v的調(diào)味劑(例如胡椒薄荷)，和任選的其它賦形劑。液體制劑可被制成口服懸浮劑形式。因此，口服懸浮劑可包含至少一種助懸劑，和任選的一種或多種絮凝劑、潤(rùn)濕劑、甜味料、調(diào)味劑、或著色劑。適當(dāng)?shù)闹鷳覄┌ɡ珙A(yù)膠化淀粉，纖維素粉末，微晶纖維素，甲基纖維素，乙基甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，attapulgile(膠狀硅酸鎂鋁)，膨潤(rùn)土(膠態(tài)硅酸鋁)，鋰蒙脫石(膠態(tài)癸酸鎂鋁)，海泡石(硅酸鎂)，硅酸鎂鋁，硅膠，膠態(tài)二氧化硅，阿拉伯膠，瓊脂，角叉菜膠，瓜爾膠，刺梧桐樹(shù)膠，刺槐豆膠，果膠，海藻酸鈉，藻酸丙二醇酯，羅望子膠，黃蓍膠，黃原膠，卡波姆，聚維酮，聚乙二醇，明膠，甘草甜素和淀粉羥基乙酸鈉。適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑包括例如表面活性劑、親水聚合物、粘土、甘油、丙二醇、和乙醇。口服液體懸浮劑可另外包含穩(wěn)定劑如適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?、親水聚合物、天然膠、粘土、緩沖劑或電解質(zhì)。本發(fā)明的液體口服懸浮劑可包含占最終懸浮液的約0.01到約20。/ow/v的活性成分，例如，占最終懸浮液的約0.5到約15%%w/v，諸如約1到約10%%w/v，特別是約1到約5%%w/v的活性成分。通常，一種或多種助懸劑可以占最終懸浮液的約0.1%到約10%w/v的量存在于液體懸浮劑中。通常，一種或多種潤(rùn)濕劑可以占最終懸浮液的約0.01%到約10%w/v的量存在于液體懸浮劑中。通常，一種或多種穩(wěn)定劑可以占最終懸浮液的約0.01%到約10%w/v的量存在于液體懸浮劑中。通常，一種或多種防腐劑可以占最終懸浮液的約0.01%到約10%w/v的量存在于液體懸浮劑中。示例性的水基口服懸浮劑液體制劑含有約1到約3%w/v的式I的化合物，約5到約15%w/v的甘油，約25到約35y。w/v的蔗糖，約1到約5%w/v的黃原膠，約0.01到約0.1%w/v的吐溫80，約0.1到約0.5%w/v的苯甲酸鈉，約0.1到約0.7%w/v的人工調(diào)味劑，和任選的其它組分?？墒褂玫钠渌倪m當(dāng)?shù)木彌_液、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、環(huán)糊精、表面活性劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、絮凝劑、甜味料、調(diào)味劑、著色劑、共溶劑、防腐劑、掩味體系和其它賦形劑的描述參見(jiàn)HandbookofPharmaceuticalRecipients,第二版,AmericanPharmaceuticalAssociation;TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy/ThirdEdition,Lachman，Leon等,1986;PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystemsVolume1，2,Lieberman，HerbertA.等，1938;ModernPharmaceutics,Banker,Gilbert禾口Rhodes,ChristopherT，第四版:2002;禾口Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，2000，其每篇作為參考以全文并入本文。本發(fā)明的制劑除了11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜萆之外還可包含其它的活性成分。其它活性成分的例子包括苯并二氮雜罩類(lèi)、5-HT!a配體、5-HT,b配體、5-HT!d配體、mGluR2A激動(dòng)劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑或情緒穩(wěn)定劑。示例性的苯并二氮雜罩類(lèi)包括但不限于阿地唑侖、阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮罩(chlorazepate)、利眠寧、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、balezepam、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、及其等價(jià)物。示例性的5-HT^和/或5HT^配體包括但不限于丁螺環(huán)酮、阿奈螺酮、elzasonan、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆、及其等價(jià)物。示例性的mGluR2激動(dòng)劑可包括(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊烷-l,3-二羧酸，(2S，3S，4S)cx-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸，和3,5-二羥基苯基甘氨酸。示例性的抗抑郁藥包括但不限于馬普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲阿米替林(nortryptyline)、普羅替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明和瑞波西汀。示例性的抗精神病藥包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奧氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齊拉西酮和舍吲哚。示例性的情緒穩(wěn)定劑可包括但不限于丙戊酸(丙戊酸鹽)及其衍生物(例如雙丙戊酸鹽(divalproex))、拉莫三嗪、鋰、維拉帕米、卡馬西平、和加巴噴丁。本發(fā)明的制劑可以通過(guò)使用常規(guī)方法的常規(guī)程序獲得?；钚猿煞滞ǔＥc賦形劑混合，用賦形劑稀釋?zhuān)虮惠d體包封，所述載體為例如膠囊或其它容器的形式。因此，組合物可以是酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、膏劑的形式，包含例如最多10wt。/。的活性化合物，液體填充的膠囊，無(wú)菌注射液等形式。本發(fā)明的組合物可以通過(guò)任何途徑給藥，所述途徑包括經(jīng)口、肌內(nèi)、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、和關(guān)節(jié)內(nèi)注射。與一種或多種賦形劑組合以得到單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療主體和特定的給藥途徑的不同而必要地改變。活性化合物的用于治療目的或預(yù)防目的的劑量的大小自然將根據(jù)癥狀或病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性，動(dòng)物或患者的年齡和性別，以及給藥途徑，根據(jù)公知的醫(yī)學(xué)原則發(fā)生改變。本發(fā)明另外提供方法用于治療與以下有關(guān)的至少一種癥狀或病況精神分裂癥和其它精神病(例如精神病、精神異常)；癡呆和其它認(rèn)知障礙，焦慮癥(例如廣泛性焦慮癥)；情緒障礙(例如，抑郁癥，重抑郁癥；雙相障礙，包括I型和II型雙相障礙，雙相躁狂，雙相抑郁)；睡眠障礙；通常在嬰兒期、幼兒期或青春期被首次診斷的疾病(例如共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動(dòng)癥)；和神經(jīng)變性疾病，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用藥學(xué)有效量的本發(fā)明的液體制劑。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀和病況包括但不限于焦慮癥、激動(dòng)、敵意、恐慌、攝食障礙、情感癥狀、情緒癥狀、通常與精神異常和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的陰性和陽(yáng)性精神病癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀和病況是精神異常、精神分裂癥、I型雙相障礙和焦慮癥中的任一種。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明另外提供治療與以下有關(guān)的但不局限于此的至少一種癥狀或病況的方法l)精神分裂癥和其它精神病，包括但不限于精神障礙，精神分裂癥樣障礙，分裂情感障礙，妄想癥，暫時(shí)性精神障礙，共享型精神障礙，和由軀體疾病導(dǎo)致的精神?。?)癡呆和其它認(rèn)知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于未伴隨懼曠癥的恐慌癥，伴隨懼曠癥的恐慌癥，不伴隨恐慌癥病史的懼曠癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后壓力癥，急性壓力癥，廣泛性焦慮癥和由軀體疾病導(dǎo)致的廣泛性焦慮癥，4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重抑郁癥和輕抑郁癥，和b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于I型雙相障礙，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型雙相障礙，C)循環(huán)性精神病，d)由軀體疾病導(dǎo)致的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常在嬰兒期、幼兒期或青春期被首次診斷的疾病，包括但不限于智力遲鈍，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動(dòng)技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動(dòng)癥，嬰兒期或幼兒期的進(jìn)食和攝食障礙，抽動(dòng)障礙，和排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)疾病，包括但不限于物質(zhì)依賴(lài)，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒除，酒精相關(guān)疾病，安非他明(或安非他明類(lèi))相關(guān)疾病，咖啡因相關(guān)疾病，大麻相關(guān)疾病，可卡因相關(guān)疾病，迷幻劑相關(guān)疾病，吸入劑相關(guān)疾病，煙堿相關(guān)疾病，鴉片樣物質(zhì)相關(guān)疾病，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類(lèi))相關(guān)疾病，和鎮(zhèn)靜劑相關(guān)疾病、催眠劑相關(guān)疾病或抗焦慮藥相關(guān)疾病；8)共患破壞性行為障礙的注意短缺多動(dòng)癥；9)攝食障礙；IO)人格障礙，包括但不限于強(qiáng)迫癥人格障礙；和ll)沖動(dòng)控制障礙，該方法包括對(duì)患者(例如哺乳動(dòng)物)給用藥學(xué)有效量的本文所述的液體制劑。上述的病況和疾病的定義參見(jiàn)例如theAmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第四版，TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴(lài)以及相關(guān)疾病的定義也參見(jiàn)其中。該手冊(cè)還更詳細(xì)地涉及與物質(zhì)使用、濫用和依賴(lài)有關(guān)的癥狀和診斷特征。導(dǎo)致物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴(lài)的典型的物質(zhì)包括諸如以下的藥物安非他明，大麻，可卡因，快克(crack)，致幻劑，吸入劑，鴉片樣物質(zhì)，苯環(huán)利定，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，抗焦慮藥，和酒精。煙堿也可導(dǎo)致物質(zhì)依賴(lài)。在一些實(shí)施方案中，可使用有效量的本發(fā)明的液體制劑治療的癥狀和病況包括抑郁癥(例如重抑郁癥)，焦慮癥(例如廣泛性焦慮癥)，和物質(zhì)相關(guān)疾病。本發(fā)明另外提供通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物給用藥學(xué)有效量的本發(fā)明的液體制劑和治療有效量的至少一種選自以下的其它治療活性劑治療本文所述的至少一種癥狀或病況的方法苯并二氮雜峯、5-Ht,a配體、5_HTlB配體、5-HT^配體、mGluR2A激動(dòng)劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、和情緒穩(wěn)定劑。兩種或多種活性劑的給藥可組合進(jìn)行，例如作為同一組合物的一部分，或者作為設(shè)計(jì)用于獲得聯(lián)合治療益處的適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥方案的一部分分開(kāi)進(jìn)行(連續(xù)或順序地)。適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥方案、給藥的每種活性劑劑量的量、和在每種活性劑劑量之間的特定間隔將根據(jù)治療對(duì)象、給用的特定活性劑和治療的特定的疾病或病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性的不同而異。通常，本發(fā)明提供的制劑，當(dāng)以單一劑量或分劑量給藥時(shí)，對(duì)哺乳動(dòng)物給用的量為最多每天約750毫克的活性成分，特別是每天約75毫克到約750毫克。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供的制劑對(duì)哺乳動(dòng)物的給藥量為每天約1毫克到約600毫克。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供的制劑的給藥量為每天約100毫克到約400毫克。這些制劑可根據(jù)方案每天給藥最多6次，或者每天給用1-4次?？筛鶕?jù)治療的哺乳動(dòng)物和對(duì)治療的個(gè)體應(yīng)答以及選擇的藥物制劑的類(lèi)型和進(jìn)行這些給藥的周期和間隔的不同而發(fā)生變化。在有些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更合適，而在其它情況下，可使用較大劑量以實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果，條件是這種較大劑量在一天當(dāng)中被首先分成若干小劑量用于給藥。在一些實(shí)施方案中，對(duì)哺乳動(dòng)物給藥包括預(yù)定劑量的制劑，每天1-4次，其中預(yù)定劑量為約1毫克到約600毫克。本發(fā)明還提供了治療本文所述的癥狀或病況的方法，該方法包括對(duì)人患者每天兩次給藥初始的預(yù)定劑量的在本發(fā)明制劑中的活性成分，其中預(yù)定劑量為l毫克到30毫克，然后如果被耐受則在第二天和第三天每天兩次以l-50毫克的增量增加。之后，可以每隔2天或更長(zhǎng)時(shí)間作進(jìn)一步的劑量調(diào)整。本文使用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的"是指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)、適于接觸人和動(dòng)物的組織而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激變態(tài)反應(yīng)或者其他問(wèn)題或者并發(fā)癥，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。臨床醫(yī)師可以使用本領(lǐng)域已知的眾多方法確定有效量。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括給藥有效量的式I的化合物或其可藥用鹽以減輕預(yù)存在的急性的或慢性的疾病，或復(fù)發(fā)的癥狀或者病況。該定義還包括用于預(yù)防復(fù)發(fā)病況的預(yù)防性治療和慢性疾病的持續(xù)治療。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"是指任何的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選人。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物需要治療是因?yàn)槠浠加谢騼A于發(fā)展上述的一種或多種癥狀、疾病或病癥。本文所述的任何的或所有的液體制劑，包括其的任何組合，可用于制備治療本文所述的疾病、疾病或病況中任一種的藥物。為了使得本文公開(kāi)的本發(fā)明更有效地被理解，提供了以下的實(shí)施例。很清楚這些實(shí)施例僅僅用于說(shuō)明性的目的，不被認(rèn)為以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施例實(shí)施例1:11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩的制備制法A(形式A)將包含11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩鹽酸鹽的水溶液(584mL，例如，如下文的制法B所述，將11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜^從甲苯溶液提取到水/HCl中制備)加入到1L的夾套式燒瓶中，然后向燒瓶中加入甲苯(500mL)和氫氧化鈉(48。/。w/w，33.0g)，混合物在7(TC攪拌30分鐘，混合物變成白色混濁物，然后將混合物放置30分鐘，分離各相，甲苯層在7(TC用水洗滌2x100mL(第一次洗滌^pH10.3;第二次洗滌=pH8.0)，最終的甲苯體積為560mL，含約74g的純度良好的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜峯。對(duì)另外四份11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜簞鹽酸鹽的水溶液重復(fù)上述過(guò)程，得到的五個(gè)甲苯溶液被合并，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干。然后將得到的硬質(zhì)固體添加到夾套式容器中，并與甲基叔丁基醚CMTBE)(500mL)成淤漿。得到的淤漿在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后冷卻到5。C并保持4小時(shí)。固體產(chǎn)物在3號(hào)燒結(jié)漏斗上分離并用200mL的冷MTBE洗滌。濾餅在真空箱中在6(TC干燥過(guò)夜，得到373g的產(chǎn)物。制法B(形式A)通過(guò)使哌嗪與11-氯-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜苯在甲苯中反應(yīng)(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利4，879，288)制備的1l-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜苯的甲苯溶液(1500mL，0.686mol)用1500mL的去離子水和90mL的HC1(32%w/w)處理，得到的混合物加熱到70°C，并攪拌45分鐘，停止攪拌，混合物放置并允許各相分離30分鐘。分離出下層的含有11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩的鹽酸鹽的水層，然后水層用1000mL的甲苯和99g的NaOH水溶液(47%w/w)處理，得到的混合物加熱到7(TC，并攪拌45分鐘，停止攪拌混合物放置并允許各相分離30分鐘。棄去下層的水層，保留上層的有機(jī)層，向其中添加300mL的去離子水，得到的混合物攪拌15分鐘，然后放置30分鐘，棄去水層，保留有機(jī)層，有機(jī)層再次用300mL的去離子水提取，從有機(jī)層蒸除約750mL的甲苯，得到的濃縮物被冷卻到6(TC，然后添加200mL的甲基叔丁基醚(MTBE)，得到的混合物被冷卻到環(huán)境溫度，然后用形式A的晶種引晶。將引入晶種的混合物冷卻到l(TC，并且在該溫度保持3小時(shí)，并慢慢攪拌，通過(guò)3號(hào)燒結(jié)漏斗抽吸分離得到的固體，然后將固體產(chǎn)物用環(huán)境溫度的120mL的MTBE洗滌，并在4(TC下真空干燥，得到175g(86.4。/。)的結(jié)晶產(chǎn)物，HPLC面積。/。分析99.9%w/w。將如上所述制備的固體11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜苯(30g,0.1016mol)在異丙醇(120mL)中成淤漿，得到的混合物回溫到約63-64。C使得固體完全溶解。得到的溶液通過(guò)預(yù)熱(約55X:)的裝有孔大小為6(im的濾紙的split布氏漏斗過(guò)濾，然后將濾液調(diào)節(jié)到55°C，并引入形式A的晶種(0.024g)，被引入晶種的溶液在55。C保持約2小時(shí)，然后在6小時(shí)內(nèi)線性冷卻到40°C，在2小時(shí)內(nèi)線性冷卻到20°C，在1小時(shí)內(nèi)線性冷卻到O"C，得到的淤漿在O"C保持12小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物濾餅(13mm厚X68mm直徑)，產(chǎn)物濾餅用預(yù)冷到0°C的30mL的異丙醇洗滌，并使濾餅脫溶劑，然后產(chǎn)物在4(TC真空干燥，得到24.9g(83。/。)的形式A。NMR分析98.9%w/w。結(jié)晶形式A的X射線粉末衍射峰數(shù)據(jù)如表A所示。表A(形式A)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>30.9521314.631.0514314.431.620535.832.1364310.232.4423411.932.5382710.733.221025.934.615404.335.815434.336.3376810.636.930868.738.120625.839.028017.939.414924.2制法c(無(wú)定形)在配備磁性攪拌棒和回流冷凝器以及氮?dú)馊肟诘?000毫升圓底燒瓶中添加25.0g(0.110mol)的二苯并[b，f][l,4]硫氮雜苯-ll(10-H)-酮(由J.Schmutz等，Helv.Chim.Acta"48:336(1965)所述方法制備)，為干燥固體，然后添加310mL的POCl3和3mL的N，N-二甲基苯胺。反應(yīng)混合物加熱回流(106°C)6小時(shí)，得到澄清的橙色溶液。然后將反應(yīng)冷卻到室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去POCl3，留下橙色油狀物。該殘余物在冰水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯提取(3X200mL)。合并的乙酸乙酯提取物用MgS04干燥，過(guò)濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到粗的偕氯代亞胺，為淺黃色固體(26.26g，97%收率)。其結(jié)構(gòu)通過(guò)NMR和質(zhì)譜學(xué)證實(shí)(300MHz，CDC13;ES+，M+1=246.7)。將粗品偕氯代亞胺(27.35g,0.111mol)添加到在配備磁性攪拌棒和回流冷凝器以及氮?dú)馊肟诘?000mL的圓底燒瓶中的1000mL的鄰二甲苯，向溶液中在室溫下一次性添加作為干燥固體的市售的哌嗪(47.95g，0.557mol)，混合物攪拌直到所有哌嗪溶解，然后將反應(yīng)混合物加熱回流(142"C)40小時(shí)(由于方便)。然后將反應(yīng)冷卻到室溫，取小份在1NNaOH/CH2Cl2中分配，有機(jī)層通過(guò)TLC檢查(硅膠，CH2Cl2/甲醇90:10，碘鉑酸顯色)并顯示完全轉(zhuǎn)化成一個(gè)主要產(chǎn)物(Rf=0.45)。將一滴反應(yīng)溶液用CH3CN稀釋?zhuān)苽溆糜贚C/MS分析的樣品，其證實(shí)了所需產(chǎn)物的存在(M+1=296.4)。將反應(yīng)產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在高真空下除去二甲苯溶劑，殘余物在1NNaOH(400mL)和CH2C12(200mL)之間分配，分離各層，水層另外用CH2Cl2提取(3X200mL),合并的CH2Cl2提取物用鹽水(200mL)洗滌，然后用MgS04干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，得到粗標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物(35.3g)，將粗的游離堿通過(guò)硅膠(600g)急驟色譜法純化，用0到20%甲醇，在CH2C12中梯度洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級(jí)份合并，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到純的游離堿，為淺黃色泡沫(25.67g,78%收率)。實(shí)施例2:形式A的穩(wěn)定性形式A的單個(gè)樣品在多種溶劑(丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲乙酮、甲苯和水)中成淤漿?；旌衔镌谑覝叵略诿芊馊萜髦袛嚢柽^(guò)夜然后將樣品過(guò)濾并在5(TC真空干燥2小時(shí)。得到的在每種溶劑中的物質(zhì)經(jīng)檢驗(yàn)是白色晶體物質(zhì)，其具有的XRPD衍射圖形與形式A—致。因此，形式A在多種溶劑中和后處理?xiàng)l件下具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例3:形式A的熱分析形式A的DSC和TGA如圖2所示。DSC數(shù)據(jù)顯示在123.rC處的一個(gè)尖銳的吸熱峰，該吸熱峰相當(dāng)于降解前的熔化事件。TGA數(shù)據(jù)顯示在水/溶劑區(qū)域內(nèi)的0.4%失重。實(shí)施例4:形式A的動(dòng)態(tài)蒸發(fā)吸附分析形式A的DVS數(shù)據(jù)顯示該結(jié)晶形式是不吸濕的，僅有輕微的可逆的水獲得，沒(méi)有滯后作用。如圖3所示，兩個(gè)循環(huán)充分重疊，沒(méi)有形式改變的證據(jù)。實(shí)施例5:注射劑以下提供了注射劑的例子。在注射用水中制備了酸和/或堿鹽的儲(chǔ)備液。將11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩溶解在酸溶液或制備的緩沖液中。根據(jù)需要，向增溶的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩中添加其它的組分，如抗氧化劑，防腐劑，螯合劑，和張力調(diào)節(jié)劑，用于穩(wěn)定性、包裝相容性和體內(nèi)相容性的目的。用水或注射用水調(diào)整溶液到最終體積，溶液可通過(guò)0.22|am過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)行滅菌。百分比為w/v。表p<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>下表Q中提供了含有環(huán)糊精的另外注射劑。在注射用水中制備了環(huán)糊精的儲(chǔ)備液。將式I的化合物在環(huán)糊精溶液中穩(wěn)定化。如果溶液是低滲的，則添加張力調(diào)節(jié)劑如葡萄糖。用水或環(huán)糊精溶液調(diào)整溶液到最終體積。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>下表R中提供了在經(jīng)緩沖的溶液中含有環(huán)糊精的另外注射劑。式I的化合物在經(jīng)過(guò)酸化或緩沖的環(huán)糊精溶液中被增溶化。如果溶液是低滲的，則添加張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉3用水或環(huán)糊精溶液調(diào)整溶液到最終體積。表R<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>下表s中提供了在適合注射的油中的液體制劑。賦形劑在油中增溶化。將式I的化合物溶于該油媒介物中。用油調(diào)整混合物到最終體積。通過(guò)入射對(duì)制劑或其組分進(jìn)行殺菌。表s<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>未進(jìn)行味道掩蔽的溶液的例子包括:<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例6a的生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于所需投料量使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和條件，如下制備溶液1.使用適當(dāng)?shù)幕旌掀?，添加并溶解式I的化合物在90%的最終體積的緩沖劑中。2.根據(jù)需要添加緩沖劑，使批料達(dá)到最終的批料重量。3.混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從而形成溶液。實(shí)施例6b<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于所需投料量使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和條件，如下制備溶液1.使用適當(dāng)?shù)幕旌掀?，添加并溶解?的化合物在90%的最終體積的0.3M溶液中。2.根據(jù)需要添加0.3M乳酸溶液，使批料達(dá)到最終的批料重量。3.混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從而形成溶液。實(shí)施例6c<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于所需投料量使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和條件，如下制備溶液1.使用適當(dāng)?shù)幕旌掀?，在第一容器中添加并溶解式I的化合物在70%的最終體積的緩沖溶液中；2.通過(guò)將甘油置于第二容器內(nèi)，添加對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀鲗?duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)分散，制備對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿；3.將對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿轉(zhuǎn)移到第一容器中，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間；4.根據(jù)需要添加緩沖溶液，使批料達(dá)到最終的批料重量。5.混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從而形成溶液。實(shí)施例6d<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于所需投料量使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和條件，如下制備溶液1.使用適當(dāng)?shù)幕旌掀?，在第一容器中添加并溶解式I的化合物在70%的最終體積的0.3M乳酸溶液中；2.通過(guò)將甘油置于第二容器內(nèi)，添加對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀鲗?duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)分散，制備對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿。3.將對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿轉(zhuǎn)移到第一容器中，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間；4.根據(jù)需要添加0.3M乳酸溶液，使批料達(dá)到最終的批料重量。5.混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從而形成溶液。進(jìn)行味道掩蔽的溶液的例子可包括如下制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>2.使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌仙嚼娲既芤汉退?.通過(guò)將甘油置于第二容器內(nèi)，添加對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀鲗?duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)分散，制備對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿；4.將對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)-甘油的淤漿轉(zhuǎn)移到第一容器中，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間；5.向第一容器添加剩余的液體組分，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間；6.向第一容器添加干燥組分和藥學(xué)活性劑，并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間；7.向第一容器添加調(diào)味劑并使用適當(dāng)?shù)幕旌掀骰旌希?.根據(jù)需要通過(guò)添加適當(dāng)?shù)乃峄驂A調(diào)節(jié)pH到期望值；9.根據(jù)需要添加凈化水，使批料達(dá)到最終的批料重量；和10.混合組分、淤漿和活性劑持續(xù)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從而形成溶液。實(shí)施例7:液體懸浮劑下表T中提供了口服液體懸浮劑的例子。表T<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>如下制備液體口服懸浮劑:1.將20%的最終重量的蔗糖與黃原膠在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)中干法混合約10分鐘；2.將50%的最終體積的水與甘油在適當(dāng)?shù)娜萜髦谢旌霞s5分鐘。3.將得自步驟1的干法混合物添加到水中并混合直到分散，耗時(shí)約10分鐘，4.添加并溶解剩余的蔗糖，混合約10分鐘；5.添加吐溫85和苯甲酸鈉并混合約IO分鐘；6.添加式I的化合物(通過(guò)40目篩過(guò)篩)并混合約IO分鐘；7.添加調(diào)味劑并混合約IO分鐘；8.使懸浮劑接近最終體積，并混合約10分鐘；9.使懸浮劑脫氣約12-16小時(shí)；10.用水調(diào)整懸浮劑到最終體積并混合約IO分鐘。除了本文所述的例子外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從以上描述可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。這些修改也落入權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)引述的每篇文獻(xiàn)(包括但不限于期刊文章、美國(guó)和非美國(guó)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)、基因庫(kù)登錄號(hào)等)以全文那并入本文作為參考。權(quán)利要求1.液體制劑，包含在液體媒介物中的約0.005到約60％w/v的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜id="icf0001"file="A2006800512000002C1.tif"wi="7"he="5"top="42"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.權(quán)利要求l的液體制劑，另外包含至少一種選自以下的藥物賦形劑緩沖劑，抗氧化劑，螯合劑，防腐劑，張力調(diào)節(jié)劑，環(huán)糊精，表面活性劑，助懸劑，潤(rùn)濕劑，穩(wěn)定劑，絮凝劑，甜味料，調(diào)味劑，著色劑和共溶劑。3.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0.005到約25%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜苯。4.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0.01到約10%w/v的11-哌嗪-1-基二苯并|>,￡][1，4]硫氮雜簞。5.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約5%w/v的緩沖劑。6.權(quán)利要求l的液體制劑，包含約0到約3。/。w/v的抗氧化劑。7.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約0.1%w/v的螯合劑。8.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約5%w/v的防腐劑。9.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約O到約10。/。w/v的張力調(diào)節(jié)劑。10.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約70%w/v的環(huán)糊精。11.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約10%w/v的表面活性劑。12.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0到約75%w/v的共溶劑。13.權(quán)利要求1的液體制劑，包含約0.01到約10%w/v的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜^，約0到約5%w/v的緩沖劑，約0到約3%w/v的抗氧化劑，約0到約0.1%w/v的螯合劑，約0到約5%w/v的防腐劑，約0到約10%w/v的張力調(diào)節(jié)劑，約0到約70%w/v的環(huán)糊精，約0到約10%w/v的表面活性劑，和約0到約75%w/v的共溶劑。14.權(quán)利要求1的液體制劑，其中1mL的所述制劑包含在水媒介物中的約0.5到約10mg的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜^。15.權(quán)利要求1的液體制劑，其中1mL的所述制劑包含在油媒介物中的約5到約20mg的U-哌嗪-l-基二苯并[b，fl[l，4]硫氮雜簞。16.權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述液體媒介物包括pH約3到約6的經(jīng)緩沖的含水溶液。17.權(quán)利要求16的液體制劑，其中所述pH為約4到約4.5。18.權(quán)利要求l的液體制劑，另外包含甜味劑或調(diào)味劑。19.權(quán)利要求l的液體制劑，其適合注射。20.權(quán)利要求l的液體制劑，其適合口服。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的液體制劑，及其制備和藥學(xué)應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/554GK101360503SQ200680051200公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月18日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者丹尼爾·科里,卡倫·B·梅因,吉恩·M·蘇里亞恩,理查德·J·R·克里克莫爾,維維安·Y·比申請(qǐng)人:阿斯利康公司