專利名稱：作為ptp-酶抑制劑的1,1,3-三氧代-1,2,5-噻二唑烷和它們的用途的制作方法
專利說明作為PTP-酶抑制劑的1，1，3-三氧代-1，2，5-噻二唑烷和它們的用途 本發(fā)明涉及噻二唑烷酮衍生物、包含這些化合物的藥物組合物、制備其的方法及通過使用這些化合物治療由蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的病癥的方法。
因此，本發(fā)明提供下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中 Q是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、氨基磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基； R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中 R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
本發(fā)明化合物是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑，具體地講，式(I)化合物抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TC PTP)，因而可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。因此，式(I)化合物可以用于治療胰島素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病，包括血脂異常的伴有2型糖尿病的病癥，諸如高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療癌癥(諸如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
下面是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于用在說明書全文中的術(shù)語，除非它們單獨(dú)或作為更大基團(tuán)的一部分在具體情況中有所限制。通常，無論何時(shí)烷基是指所述結(jié)構(gòu)的一部分，任選取代的烷基也是這樣。
術(shù)語“任選被取代的烷基”表示未取代或取代的具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。示范性未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被被柞；€基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸⑶杌?、游離或酯化的羧基、芳基、芳基氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等的雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。
術(shù)語“低級(jí)烷基”表示如上所述的那些烷基，其具有1至7個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鏈烯基”表示任意的上述烷基，其具有至少2個(gè)碳原子，并且在連接點(diǎn)含有碳-碳雙鍵。具有2至8個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語“炔基”表示任意的上述烷基，其具有至少2個(gè)碳原子，并且在連接點(diǎn)含有碳-碳叁鍵。具有2至8個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語“亞烷基”表示由單鍵連接的2-6個(gè)碳原子的直鏈橋，例如-(CH2)x-，其中x是2-8，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2或NR”的雜原子間斷，其中R”可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；且亞烷基可進(jìn)一步地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被被柞；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示任選被取代的3至12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，它們各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺?；?、雜環(huán)基等。
示范性單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示范性二環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。
示范性三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
術(shù)語“烷氧基”表示烷基-O-。
術(shù)語“烷?；北硎就榛?C(O)-。
術(shù)語“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別表示烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。
術(shù)語“烷硫基”表示烷基-S-。
術(shù)語“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。
術(shù)語“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。
術(shù)語“烷基磺?；北硎就榛?S(O)2-。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基”表示烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語“羧基羰基”表示HO-C(O)C(O)-。
術(shù)語“氨基甲?；北硎綡2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
術(shù)語“氨磺?；北硎綡2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。
術(shù)語“磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
術(shù)語“磺?；北硎就榛酋；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎纪榛酋；?、雜芳烷基磺?；?。
術(shù)語“磺酰酯基”或“磺酰氧基”表示烷基-S(O)2-O-、芳基-S(O)2-O-、芳烷基-S(O)2-O-、雜芳基-S(O)2-O-、雜芳烷基-S(O)2-O-等。
術(shù)語“任選被取代的氨基”表示可以任選地被取代基取代的伯或仲氨基，所述取代基為例如?；?、磺?；?、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基等。
術(shù)語“芳基”表示單環(huán)或二環(huán)的芳族烴基，其在環(huán)部分中具有6至12個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯和二苯基，它們各自可以任選地被一至五個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、烷氧基、?；⑼轷；趸⑷芜x被取代的氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被?、磺酰酯基、雜環(huán)基等。
術(shù)語“單環(huán)芳基”表示如芳基下所述的任選被取代的苯基。
術(shù)語“芳烷基”表示直接通過烷基鍵合的芳基，例如芐基。
術(shù)語“芳烷酰基”表示芳烷基-C(O)-。
術(shù)語“芳烷硫基”表示芳烷基-S-。
術(shù)語“芳烷氧基”表示直接通過烷氧基鍵合的芳基。
術(shù)語“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-。
術(shù)語“芳硫基”表示芳基-S-。
術(shù)語“芳?；北硎痉蓟?C(O)-。
術(shù)語“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。
術(shù)語“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示任選被取代的芳族或完全飽和的或不飽和的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如，它是4-至7-元單環(huán)的、7-至12-元二環(huán)的或10-至15-元三環(huán)的環(huán)系，在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。雜環(huán)基的每個(gè)含有雜原子的環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子上連接。
示范性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜

基、氮雜

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)、四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示范性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮雜

基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、酞嗪基等。
示范性三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜

基、二噻吩并氮雜

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、氧雜蒽基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)表示被1、2或3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自 (a)任選取代的烷基； (b)羥基(或被保護(hù)的羥基)； (c)鹵素； (d)氧代(即＝O)； (e)任選被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基； (f)烷氧基； (g)環(huán)烷基； (h)羧基； (i)雜環(huán)氧基； (j)烷氧基羰基，例如未取代的低級(jí)烷氧基羰基； (k)巰基； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺?；蚧酋０被? (o)烷基羰基氧基； (p)芳基羰基氧基； (q)芳硫基； (r)芳氧基； (s)烷硫基； (t)甲酰基； (u)氨基甲酰基； (v)芳烷基；和 (w)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、 二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基”表示芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)的芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任選地例如被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基磺酰基”表示雜芳基-S(O)2-。
術(shù)語“雜芳酰基”表示雜芳基-C(O)-。
術(shù)語“雜芳酰氨基”表示雜芳基-C(O)NH-。
術(shù)語“雜芳烷基”表示通過烷基鍵合的雜芳基。
術(shù)語“雜芳烷酰基”表示雜芳烷基-C(O)-。
術(shù)語“雜芳烷酰氨基”表示雜芳烷基-C(O)NH-。
術(shù)語“?；北硎就轷；?、環(huán)烷?；?、芳酰基、雜芳酰基、芳烷酰基、雜芳烷酰基等。
術(shù)語“酰氧基”表示烷酰氧基、環(huán)烷酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、芳烷酰氧基、雜芳烷酰氧基等。
術(shù)語“?；被北硎就轷０被h(huán)烷酰氨基、芳酰氨基、雜芳酰氨基、芳烷酰氨基、雜芳烷酰氨基等。
術(shù)語“酯化的羧基”表示任選取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基等。
任意本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽表示與堿所生成的鹽，也就是陽離子鹽，例如堿金屬與堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽以及銨的鹽，例如銨、三甲銨、二乙銨和三(羥甲基)甲銨的鹽，和氨基酸的鹽。
類似地，酸加成鹽也是可能的，例如與無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸所生成的那些，例如與鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的鹽，只要有堿性基團(tuán)、例如吡啶基構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分即可。
如上所述，本發(fā)明提供式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有它們的藥物組合物、制備這類化合物的方法和治療和/或預(yù)防與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。
優(yōu)選的是式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，指定為A組，其中Q是-Y-(CH2)n-CR8R9-(CH2)m-X，其中 Y是氧或S(O)q，其中q是0或1或2的整數(shù)；或 Y是C≡C；或 Y不存在； n和m彼此獨(dú)立地是0或從1至8的整數(shù)； R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或 R8和結(jié)合的R9為亞烷基，與其連接的碳原子一同形成3-至7-元環(huán)； X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲?；?、 任選取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
優(yōu)選的是A組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3是氫。
更優(yōu)選的是A組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0或從1至3的整數(shù)； m是零或1； R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基； X是羥基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
特別優(yōu)選的是A組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為B組，其中 Y是C≡C；或 Y不存在。
優(yōu)選的是B組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y不存在； n是5或6的整數(shù)； m是0或1； R8和R9是低級(jí)烷基； X是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是B組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8和R9是甲基。
特別優(yōu)選的是B組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
優(yōu)選的亦是B組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為C組，其中Y不存在； n是4或5的整數(shù)； m是0； R8和R9是氫； X是單環(huán)芳氧基。
優(yōu)選的是C組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
優(yōu)選的亦是B組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為D組，其中Y是C≡C； n是2或3的整數(shù)； m是0； R8和R9是氫； X是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
優(yōu)選的是D組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
優(yōu)選的是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為E組，其中Q是單環(huán)芳基或5-至6-元雜環(huán)。
優(yōu)選的是E組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為G組，其中R2和R3是氫。
優(yōu)選的是具有下式的G組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中 R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲?；?、氨基磺酰基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲酰基、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基； 或 C-R10、C-R11和C-R12彼此獨(dú)立地被氮替換。
優(yōu)選的是式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10和R11是氫。
優(yōu)選的亦是式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
優(yōu)選的亦是具有下式的G組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中 R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷 基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R13是氫、磺?；h(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲酰基、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。
R14和R15彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者 C-R14和C-R15彼此獨(dú)立地被氮替換。
優(yōu)選的是式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 C-R14被氮替換； R15是氫。
更優(yōu)選的是具有下式的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中 R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基； R13是氫、磺?；h(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、氨基磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。
優(yōu)選的是式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R13是-(CH2)n-CR16R17-(CH2)m-Z，其中 n和m彼此獨(dú)立地是0或從1至6的整數(shù)； R16和R17彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者 R16和結(jié)合的R17是亞烷基，與它們連接的碳原子一同形成3-至7-元環(huán)； Z是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、任選取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
更優(yōu)選的是式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 n是從1至3的整數(shù)； m是0或1； R16和R17彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基； Z是羥基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
更優(yōu)選的是式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R16和R17是氫； Z是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
最優(yōu)選的是式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
本發(fā)明的特別實(shí)施方案為 5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-呋喃-3-基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4′-乙?；?4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4′-苯甲?；?4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 甲磺酸4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯； 5-(3′-氨基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； [4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙腈； 4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺； 3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸甲酯； 4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氨基甲酰基乙基)-酰胺； 5-[3′-(2-氨基乙基)-4-羥基聯(lián)苯-3-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(3′-氨基甲基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-吡啶-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-吡啶-4-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； [4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸； 5-(4’-氯-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(3’-氯-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸乙酯； 5-(4-羥基-3′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(3′-氟-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4′-氟-4-羥基聯(lián)苯-3-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4-羥基-4′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙腈； 4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-腈； 5-(4-羥基-3′，5′-二甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(4-羥基-3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； N-(2-羥基乙基)-2-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺； 2，2，2-三氟-N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺； 1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-脲； 1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲； [4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-乙酰胺； [4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基甲酸芐基酯； 1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲； 3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸； 5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸； 5-[2-羥基-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊酸乙酯； 5-{2-羥基-5-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{2-羥基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊腈； 4-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-丁腈； 5-(2-羥基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-芐基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-己基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-丁基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(四氫呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔腈； 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸； 5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸； 5-[5-(芐基氨基甲基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-丁基氨基甲基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{2-羥基-5-[(2-甲氧基芐基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{5-[(2-乙氧基芐基氨基)-甲基]-2-羥基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-{2-羥基-5-[(2-異丙氧基芐基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-{[2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-芐基氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 2-羥基-6-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺； 2-羥基-6-{5-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺； 2-羥基-6-{6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺； 2-氟-6-{6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺； 2-羥基-6-{7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-庚基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺； 5-(4-羥基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸； 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯； 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸； 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸； 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸； 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯； 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈； 5-[2-羥基-5-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(8-羥基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈； 5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[2-羥基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(2-羥基-4-甲基-5-丙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-(5-庚基-2-羥基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 5-[5-(2-環(huán)己基乙基)-2-羥基-4-甲基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮； 苯甲酸4-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和 苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯； 或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物取決于取代基特性，可擁有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。得到的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。
式(I)的化合物可例如由下式化合物起始環(huán)合制備
其中Pg是適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)基諸如4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基或2-三甲基甲硅烷基乙基，且R18是氫，得到下式化合物
其中Pg具有本文以上的定義，在諸如三乙胺(TEA)或N-甲基-嗎啉(NMM)存在下在諸如四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)的有機(jī)溶劑中通過偶聯(lián)劑諸如二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)進(jìn)行處理。反應(yīng)可在添加劑諸如羥基苯并三唑(HOBt)存在下進(jìn)行。
其中R18是氫的式(II)化合物可由其中R18是烷基的式(II)化合物按照本領(lǐng)域已知的方法得到，例如其中R18是甲基或乙基的式(II)化合物可在諸如THF、1，4-二噁烷、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)的有機(jī)溶劑中用水性堿諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，得到其中R18是氫的式(II)化合物，或其中R18是叔丁基的化合物，可在諸如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)的有機(jī)溶劑中用酸諸如鹽酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)處理得到其中R18是氫的式(II)的化合物。
其中R18是烷基諸如甲基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物，可與Ducry等人在Helvetica Chimica Acta，1999，82，2432中描述的文獻(xiàn)方法相似地得到。
其中Pg具有本文定義的式(III)得到的化合物可與下式的各種硼酸衍生物偶聯(lián)
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分別可轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和Q的基團(tuán)，且R和R’是氫或低級(jí)烷基，或者R和結(jié)合的R’是與硼原子和氧原子一同形成5-或6-元環(huán)的亞烷基，在銅催化劑諸如醋酸銅(II)和堿諸如碳酸銫(II)(Cs2CO3)或TEA存在下在有機(jī)溶劑諸如THF、1，4-二噁烷或DCM中形成下式化合物
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分別可轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和Q的基團(tuán)?；蛘撸?III)化合物可象例如Chan等人在Tet.Lett.2003，44，3863中描述的那樣，與式(IV)的硼酸衍生物相應(yīng)的環(huán)硼氧烷(boroxine)衍生物偶聯(lián)。
式(IV)化合物是已知的，或者如果它們是新的，它們可使用本領(lǐng)域已知的方法，或照本文實(shí)施例中的描述的方法或其變體制備。
或者，式(V)化合物，其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有本文對(duì)R1、R2、R3、R4和R5所定義的含義，或R1’、R2’、R3’、R4’和R5’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3、R4和R5的基團(tuán)，其可由其中Pg具有本文所定義的含義的式(III)化合物與下式化合物反應(yīng)得到
其中Lg表示諸如鹵素或三氟甲磺酸酯的離去基團(tuán)，優(yōu)選為氟或氯，且R1’、R2，、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q的定義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是分別可轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和Q的基團(tuán)，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件或使用本文或其變體描述的方法，例如式(III)化合物可首先用諸如Cs2CO3或鈉、鋰或鉀二(三甲基甲硅烷基)酰胺的堿處理，在諸如THF或1，4-二噁烷的惰性有機(jī)溶劑中，接著在室溫(RT)至110℃范圍的溫度下與式(VI)化合物反應(yīng)。
式(VI)化合物是已知的，或者如果它們是新的，它們可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法或如本文實(shí)施例中描述的方法或其變體制備。
其中Pg、R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和Q的基團(tuán)的式(V)化合物，通過按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法除去N-保護(hù)基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為下式化合物，
例如，特別是當(dāng)Pg是4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基基團(tuán)時(shí)使用氫在諸如碳載鈀催化劑的存在下，在極性有機(jī)溶劑諸如MeOH或EtOAc中，或通過諸如TFA的酸在諸如DCM的有機(jī)溶劑中進(jìn)行處理，優(yōu)選在諸如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷添加劑的存在下，或者特別地當(dāng)Pg是三甲基甲硅烷基乙基基團(tuán)時(shí)使用諸如四正丁基氟化銨的氟試劑在諸如THF或1，4-二噁烷的有機(jī)溶劑中進(jìn)行處理。
另外，其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和Q的基團(tuán)的式(I’)化合物可通過下式化合物
其中R18具有本文所定義的含義，與下式的氨基磺酰氯類似物的縮合進(jìn)行制備 ClS(O)2NHR19(VIII) 其中R19是氫或烷氧基羰基諸如t-丁氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基在諸如TEA或NMM的堿的存在下在諸如乙腈(MeCN)、DCM或THF的有機(jī)溶劑中形成下式化合物
其中R18和R19具有本文所定義的含義，且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)。
其中R19是烷氧基羰基的式(VIII)化合物可由氯磺酰異氰酸酯與適當(dāng)?shù)拇荚谥T如MeCN、DCM或THF的有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到。
式(VII)化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法或按照本文所述的方法或其變體制備，例如，在還原氨化的條件下，或按照Tohru Fukuyama等人在Tet.Lett.，1997，38(33)，5831中描述的方法，或下式的胺與下式(XI)的醋酸酯在諸如TEA或NMM的堿存在下在諸如THF或1，4-二噁烷的惰性溶劑中反應(yīng)
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)， Lg’-CH2-C(O)-O-R18(XI) 其中Lg’和R18具有本文所定義的含義。
式(X)的胺是已知的，或者如果是新的，它們可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，或按照本文在說明性的實(shí)施例中的描述或使用其變體的方法得到。
其中R18具有本文所定義的含義，且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)、且R19是烷氧基羰基的式(IX)化合物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法或使用本文描述的方法或其變體可轉(zhuǎn)化成其中R19是氫的式(IX)化合物，例如其中R19是t-丁氧基羰基的式(IX)化合物可用諸如TFA的酸直接處理或用在外來的有機(jī)溶劑諸如DCM中的TFA進(jìn)行處理，或其中R19是2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基的式(IX)化合物可在諸如THF或1，4-二噁烷的有機(jī)溶劑中用諸如四正丁基氟化銨的氟試劑處理得到其中R19是氫的式(IX)化合物。
其中R18具有本文所定義的含義且R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)、且R19是氫的式(IX)化合物可使用本領(lǐng)域熟知的方法或條件或照本文描述的方法或其變體環(huán)化形成式(I’)化合物。
或者，其中R18是具有本文所定義的含義，R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)；且R19是氫的式(IX)化合物可首先通過式(X)的胺與硫酰胺在水溶液中在諸如碳酸氫鈉(NaHCO3)的堿存在下在升高溫度下優(yōu)選在溶液的沸點(diǎn)下縮合，得到下式化合物
其中R1’、R2’、R3’和Q’具有本文對(duì)R1、R2、R3和Q所定義的含義，或者R1’、R2’、R3’和Q’是可分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和Q的基團(tuán)。式(XII)化合物然后可通過與式(XI)的醋酸酯在諸如氫氧化鈉的堿存在下在THF或DMF的惰性溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成R19是氫的式(IX)化合物。
在以本文所述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團(tuán)、例如氨基、巰基、羧基和羥基，任選地被制備有機(jī)化學(xué)中常見的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。被保護(hù)的氨基、巰基、羧基和羥基能夠在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基、巰基、羧基和羥基，分子骨架沒有被破壞或者沒有發(fā)生其它不利的副反應(yīng)。
引入保護(hù)基團(tuán)的目的是保護(hù)官能團(tuán)免于與反應(yīng)組分在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下發(fā)生不利的反應(yīng)。就特定反應(yīng)而言保護(hù)基團(tuán)的必要性和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其依賴于所要保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的屬性、取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性和反應(yīng)條件。
滿足這些條件的熟知的保護(hù)基團(tuán)和它們的引入與除去例如描述在McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York(1973)和Greene and Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，Inc，New York(1999)中。
上述反應(yīng)是按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在有或沒有稀釋劑(稀釋劑優(yōu)選對(duì)反應(yīng)試劑是惰性的并且是它們的溶劑)、催化劑、縮合劑或所述其它試劑的存在下，和/或在惰性氣氛下，在低溫、室溫或高溫下(優(yōu)選地在所用溶劑的沸點(diǎn)下或附近)，在大氣壓或高于大氣壓的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件如所附說明性實(shí)施例所述。
本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明方法的任意變體，其中使用可在其任意階段得到的中間產(chǎn)物作為原料，再進(jìn)行其余步驟，或者其中原料是在反應(yīng)條件下就地生成的，或者其中以鹽或旋光純對(duì)映體的形式使用反應(yīng)組分。
本發(fā)明的化合物和中間體也可以按照本身公知的方法彼此轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任意新穎的原料、中間體和它們的制造方法。
依賴于原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或其混合物，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋物或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物屬于本發(fā)明的范圍。
任意所得異構(gòu)體混合物可以在各成分的物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上分離為純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物，例如借助色譜法和/或分步結(jié)晶法。
任意所得最終產(chǎn)物或中間體的外消旋物可以借助已知方法拆分為旋光對(duì)映體，例如分離利用旋光活性酸或堿所得到的非對(duì)映異構(gòu)鹽，再釋放出旋光活性的酸性或堿性化合物。羧酸中間體因而可以借助d-或l-(α-甲基芐胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、脫氫樅胺、布魯辛或士的寧)-鹽的分步結(jié)晶法拆分為它們的旋光對(duì)映體。還可以借助手性色譜法拆分外消旋產(chǎn)物，例如采用手性吸附劑的高效液相色譜法。
最后，以游離形式、它們的鹽(如果存在成鹽基團(tuán))或它們的前體藥物衍生物得到本發(fā)明化合物。
1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH基團(tuán)可以用藥學(xué)上可接受的堿轉(zhuǎn)化為鹽?？梢岳贸Ｒ?guī)方法生成鹽，有利地在一種醚性或醇性溶劑例如低級(jí)烷醇的存在下進(jìn)行。從后者的溶液中，可以用醚例如二乙醚使鹽沉淀出來。借助酸處理，所得鹽可以轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽也可以用于所得化合物的純化。
具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。它們可與無機(jī)酸諸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或與有機(jī)羧酸，諸如(C1-4)烷基羧酸，例如，是未取代的或被鹵素取代的，例如乙酸、諸如飽和的或不飽和二羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，諸如羥基-羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，諸如氨基酸，例如門冬氨酸或谷氨酸，或與有機(jī)磺酸，諸如未取代的或取代的(例如被鹵素)的(C1-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或芳磺酸。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
任意本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物是在施用后經(jīng)由一些化學(xué)或生理學(xué)過程在體內(nèi)釋放母體化合物的所述化合物衍生物，例如前體藥物在生理pH或酶作用下轉(zhuǎn)化為母體化合物。示范性前體藥物衍生物例如有游離羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-?；cO-?；苌?，其中?；哂腥绫疚乃x的含義。優(yōu)選的有在生理?xiàng)l件下可借助溶劑解作用轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的酯衍生物，例如本領(lǐng)域常用的低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐酯、單或二取代的低級(jí)烷基酯(例如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)等。
鑒于游離化合物、前體藥物衍生物和化合物鹽形式之間的密切關(guān)系，在本文中無論何時(shí)提到化合物，也打算包括前體藥物衍生物和相應(yīng)的鹽，只要它們?cè)诖饲闆r下是可能的或者適當(dāng)?shù)募纯伞?br> 還可以以水合物的形式得到化合物、包括它們的鹽，或者包括其它用于結(jié)晶的溶劑。
如本文以上所述，本發(fā)明的化合物是PTP酶抑制劑，因此可使用于由PTP酶介導(dǎo)的病癥的治療。因此，式(I)化合物可使用于胰島素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血壓和大小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的包括血脂異常例如高脂血癥和高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌諸如脂肪肉瘤、血脂異常、和其他以胰島素抗性為指征的障礙。另外，本發(fā)明的化合物可使用以治療癌癥(諸如前列腺或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明還提供包含治療有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物，單獨(dú)或與一種或多種藥物可接受載體的組合的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物適合于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人類進(jìn)行腸內(nèi)、例如口服或直腸施用、透皮施用和腸胃外施用，用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥。這類病癥包括胰島素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病。伴隨2型糖尿病的包括血脂異常例如高脂血癥和高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌諸如脂肪肉瘤、血脂異常、和其他以胰島素抗性為指征的障礙。另外，本發(fā)明的化合物可使用以治療癌癥(諸如前列腺或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
因此，本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制造藥物組合物，其中包含治療有效量的該化合物，聯(lián)合或混合有適合于腸內(nèi)或腸胃外用藥的賦形劑或載體。優(yōu)選的有片劑和明膠膠囊劑，其中包含活性成分以及 a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還有 c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還有 d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或它的鈉鹽或者泡騰混合物；和/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選地是水性等滲溶液或混懸液，栓劑有利地是從脂肪乳劑或混懸液制備的。
所述組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物分別是按照常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽涞?，含有約0.1至75％、優(yōu)選約1至50％的活性成分。
適合于透皮用藥的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。典型的透皮裝置是繃帶的形式，其中包含背膜、含有化合物與任選的載體的藥庫、任選地歷經(jīng)長時(shí)間以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚的速控屏障和固定該裝置于皮膚的構(gòu)件。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的用于治療PTP酶介導(dǎo)的病癥的治療的藥物組合物，優(yōu)選的病癥為胰島素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血壓和大和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的包括血脂異常例如高脂血癥和高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌諸如脂肪肉瘤、血脂異常、和其他以胰島素抗性為指征的障礙。另外，本發(fā)明的化合物可使用以治療癌癥(諸如前列腺或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
藥物組合物可含有治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物，單獨(dú)或者聯(lián)合有另一種治療劑，例如，它們各自的有效治療劑量是如文獻(xiàn)中所報(bào)道的。這類治療劑包括 a)抗糖尿病藥，諸如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素分泌促進(jìn)劑諸如磺酰脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利；促胰島素磺酰脲受體配體諸如氯茴苯酸衍生物類，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物諸如格列酮類，例如吡格列酮和羅格列酮；葡萄糖激酶激活劑；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑諸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體諸如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑諸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑諸如BAY R3401；雙胍類諸如二甲雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑諸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物諸如Exendin-4和GLP-1模擬物；PPAR調(diào)節(jié)劑(過氧化物酶體增殖激活受體)，例如，非格列酮型PPARγ激動(dòng)劑諸如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570、和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑諸如LAF237、MK-0431、saxagliptin和GSK23A；SCD-1(硬脂?；?CoA去飽和酶-1)抑制劑；DGAT1和DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2)抑制劑；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制劑；和AGE(高級(jí)糖化終產(chǎn)物)的斷裂劑； b)抗血脂異常藥諸如3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；HDL升高化合物諸如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑，例如，JTT705；Apo-A1類似物和模擬物；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝臟X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸；和阿司匹林； c)抗肥胖藥諸如芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋安非他明、安非他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧立司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非他酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黃堿、和偽麻黃堿；膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑諸如

和KT6-971；和大麻素受體拮抗劑諸如利莫那班；和 d)抗高血壓藥，例如，髓袢利尿藥諸如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)諸如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑諸如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑諸如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑諸如坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑諸如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利吉侖、RO66-1132和RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷藥諸如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥諸如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑諸如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑諸如依普利酮；和醛固酮合成酶抑制劑諸如阿那曲唑和法曲唑。
其他特異性抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633，在

圖1至7中，本文引用作為參考。本發(fā)明的化合物可同時(shí)施用，或者在其他活性成分之前或之后施用、或者以相同或不同的施用途徑單獨(dú)施用，或在相同的藥物制劑中一并施用。
由編號(hào)、通用名或商品名識(shí)別的治療劑的結(jié)構(gòu)可取自標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)“默克索引”或數(shù)據(jù)庫，例如，國際專利(例如IMS世界出版公司)。本文引用其相應(yīng)的內(nèi)容作為參考。
因此，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種治療劑組合的藥物組合物，另一種治療劑優(yōu)選地選自抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥，最優(yōu)選的是如上文所述的抗糖尿病藥或抗肥胖藥。
本發(fā)明還涉及用作藥物的上文所述的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物或組合用于制備治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。這些病癥包括胰島素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血壓和大和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的包括血脂異常例如高脂血癥和高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌諸如脂肪肉瘤、血脂異常、和其他以胰島素抗性為指征的障礙。另外，可使用本發(fā)明的化合物治療癌癥(諸如前列腺或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性和感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
因此，本發(fā)明亦涉及用作藥物的式(I)化合物，涉及式(I)化合物用于制備由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的用途，并涉及用于由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥中的藥物組合物，其包含式(I)化合物、或其可藥用鹽，及藥物可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了用于治療由PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
用于約50至70kg哺乳動(dòng)物的單位劑量可以含有約1mg至1000mg、有利地約5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治療有效劑量依賴于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種類、體重、年齡與個(gè)體條件、施用的方式和所涉及的化合物。
依照上文，本發(fā)明亦提供了治療組合，例如，藥盒，成套藥盒，例如，用于本文定義的任何方法中，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與至少一種包含至少另一種治療劑的藥物組合物，優(yōu)選地選自抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥同時(shí)或依序進(jìn)行使用。該藥盒可包含其施用說明。
相似地，本發(fā)明提供了成套藥盒，其包含(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病、降脂藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽、以組分(i)至(ii)的兩個(gè)單獨(dú)單位的形式的藥物組合物。
相似地，本發(fā)明提供了以上定義的方法，包括聯(lián)合施用，例如，同時(shí)或依序施用治療有效量的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和第二種藥物物質(zhì)，所述的第二種藥物物質(zhì)例如，如上文指出是抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物施用于需要其的哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于應(yīng)答于PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性調(diào)控的疾病的治療。
優(yōu)選地，與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性相關(guān)的病癥選自胰島素抗性、葡萄糖不耐受、肥胖、糖尿病、高血壓和大、小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的包括血脂異常例如高脂血癥和高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌癥諸如脂肪腫瘤、血脂異常、及其他以胰島素抗性為指征的障礙。另外，本發(fā)明的化合物可施用以治療癌癥(諸如前列腺或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性及感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
最后，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括與治療有效量的抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥聯(lián)合施用式(I)化合物。
最終，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括施用以本文所述的藥物組合物形式的式(I)化合物。
如說明書全文和權(quán)利要求書中使用的，術(shù)語“治療”包括相關(guān)領(lǐng)域中已知的全部不同的形式或方式，特別地包括預(yù)防、治愈、發(fā)展的延遲和姑息治療。
上述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中得到證明，有利地采用哺乳動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或者離體器官、組織和其制備物。所述化合物可以以溶液的形式體外用藥，例如優(yōu)選為水溶液，和以腸內(nèi)、腸胃外、有利地以靜脈內(nèi)方式體內(nèi)用藥，例如以混懸液或水溶液的形式施用。體外劑量可以在約10-3摩爾至10-11摩爾濃度之間或在約10-3摩爾至10-10摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量可以依賴于施用途徑，在約0.1至500mg/kg之間或在約1至500mg/kg之間，優(yōu)選地在約5至100mg/kg之間。
可以借助下列方法或者按照本領(lǐng)域有詳細(xì)描述的方法評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性(例如Peters G.等J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)。
例如，體外PTP-1B抑制活性可以測(cè)定如下 在各種活性劑存在下的人PTP-1B(hPTP-1B)活性評(píng)估是這樣測(cè)定的，利用96-孔微量滴定平板格式，測(cè)量從磷肽底物中釋放的無機(jī)磷酸鹽的量。測(cè)定是在環(huán)境溫度下、在測(cè)定緩沖液(100μL)中進(jìn)行的，其中包含50mMTRIS(pH 7.5)、50mM NaCl、3mM DTT。測(cè)定通常是在0.4％二甲基亞砜(DMSO)的存在下進(jìn)行的。但是，對(duì)于某些弱溶解性化合物，使用高達(dá)10％的濃度。向含有測(cè)定緩沖液、3nmol合成磷肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和供試化合物的小孔加入0.4pmol hPTP-1B(氨基酸1-411)，引發(fā)典型的反應(yīng)。10分鐘后，加入180μL孔雀綠試劑(0.88mM孔雀綠，8.2mM鉬酸銨，含水1N HCl和0.01％Triton X-100)終止反應(yīng)。15分鐘后隨著與孔雀綠配位化合而產(chǎn)生綠色，量化酶反應(yīng)產(chǎn)物無機(jī)磷酸鹽，利用MolecularDevices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度計(jì)測(cè)定A620。將供試化合物在100％DMSO(Sigma，D-8779)中溶解并在DMSO中稀釋?；钚员欢x為未受抑制的hPTP-1B[1-411]吸光度減去酸滅活的hPTP-1B[1-411]吸光度所得到的凈變化。
借助PCR從人海馬cDNA文庫(Clonetech)克隆hPTP-1B[1-411]，插入到pET 19-b載體(Novagen)的Nco1限制位點(diǎn)。將大腸桿菌菌株BL21(DE3)用這種克隆體轉(zhuǎn)化，在20％甘油和-80℃下貯存作為貯備培養(yǎng)物。關(guān)于酶的產(chǎn)生，將儲(chǔ)備培養(yǎng)物接種在Lb/Amp中，在37℃下生長。在培養(yǎng)物已經(jīng)達(dá)到OD600＝0.6后引入1mM IPTG，引發(fā)PTP-1B的表達(dá)。4小時(shí)后，離心收集細(xì)菌顆粒。將細(xì)胞重新懸浮在70mL溶解緩沖液(50mM Tris，100mM NaCl，5mMDTT，0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上培育30分鐘，然后聲波處理(4×10秒脈沖，全功率)。將溶解產(chǎn)物在100,000xg下離心60分鐘，將上清液用緩沖液置換，經(jīng)過陽離子交換POROS 20SP柱、隨后陰離子交換Source30Q(Pharmacia)柱純化，使用線性NaCl梯度洗脫。收集酶，調(diào)節(jié)至1mg/mL，在-80℃下冷凍。
或者，在不同活性劑存在下的人PTP-1B活性的評(píng)價(jià)可通過測(cè)定已知競爭底物的水解產(chǎn)物確定。例如，底物對(duì)硝基苯基磷酸酯的裂解(pNPP)導(dǎo)致釋放出黃色對(duì)硝基苯酚(pNP)，其可使用分光光度計(jì)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。相似地，熒光底物6，8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸銨(DiFMUP)的水解導(dǎo)致釋放出熒光DiFMU，其易于以連續(xù)方式用熒光檢測(cè)儀跟蹤(Anal.Biochem.273，41，1999；Anal.Biochem.338，32，2005) pNPP含量測(cè)定 化合物用1nM重組人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在緩沖液(50mMHepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40在室溫下孵育5min。通過加入pNPP(2mM最終濃度)啟動(dòng)反應(yīng)，并在室溫運(yùn)行120min。加入5N NaOH終止反應(yīng)。使用標(biāo)準(zhǔn)384孔平板讀取器測(cè)定在405nm的吸收值。
DiFMUP含量測(cè)定 化合物用1nM重組人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322]在緩沖液中(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40(或0.001％BSA)室溫下孵育5min。加入DiFMUP(6μM終濃度)啟動(dòng)反應(yīng)，并在355nm激發(fā)波長、460nm發(fā)射波長下動(dòng)力學(xué)運(yùn)行熒光平板檢測(cè)儀。15min的反應(yīng)速率用于計(jì)算抑制作用。
使用pET19b載體(Novagen)在含構(gòu)建質(zhì)粒E.coli BL21(DE3)中表達(dá)PTP-1B[1-298]。細(xì)菌在少量基質(zhì)中使用“按需”補(bǔ)料-分批策略生長。一般地，5.5升發(fā)酵以補(bǔ)料-分批模式啟動(dòng)并在37℃無需關(guān)注過夜生長。光密度在20-24OD600之間變動(dòng)，并且在30℃下用IPTG誘導(dǎo)培養(yǎng)物至最終濃度0.5mM。細(xì)菌細(xì)胞8小時(shí)后收集，得到200-350gm(濕重)。細(xì)胞冷凍成細(xì)胞球并在使用前貯存于-80℃。全部步驟除非注明均在4℃下進(jìn)行。細(xì)胞(～15g)在37℃下簡單解凍并重混懸于含一片Complete(無EDTA)蛋白酶混合物(Boehringer Mannheim)、100μM PMSF和100μg/mL DNase I的50mM Tris-HCl，150mM NaCl，5mM DTT，pH 8.0的50mL裂解緩沖液中。將細(xì)胞用Virsonic 60(Virtus)聲波(4×10秒脈沖，全功率)裂解。在35,000xg收集細(xì)胞團(tuán)，使用Polytron重新混懸在25ml的裂解緩沖液中，并如前所述進(jìn)行收集。合并兩份上清液并在100,000×g離心30min。可溶的裂解液在此階段可貯存于-80℃或用于進(jìn)一步的純化。使用10kDMWCO膜滲濾以緩沖交換蛋白并在陽離子交換色譜之前降低NaCl濃度。滲濾緩沖液包含50mM MES，75mM NaCl，5mM DTT，pH 6.5。溶解的上清液然后上樣于用陽離子交換緩沖液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)以20mL/min速率平衡的POROS 20SP(1×10cm)柱。分析柱(4.6×100mm)以相似的方式運(yùn)行只是流速降低至10mL/min。蛋白從柱上使用線性鹽梯度(75-500mM NaCl在25CV)洗脫。鑒定含PTP-1B[1-298]的組分并按照SDS-PAGE分析結(jié)果合并。最終的純化使用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)進(jìn)行。柱(2.6×35cm)用50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5平衡，并以2mL/min的速率運(yùn)行。最終蛋白合并，并使用Ultrafree-15濃縮儀(Millipore)用MWCO 10,000濃縮至～5mg/mL。濃縮蛋白使用前貯存于-80℃。
與酶活性位點(diǎn)的競爭性結(jié)合可以測(cè)定如下 配體結(jié)合是這樣檢測(cè)的，在有和沒有所加入的化合物(1-2mM)下，獲取關(guān)于250μL 0.15mM PTP-1B[1-298]的1H-15N HSQC光譜。結(jié)合是這樣測(cè)定的，在向15N-標(biāo)記的蛋白質(zhì)加入化合物之后，觀察兩維HSQC光譜中15N-或1H-酰胺化學(xué)位移的變化。由于15N光譜的編輯，沒有觀察到來自配體的信號(hào)，只有蛋白質(zhì)信號(hào)。因而，可以在高化合物濃度下檢測(cè)結(jié)合。導(dǎo)致化學(xué)位移變化模式與已知活性位點(diǎn)結(jié)合劑所見變化相似的化合物被視為陽性。
全部蛋白質(zhì)都是在含有用pET19b載體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)的。使細(xì)菌生長在含有15N-標(biāo)記氯化銨的最低培養(yǎng)基上，產(chǎn)生均勻15N-標(biāo)記的PTP-1B1-298。全部純化步驟都是在4℃下進(jìn)行的。將細(xì)胞(～15g)在37℃下快速融化，重新懸浮在50mL含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT的溶解緩沖液pH 8.0中，其中含有一片Complete(無EDTA)蛋白酶合劑(Boehringer Mannheim)、100μM PMSF和100μg/mL DNA酶I。借助聲波處理使細(xì)胞溶解。在35,000xg下收集沉積物，利用Polytron重新懸浮在25mL溶解緩沖液中，如上所述進(jìn)行收集。合并兩份上清液，在100,000xg下離心30分鐘。利用10kD MWCO膜進(jìn)行滲濾，用以在陽離子交換色譜之前緩沖置換蛋白質(zhì)和降低NaCl濃度。滲濾緩沖液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后將可溶性上清液裝上POROS 20SP(1×10cm)柱，柱子用陽離子交換緩沖液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)平衡過，速率20mL/分鐘。利用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，25CV)從柱子上洗脫蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析鑒別和收集含有PTP-1B的部分。PTP-1B1-298進(jìn)一步經(jīng)過陰離子交換色譜純化，采用POROS20HQ柱(1×10cm)。將陽離子交換色譜收集液濃縮，在含有75mM NaCl和5mM DTT的50mM Tris-HCl，pH 7.5中進(jìn)行緩沖液置換。將蛋白質(zhì)以20mL/分鐘裝上柱子，用線性NaCl梯度洗脫(75-500mM，25CV)。使用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)(50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5)進(jìn)行最終的純化。NMR樣本由均勻15N-標(biāo)記的PTP-1B1-298(0.15mM)和抑制劑(1-2mM)的10％D2O/90％H2O Bis-Tris-d19緩沖溶液(50mM，pH6.5)組成，其中含有NaCl(50mM)、DL-1，4-二硫蘇糖醇-d10(5mM)和疊氮化鈉(0.02％)。
1H-15N HSQC NMR光譜是在20℃下、在Bruker DRX500或DMX600NMR光譜計(jì)上記錄的。在全部NMR實(shí)驗(yàn)中，施加脈沖電場梯度，以抑制溶劑信號(hào)。利用States-TPPI法完成間接檢測(cè)維數(shù)中的正交檢測(cè)。在SiliconGraphics計(jì)算機(jī)上，利用Bruker軟件加工數(shù)據(jù)，利用NMRCompass軟件(MSI)分析。
體內(nèi)葡萄糖與胰島素降低活性可以評(píng)價(jià)如下 將11周齡成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)飼養(yǎng)在顛倒光照周期的房間中(光照從6:00p.m.至6:00a.m.)，每籠六只，可自由接近Purina嚙齒動(dòng)物飼料和水。在第1天8:00am采集尾血樣，測(cè)定血漿葡萄糖水平。將動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組和化合物組。各組的平均血漿葡萄糖值相當(dāng)。然后將動(dòng)物用載體(0.5％羧甲基纖維素與0.2％Tween-80)或者含有化合物(30mg/kg)的載體口服施用。小鼠每日施用達(dá)總計(jì)3天。第4天采集基礎(chǔ)血樣。利用YSI2700雙通道生化分析儀(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血漿樣本的葡萄糖濃度，利用ELISA測(cè)定法分析胰島素濃度。
下列實(shí)施例旨在闡述發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對(duì)發(fā)明的限制。溫度以攝氏度(℃)給出。除非相反的表述，所有的蒸發(fā)都是在減壓下進(jìn)行的，優(yōu)選在約15至100mmHg(＝20-133mbar)之間。最終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是借助標(biāo)準(zhǔn)分析方法確認(rèn)的，例如微量分析、熔點(diǎn)(mp)和光譜特征(例如MS，IR，NMR)。一般而言，所用縮寫是本領(lǐng)域常用的那些。
方法A4.6mm×5cm C-8反相柱，3μm粒度，在2min期間以4mL/min在50℃(3μL進(jìn)樣)運(yùn)行梯度10-90％MeCN/水(5mM碳酸氫銨)，DAD-UV檢測(cè)，220-600nm。
實(shí)施例1 5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.1-芐氧基-4-溴-2-硝基苯 將4-溴-2-硝基苯酚(226.81g，1.04mol)在DMF(2L)中的溶液用碳酸鉀(172.55g，1.24mol)處理。用機(jī)械攪拌攪拌混懸液并加熱至50℃。加入溴化芐(148mL，1.25mol)并加熱混懸液至62℃持續(xù)3h，并在72℃再加熱40min，用LCMS判斷反應(yīng)完成的點(diǎn)。過濾混懸液，濾餅用DMF(0.5L)分次洗滌。將水(5L)加至DMF溶液中，然后劇烈攪拌逐漸冷卻至23℃。過濾沉淀并在真空烘箱中干燥以得到黃色固體1-芐氧基-4-溴-2-硝基苯1HNMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.30(m，5H)，6.93(d，J＝12Hz，1H)，5.14(s，2H)。
B.2-芐氧基-5-溴苯胺 向1-芐氧基-4-溴-2-硝基苯(10.6g，34.4mmol)在EtOH(70mL)和AcOH(26mL)的溶液中加入鐵粉(9.61g，172mmol)。用機(jī)械攪拌混懸液并100℃加熱2h，用LCMS判斷反應(yīng)完成的點(diǎn)。真空除去EtOH和AcOH。加入DCM(250mL)和水(250mL)然后用機(jī)械攪拌器劇烈攪拌混懸液。加熱持續(xù)4h，并用LCMS判斷反應(yīng)完成。將混懸液通過硅藻土過濾并用DCM洗滌固體。過濾物用水(250mL)洗滌，用DCM萃取，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮而得到2-芐氧基-5-溴苯胺1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.35(m，5H)，6.87(d，J＝4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.89(br s，2H)；MS(M+1)+＝278，280。
C.(2-芐氧基-5-溴苯基氨基)-乙酸乙酯 將2-芐氧基-5-溴苯胺(138.89g，0.499mol)在乙腈(2L)、AcOH(1L)和乙醛酸乙酯(153mL，0.749mol)中的溶液冷卻至11℃，以混懸液狀態(tài)加入三乙酰氧基硼氫化鈉(211.6g，0.998mol)。將混懸液攪拌5min.，用LCMS判斷反應(yīng)完成的點(diǎn)。真空除去AcOH和乙腈。將固體溶于DCM中并用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥并用硅膠墊過濾。產(chǎn)物用1L DCM分次洗脫。真空除去DCM而得到(2-芐氧基-5-溴苯基氨基)-乙酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，6.78(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝4.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.25(q，J＝8.0Hz，2H)，3.90(s，2H)，1.29(t，J＝8Hz，3H)；(M+H)+＝364，366。
D.2-芐氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-乙酸乙酯 將二氯甲烷(250mL)冷卻至0℃。加入氯磺酰異氰酸酯(23.97mL，0.27mol)，再加入2-甲基-2丙醇(28.7mL，0.30mol)，并將溶液攪拌30min。通過加料漏斗迅速滴加2-芐氧基-5-溴苯基氨基-乙酸乙酯(91.20g，0.25mol)和三乙胺(38.4mL，0.275mol)在DCM(250mL)中的溶液。攪拌該溶液5min，通過LCMS判斷反應(yīng)完成的點(diǎn)。真空除去DCM。將固體溶于EtOAc中并用1N HCl溶液洗滌。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到2-芐氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?-乙酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.31-7.27(m，6H)，6.75(d，J＝12Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.44(s，2H)，4.08(q，J＝8Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)；MS(M-1)-＝541，543。
E.5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向2-芐氧基-5-溴苯基-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-乙酸乙酯(114.81g，0.211mol)的DCM(560mL)溶液中加入TFA(280mL)。將反應(yīng)攪拌5min，然后真空濃縮。得到的固體溶于THF(2L)中，并將溶液冷卻至0℃。將叔丁醇鉀的THF(1M)溶液分次滴加，直至用LCMS判斷反應(yīng)完成。加入HCl(350mL，0.350mol)水溶液并真空除去THF。加入NaCl直至水相飽和，在此用EtOAc(1L)萃取。有機(jī)層用飽和NaCl萃取，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到粗品5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。從乙腈/水(1∶1)中重結(jié)晶得到純品5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮MS(M-1)-＝395，397。
F.2-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯 向攪拌的5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(50mg，0.126mmol)的DME(2mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)、吡咯-2-硼酸-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.252mmol)和250μL的2M Na2CO3溶液。將溶液在80℃加熱18h。反應(yīng)混合物的LC/MS顯示消耗起始的溴代芳烴的大約90％，因此用EtOAc和1N HCl稀釋該混合物。分離有機(jī)層，并真空濃縮得到深棕色油，用反相色譜純化得到2-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯，并直接用于下一步MS(M-1)-＝482。
G.2-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯 向Pd/C(5mg)的EtOH(5mL)混合物中加入在EtOAc(5mL)中的2-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.041mmol)。將反應(yīng)瓶置于H2氣氛下18h，在此時(shí)間反應(yīng)混合物的LCMS顯示芐基基團(tuán)完全脫保護(hù)，并有一定程度發(fā)生不利的吡咯還原成相應(yīng)的吡咯烷；粗品混合物通過制備型HPLC純化得到2-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯，并直接用于下一步MS(M-1)-＝392。
H.5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向2-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.013mmol)的DCM(15mL)溶液中加入1滴TFA。將反應(yīng)攪拌1h。真空濃縮，接著用制備型HPLC純化得到透明膜狀的5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮MS(M-1)-＝292。
實(shí)施例2 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例1中描述的通用方法制備，只是沒有步驟H。實(shí)施例2-2是用芐氧基甲基吡唑硼酸制備的(Tet Lett，1993，34，8237)。
實(shí)施例3 5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-羥基-5-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例1相似，只是沒有步驟H，使用1-三異丙基硅烷基吡咯-3-硼酸制備標(biāo)題化合物。
B.5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向5-[2-羥基-5-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(20mg，0.04mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入HF-吡啶(50％，0.048mL，0.1mmol)，將混合物室溫?cái)嚢?.5h。將混合物濃縮并通過RP色譜用甲酸銨純化得到標(biāo)題化合物保留時(shí)間＝0.63min(方法A)；MS(M-1)-＝292。
實(shí)施例4 甲磺酸4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯
A.甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基酯 在0℃下向攪拌的3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯酚(0.050g，0.227mmol)在DCM(10mL)和三乙胺(0.064mL，0.449mmol)中的溶液中滴加MsCl(0.035mL，0.452mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2.5h。將混合物傾入1N HCl中，用DCM(3×15mL)萃取。合并有機(jī)層并濃縮得到甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基酯(M+NH4)＝316。
B.甲磺酸4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯 在微波瓶中加入甲磺酸3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基酯(0.060g，0.201mmol)、5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.04g，0.101mmol)、Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)和2MNa2CO3(0.125mL)。加入DME，將瓶加蓋并置于微波中，在110℃下總計(jì)30min。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并用MeOH洗滌。濃縮濾液，且將殘留物通過Biotage Sp1、5-65％EtOH/H2O洗脫純化而得到甲磺酸4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯MS(M-1)＝487.2。C.甲磺酸4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯 向攪拌的甲磺酸4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯(0.010g，0.020mmol)在EtOH/EtOAc(1∶3，10mL)中的溶液中加入5％Pd/C(0.005g)。將混合物在H2氣氛下攪拌1.5h。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用EtOH洗滌并濃縮。殘留物通過制備型HPLC純化得到甲磺酸4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯MS(M-1)＝397。
實(shí)施例5 5-(3′-氨基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(3′-氨基-4-芐氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向含5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例1，步驟E)(1.00g，2.52mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯胺(690mg，5.04mmol)和Pd(PPh3)4(291mg，0.252mmol)的20mL瓶中加入DME(12mL)。溶液分裝至4個(gè)微波容器中，并向每個(gè)容器中加入2MNa2CO3(1.25mL)溶液。將反應(yīng)混合物在110℃接受微波照射45min。合并4個(gè)容器中的內(nèi)容物，真空濃縮，并用反相色譜純化得到5-(3′-氨基-4-芐氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，并立即用于下一步驟中，無需除去EtOH/水洗脫劑MS(M-1)-＝408。
B.5-(3′-氨基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向在EtOH/水中的5-(3′-氨基-4-芐氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮中加入Pd/C(100mg)在EtOH(10mL)中的混合物。將反應(yīng)瓶置于H2氣氛下48h。用硅藻土濾墊過濾除去Pd/C，接著真空濃縮并用反相色譜純化得到淺棕色固體狀的5-(3′-氨基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮保留時(shí)間＝0.63min(方法A)；MS(M-1)-＝318。
實(shí)施例6 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例5中描述的通用方法制備。實(shí)施例6-17在脫芐基步驟前需要將甲酯轉(zhuǎn)換成乙酯。實(shí)施例6-18至實(shí)施例6-22的脫芐基化是使用Pd(OH)2進(jìn)行的，且對(duì)于實(shí)施例6-13和6-14，使用在DCM中的BBr3。樹脂結(jié)合的(PPh3)4用于實(shí)施例6-13至6-22。
實(shí)施例7 N-(2-羥基乙基)-2-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺
A.2-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-N-(2-羥基乙基)-乙酰胺 向[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸(實(shí)施例6-12，氫化前)(100mg，0.221mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入EDCI(51mg，0.265mmol)、HOBt(36mg，0.265mmol)和乙醇胺(0.031mL，0.442mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18h并用H2O/EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并揮干。用制備型HPLC純化得到2-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-N-(2-羥基乙基)-乙酰胺，其直接用于下一步驟MS(M-1)-＝494。
B.N-(2-羥基乙基)-2-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2基)聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺 按照實(shí)施例5進(jìn)行脫芐基，步驟B保留時(shí)間＝0.64min(方法A)； MS(M-1)-＝404。
實(shí)施例8 2，2，2-三氟-N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺
A.N-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 向5-(3′-氨基-4-芐氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例5，步驟A)(100mg，0.244mmol)中加入三氟甲基乙酸甲酯(1mL)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并攪拌2h。將反應(yīng)真空濃縮得到N-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，直接用于下一步驟MS(M-1)-＝504。
B.2，2，2-三氟-N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺 按照實(shí)施例5、步驟B進(jìn)行脫芐基保留時(shí)間＝1.08min(方法A)；MS(M-1)-＝414。
實(shí)施例9 1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-脲
A.1-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-3-乙基-脲 向攪拌的5-(3′-氨基-4-芐氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例5，步驟A)(100mg，0.244mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(0.04mL，0.488mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃持續(xù)1h。反應(yīng)混合物真空濃縮得到1-[4′-芐氧基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-3-乙基脲，直接用于下一步驟MS(M-1)-＝479。
B.1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-脲 按照實(shí)施例5、步驟B實(shí)施脫芐基保留時(shí)間＝0.81min(方法A)；MS(M-1)-＝389。
實(shí)施例10 如下制備以下化合物實(shí)施例8和9中描述的通用方法，3-氨基甲基苯基硼酸或3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基苯胺進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，并且適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧嫌糜谂悸?lián)反應(yīng)。對(duì)于實(shí)施例10-1至10-4，氫化步驟在偶聯(lián)步驟之前進(jìn)行。
實(shí)施例11 3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸
3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸甲酯按照實(shí)施例5中概括的通用方法使用3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基硼酸進(jìn)行制備。3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸甲酯(133.8mg，0.324mmol)的乙腈(1mL)溶液用NaOH(1M，0.648mL)水溶液處理。將溶液揮干得到3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸MS(M-1)-＝375。
實(shí)施例12 5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸
與實(shí)施例11相似地制備5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸MS(M-1)-＝393。
實(shí)施例13 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例5中描述的通用方法制備，有以下改變N-烷基化-吡唑硼酸頻哪酯起始材料使用以下方法生成將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑加至在二甲氧基乙烷中的1當(dāng)量的NaH中。將適當(dāng)?shù)匿宕榧又练磻?yīng)混合物中，然后加熱至60℃并用LCMS跟蹤。反應(yīng)混合物無需純化直接用于與5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的偶聯(lián)(實(shí)施例1，步驟E)。
實(shí)施例14 5-(2-羥基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.1-芐氧基-2-硝基-4-苯氧基苯 向碳酸鉀(1.14g，8.26mmol)的DMF(8mL)混懸液中加入2-硝基-4-苯氧基苯酚(1.27g，5.5mmol)(J Med Chem，41，1540)，再加入溴化芐(0.95g，5.6mmol)。將混合物RT攪拌18h，然后傾入水中并萃取至EtOAc中。有機(jī)相用水(3×)、飽和NaCl(1×)洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留的油狀物用閃式色譜使用DCM純化以洗脫1-芐氧基-2-硝基-4-苯氧基苯，其為淺黃色固體mp＝84-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.27(m，8H)，7.17-7.02(m，3H)，6.95(d，J＝8.34Hz，2H)，5.17(s，2H)。
B.2-芐氧基-5-苯氧基苯胺 向在THF(8mL)中的2-芐氧基-2-硝基-4苯氧基苯(0.72g，2.24mmol)和銦粉(1.0g.8.7mmol)的混合物中滴加濃HCl(1.2mL)。將混合物RT攪拌2.5h。向該混合物中加入2N NaOH形成膠狀沉淀。該殘留物用EtOAc研磨并離心。傾析該溶液并減壓下除去溶劑得到深色油狀物2-芐氧基-5-苯氧基苯胺。將該材料直接用于下一步驟。
C.(2-芐氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯 向在DMF(5mL)中的2-芐氧基-5-苯氧基苯胺(0.635g，2.18mmol)和碳酸鉀(0.602g，4.36mmol)的混合物中加入溴乙酸甲酯(0.334g，2.18mmol)。將混合物在60℃攪拌90min.，然后再加150mg的溴乙酸甲酯，混合物在60℃攪拌1h。使混合物冷卻至RT，并傾入水中，萃取至EtOAc中。有機(jī)相用水(3×)、飽和NaCl(1×)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘留物用閃式色譜使用DCM純化洗脫出油狀的(2-芐氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.44-7.24(m，7H)，7.00(t，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)，6.21(d，J＝2.53Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.94(s，寬，1H)，3.85(s，2H)，3.72(s，3H)。
D.N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯 向氯磺?；惽杷狨?0.23g，1.62mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加叔丁醇(0.12g，1.62mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。將溶液RT攪拌45min，然后滴加(2-芐氧基-5-苯氧基苯基氨基)乙酸甲酯(0.42g，1.16mmol)和三乙胺(0.234g，2.34mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。將混合物RT攪拌2h，然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓去除溶劑。殘留的油狀物用閃式色譜使用二氯甲烷純化以洗脫油狀的N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?-N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.37(m，9H)，7.17(t，1H)，7.09-6.98(m，4H)，5.25(s，2H)，4.66(s，2H)，3.76(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(M-1)＝541。
E.N-氨基磺?；?N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯 將N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?-N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯(0.35g，0.65mmol)在4mL三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)中的溶液在RT攪拌20min。減壓去除溶劑。將二氯甲烷加至殘留物中，然后減壓除去。得到的油狀物用閃式色譜使用二氯甲烷純化以洗脫油狀的N-氨基磺?；?N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.32(m，8H)，7.11(t，1H)，7.03-6.98(m，4H)，5.12(s，2H)，5.00(br s，2H)，4.37(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(M-1)＝441。
F.5-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽 向N-氨基磺?；?N-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)甘氨酸甲酯(0.167g，0.38mmol)在2mL THF中的溶液中加入1.0M叔丁醇鉀(0.38mL)的THF溶液。將混合物在RT攪拌24h，并減壓除去溶劑得到膠狀的5-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽MS(M-1)-＝409。該物質(zhì)直接用于下一步驟。
G.5-(2-羥基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-(2-芐氧基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽(0.18g，0.4mmol)在水(15mL)中的溶液在1atm用10％Pd/C(0.05g)氫化24h。過濾催化劑并凍干除去水。將殘留物溶于盡量少的水中，并用制備型HPLC使用10％乙腈/水至100％乙腈(+0.1％TFA)梯度洗脫13min以洗脫類白色固體狀的5-(2-羥基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮mp＝153-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，寬，1H)，7.22-717(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.80-6.72(m，4H)，4.32(s，2H)；MS(M-1)-＝319。
實(shí)施例15 5-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
與實(shí)施例14類似，標(biāo)題化合物從4-甲氧基-2-硝基苯酚制備得到1H-NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，J＝2.78Hz，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.41(s，2H)，3.61(s，3H)；MS(M-1)-＝257。
實(shí)施例16 5-(5-芐基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(5-芐基-2-芐氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向含有在DME(5mL)中的5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.377mmol)和樹脂結(jié)合的鈀四(500mg，0.755mmol)的微波瓶中加入芐基9-BBN(1.51mL，0.755mmol)，接著加入碳酸鈉(0.75mL，1.50mmol)。將反應(yīng)混合物在微波中110℃加熱10min。混合物用硅藻土過濾以去除樹脂，真空濃縮濾液。粗品油狀物用反相硅膠在Biotage上純化，取所需產(chǎn)物直接用于下一步驟。
B.5-(5-芐基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-(5-芐基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用與實(shí)施例1、步驟G相似的方法制備，用Pd(OH)2替換Pd/C1H NMR(MeOD)δ8.52(s，1H)，7.3(d，J＝2.27Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.12(m，3H)，6.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)。保留時(shí)間＝0.96min(方法A)；(M-H)-＝317。
實(shí)施例17 5-(2-羥基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.1-芐氧基-4-甲基-2-硝基苯 標(biāo)題化合物用與實(shí)施例14、步驟A相似的方法由4-甲基-2-硝基苯酚制備。
B.2-芐氧基-5-甲基苯胺 1-芐氧基-4-甲基-2-硝基苯(2.4g，9.9mmol)和PtO2(0.12g)在EtOAc(45mL)中的混合物在20psi下氫化1h。然后過濾催化劑，濃縮濾液而得到油狀的標(biāo)題化合物。
C.5-(2-羥基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例14、步驟C-G相似地制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝241。
實(shí)施例18 5-(5-己基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.4-芐氧基-3-硝基苯甲醛 在環(huán)境溫度下將碳酸鉀(39.75g，287.6mmol)緩慢加至4-羥基-3-硝基苯甲醛(24.03g，143.8mmol)在150mL DMF中的溶液中。加入溴化芐(25.6mL，36.86g，215.5mmol)，并將混合物溫?zé)嶂?0℃，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加水，混合物用EtOAc和乙醚萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到4-芐氧基-3-硝基苯甲醛。
B.1-芐氧基-4-((Z)-己-1-烯基)-2-硝基苯 在-20℃下向戊基三苯基溴化鏻(1.34g，3.24mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(208mg，1.6M在己烷中)?；旌衔镌?20℃下攪拌30min，滴加在THF(5mL)中的4-芐氧基-3-硝基苯甲醛(760mg，2.96mol)。在-20℃下攪拌5min后，使其溫?zé)嶂罵T，加水終止反應(yīng)并用EtOAc萃取。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。殘留物用閃式柱純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
C.5-(5-己基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例17、步驟B和C相似地制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝311。
實(shí)施例19 5-(5-丁基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
與實(shí)施例18相似地制備標(biāo)題化合物，除了在步驟B中用丁基三苯基溴化鏻替換戊基三苯基溴化鏻MS(M-1)-＝283。
實(shí)施例20 5-[2-羥基-5-(四氫呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羥基-5-(四氫呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮是從5-(2-芐氧基-5-呋喃-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例2-4合成中的中間體)制備的，接著用Pd/C氫化MS(M-1)-＝297。
實(shí)施例21 5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-芐氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例1，步驟E)(96.2mg，0.242mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液與碳酸鈉水溶液(2M，0.484mL，0.968mmol)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加合物(19.8mg，0.024mmol)、碘化銅(I)(9.2mg，0.048mmol，20mol％)、和1-乙炔基-4-氟苯(79.0μL，0.484mmol)在80℃下攪拌16h。加入HCl并用EtOAc萃取混懸液。有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并揮干得到5-[2-芐氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮MS(M-1)-＝435。
B.5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向-78℃的5-[2-芐氧基-5-(4-氟苯基乙炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(17.4mg，0.040mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三溴化硼(1M在DCM中，47.9μL，0.0479mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂?3℃20min并用1N HCl(1mL)終止反應(yīng)。得到的混懸液用EtOAc萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并揮干得到5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮MS(M-1)-＝345。
實(shí)施例22 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例21中描述的通用方法制備 實(shí)施例23 5-[2-羥基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-芐氧基-5-(5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-[2-芐氧基-5-(5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例21、步驟A相似地使用5-甲基己-1-炔制備，除了反應(yīng)在微波下110℃進(jìn)行20min。
B.5-[2-羥基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-[2-羥基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例1、步驟G相似地制備，除了使用Pd(OH)2替代Pd/CMS(M-1)-＝325。
實(shí)施例24 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸
6-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸(實(shí)施例22-2)和Pd/C(10wt％，39mg)在水中(30mL)的混懸液在H2氣氛下攪拌3h。將混懸液過濾并揮干得到6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸MS(M-1)-＝341。
實(shí)施例25 5-[5-(芐基氨基甲基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.4-芐氧基-3-硝基苯甲醛 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例18、步驟A中所述制備。
B.芐基-(4-芐氧基-3-硝基芐基)-胺 在環(huán)境溫度下將芐胺(2.2mL，2.16g，20.16mmol)加至4-芐氧基-3-硝基苯甲醛(4.31g，16.77mmol)在50mL1，2-二氯乙烷(DCE)中的溶液中。兩小時(shí)后，加入三乙氧基硼氫化鈉(10.66g，50.31mmol)，接著再加入另20mL的DCE。加入足以調(diào)節(jié)pH值至5的1N HCl水溶液終止反應(yīng)。然后攪拌混合物20min，堿化至pH 11，并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)并真空濃縮得到黃色固體狀的芐基-(4-芐氧基-3-硝基芐基)胺。
C.(3-氨基-4-芐氧基芐基)-芐基氨基甲酸芐基酯 在RT下將氯甲酸芐酯(2.485mL，3.01g，17.65mmol)加至芐基-(4-芐氧基-3-硝基芐基)胺和1N NaOH(50mL)在二噁烷(50mL)中的溶液中。將混合物在水和醚之間分配，干燥醚溶液(Na2SO4)并濃縮得到粗品。產(chǎn)物用硅膠(40％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)色譜純化得到黃色油狀產(chǎn)物。
該產(chǎn)物在EtOAc(50mL)中與氧化鉑(0.8g)在氫氣下(1atm)攪拌6h。該混合物過濾、濃縮并硅膠上進(jìn)行色譜(30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)分離得到淺黃色油狀的(3-氨基-4-芐氧基芐基)-芐基氨基甲酸芐基酯。
D.{5-[(芐基-芐氧基羰基氨基)-甲基]-2-芐氧基苯基氨基}-乙酸甲酯 (3-氨基-4-芐氧基芐基)-芐基氨基甲酸芐基酯(0.503g，1.11mmol)、溴乙酸甲酯(0.17g，1.11mmol)、和碳酸鉀(0.233g，1.68mmol)在DMF(3mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物用EtOAc吸收并用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到粗品。硅膠上色譜(30％EtOAc的正己烷溶液作為洗脫劑)分離得到365mg的淺黃色固體狀的{5-[(芐基芐氧基羰基氨基)-甲基]-2-芐氧基苯基氨基}-乙酸甲酯。
E.N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?-N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基苯基)-乙酸甲酯 在環(huán)境溫度下將氯磺酰異氰酸酯(0.129g，0.91mmol)加至叔丁醇(0.067g，0.905mmol)的DCM(3mL)溶液中。將溶液攪拌2h，之后加入{5-[(芐基芐氧基羰基氨基)-甲基]-2-芐氧基苯基氨基}-乙酸甲酯(365mg，0.696mmol)和Et3N(0.12g，1.184mmol)在3mL DCM的混合物中。將該混合物攪拌過夜，然后用水和鹽水洗滌。干燥有機(jī)溶液(Na2SO4)并濃縮得到粗品。粗品在硅膠上色譜(30％EtOAc的正己烷溶液作為洗脫劑)分離得到0.2g的無色油狀的N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)-N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基苯基)-乙酸甲酯。
F.N-氨基磺?；?N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基-苯基)-乙酸甲酯 在環(huán)境溫度下將N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?-N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基苯基)-乙酸甲酯(0.2g，0.286mmol)在4mL的DCM和三氟乙酸1∶1混合物中攪拌2h。將該混合物真空濃縮，吸收在DCM中并再次濃縮。該過程再重復(fù)兩次。粗品在硅膠上使用30％EtOAc的正己烷溶液作為洗脫劑色譜分離得到112mg的N-氨基磺酰基-N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基苯基)-乙酸甲酯。
G.芐基-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]-氨基甲酸芐基酯 在環(huán)境溫度下將叔丁醇鉀(1M的THF溶液，0.37mL)加至N-氨基磺酰基-N-((5-芐基芐氧基羰基氨基甲基)-2-芐氧基苯基)-乙酸甲酯(111mg，0.184mmol)的1mL THF溶液中。將反應(yīng)攪拌2h，然后用1mL的1N HCl水溶液終止反應(yīng)。將該混合物真空下?lián)]干，通過閃式色譜使用20％EtOH的DCM溶液純化得到100mg的產(chǎn)物。鉀鹽通過向產(chǎn)物中加入叔丁醇鉀(1M的THF溶液，0.129mL)再生，接著真空下?lián)]干得到芐基-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-芐基]-氨基甲酸芐基酯的鹽。H.5-[5-(芐基氨基甲基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-[5-(芐基氨基甲基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例1、步驟G相似地制備MS(M+1)+＝348。
實(shí)施例26 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例25中描述的通用方法制備。
實(shí)施例27 5-[2-羥基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.乙酸4-芐氧基苯基酯 向攪拌的4-芐氧基苯酚(20g，0.10mol)的吡啶(200mL)溶液中加入醋酐(20.4g，0.20mol)及催化量的DMAP。將該混合物RT攪拌2h。反應(yīng)產(chǎn)物用EtOAc稀釋并用1N HCl、飽和NaCl、最終用水洗滌。有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾并濃縮得到乙酸4-芐氧基苯基酯。
B.乙酸4-芐氧基-3-硝基苯基酯 將乙酸4-芐氧基苯基酯(15g，61.9mmol)溶于DCM(350mL)中。濃HNO3加至硅膠上，RT攪拌混懸液4h。過濾硅膠并用DCM洗滌。揮去溶劑并加入EtOAc至濾液中，接著加入碳酸氫鈉，有機(jī)相用水(3×)和EtOAc洗滌，并濃縮得到黃色固體。固體用醚洗滌、過濾并再用醚洗滌得到乙酸4-芐氧基-3-硝基苯基酯。
C.4-芐氧基-3-硝基苯酚 將碳酸鉀(3g)加至乙酸4-芐氧基-3-硝基苯基酯(4.23g，14.7mmol)在MeOH/THF(60mL/30mL)中的溶液中，混合物RT下攪拌1.5h.。將乙酸乙酯加至混合物中，該混合物用1N HCl、接著用飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到4-芐氧基-3-硝基苯酚。
D.1-芐氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-2-硝基苯 1-芐氧基-4-(3-甲基丁-2-烯氧基)-2-硝基苯與實(shí)施例25、步驟D相似，以1-溴代-3-甲基-丁-2-烯起始制備。
E.2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯胺 2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯胺與實(shí)施例17、步驟B相似，使用Pt/C替代PtO2制備。
F.2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?甘氨酸叔丁基酯 2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)甘氨酸叔丁基酯照實(shí)施例25、步驟D和E中概括的通用方法制備。
G.2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?N′-三甲基硅烷基乙基)-乙酸叔丁基酯 將2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺酰基)甘氨酸叔丁基酯(1.4g，2.42mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(0.56g，4.7mmol)在甲苯(40mL)中冷卻至0℃。加入三苯基膦(1.5g，5.72mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.14g，5.63mmol)。撤掉冰浴，將該混合物在RT下攪拌過夜。濃縮混合物以除去甲苯。粗品溶于己烷，濾除副產(chǎn)物三苯基膦氧化物。濃縮該濾液，并用閃式色譜純化得到2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基)-N-(t-丁氧基羰基氨基磺?；?N’-三甲基硅烷基乙基)-乙酸叔丁基酯。
H.[[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-N-氨基磺?；?(N′-三甲基硅烷基乙基)]氨基甲酸 [[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-N-氨基磺酰基-(N′-三甲基硅烷基-乙基)]氨基甲酸與實(shí)施例25、步驟F相似地制備。
I.5-[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)加至[[2-芐氧基-5-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-N-氨基磺?；?(N′-三甲基硅烷基乙基)]氨基甲酸(1.1g，1.75mmol)在THF(25mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物RT下攪拌5min，三乙胺加至混懸液中。該混合物RT下攪拌過夜。將乙酸乙酯加至混懸液中，用1N HCl然后用水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗品用閃式色譜純化得到5-[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
J.5-[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向5-[2-芐氧基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(460mg，0.91mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入TBAF(0.5M在THF中，3.48mL，1.81mmol)，并將該混合物回流1.5h。反應(yīng)混合物加入EtOAc后用1N HCl溶液(4×)和鹽水(1×)洗滌。然后用MgSO4干燥，并濃縮得到標(biāo)題化合物。
K.5-[2-羥基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 5-[2-羥基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮按照實(shí)施例1、步驟G中概括的通用方法制備MS(M-1)-＝313。
實(shí)施例28 5-[2-羥基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-[2-羥基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例27相似進(jìn)行制備，步驟D中使用1-溴代-4-甲基戊烷MS(M-1)＝327。
實(shí)施例29 5-(2-羥基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
5-(2-羥基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例27相似地制備，有以下變化步驟D使用的起始材料是3-溴丙烯，并且步驟E的硝基還原使用鐵在AcOH/EtOH(實(shí)施例1，步驟B)中進(jìn)行得到苯胺MS(M-1)＝285。
實(shí)施例30 2-羥基-6-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
A.2-丁-3-烯氧基-6-羥基苯甲酸甲酯 與實(shí)施例27、步驟G相似從2，6-二羥基苯甲酸甲酯和丁-3-烯-1-醇制備，使用DEAD替換DIADMS(M-1)-＝221。
B.2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸甲酯 與實(shí)施例1、步驟A相似，由2-丁-3-烯氧基-6-羥基苯甲酸甲酯制備。
C.2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸 2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸甲酯(1.2g，3.68mmol)和NaOH(589mg，6N溶液)在水(2.5mL)、甲醇(6mL)和THF(20mL)中的混合物在60℃加熱24h，然后在90℃下加熱5天。除去溶劑后，殘留物用1N HCl溶液酸化至pH 2。將EtOAc加至萃取物中，有機(jī)相用水和鹽水洗滌。然后干燥并濃縮得到黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
D.2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酰氯 向攪拌的2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酸(800mg，2.45mmol)在15mLDCM和1滴DMF中的溶液中加入草酰氯(0.86mL，9.82mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。壓力下除去溶劑，殘留物溶于DCM中，然后再減壓除去DCM并重復(fù)3次得到黃色液體狀的產(chǎn)物。
E.2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺 2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基苯甲酰氯(1.2g，3.6mmol)和二甲胺(2N在THF中，10.9mL，21.8mmol)在THF(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。除去溶劑后，加入水，將EtOAc用于萃取。然后有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥。然后濃縮并得到紅色液體狀的標(biāo)題化合物。
F.2-芐氧基-6-{4-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺 0℃下向攪拌的2-芐氧基-6-丁-3-烯氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(112mg，0.35mmol)在2mL THF中的溶液中加入9-BBN(0.72mL，0.36mmol，0.5M在THF中)。將該溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘留物溶于4mL的DME和0.5mL的H2O中。向該溶液中加入5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例1，步驟E；114mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)4(10mg)和K2CO3(120mg，0.87mmol)?；旌衔镌?20℃微波加熱50分鐘。將該混懸液過濾，減壓除去溶劑得到深紅色液體產(chǎn)物MS(M-1)-＝642。
G.2-羥基-6-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺 與實(shí)施例1、步驟G相似，由2-芐氧基-6-{4-[4-芐氧基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺制備MS(M-1)-＝462。
實(shí)施例31 以下化合物使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧虾蛯?shí)施例30中描述的通用方法制備。
實(shí)施例32 5-(4-羥基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-[2-芐氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向攪拌的5-(2-芐氧基-5-溴苯基)-1，1-二氧代-1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例1，步驟E)(100mg，0.25mmol)、雙(頻哪酰)二硼(127mg，0.50mmol)和CH3COOK(74mg，0.75mmol)在3mL DMF的混懸液中加入Pd(dppf)Cl2(10mg，10％重量)。將混懸液脫氣并在100℃下加熱過夜。過濾該混合物，且將濾液直接用于下一步驟MS(M-1)-＝443。
B.5-(4-芐氧基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 向以上溶液中加入(4-碘代苯基)-甲醇(88mg，0.38mmol)、Cs2CO3(326mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，10％重量)。將該混懸液脫氣并在85℃下加熱3h。減壓除去溶劑，得到紅色液體產(chǎn)物MS(M-1)-＝423。
C.5-(4-羥基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 從5-(4-芐氧基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮與實(shí)施例1、步驟G相似地制備MS(M-1)-＝333。
實(shí)施例33 5-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.N-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺 在0℃下向攪拌的在10mLTHF和10mL飽和NaHCO3中的2-氨基-4，5-二甲基苯酚(450mg，3.28mmol)混懸液中滴加乙酰氯(0.25mL，3.45mmol)。將該混懸液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。過濾混懸液，且將濾液用1N HCl調(diào)至pH 4-5。將該混懸液用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑得到淺黃色固體的粗品NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，6.68(s，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(M-1)-＝178。
B.N-(2-芐氧基-4，5-二甲基苯基)-乙酰胺 從N-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺與實(shí)施例1、步驟A相似地進(jìn)行制備MS(M-1)-＝268。
C.2-芐氧基-4，5-二甲基苯胺 N-(2-芐氧基-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(800mg，2.97mmol)在有在水(2mL)中的KOH(999mg，17.8mmol)的6mL EtOH中回流過夜。將溶液用水稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑得到淺紅色液體狀的產(chǎn)物NMR(CDCl3)δ7.44-7.30(m，5H)，6.67(s，1H)，6.55(s，1H)，5.04(s，2H)，3.64(s，2H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(M+1)+＝228。
D.5-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 從2-芐氧基-4，5-二甲基苯胺與實(shí)施例14、步驟C-G相似地制備MS(M-1)-＝255。
實(shí)施例34 5-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸
與實(shí)施例30、步驟F和G相似地由步驟F的2，2-二甲基戊-4-烯酸起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝355。
實(shí)施例35 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯
A.2，2-二甲基辛-7-烯酸乙酯 在-78℃下向異丁酸乙酯(1.0g，8.62mmol)在THF(2mL)的溶液中加入在THF(5mL)中的LDA(2M在THF中，4.31mL，8.62mmol)，將得到的混合物溫?zé)嶂罵T并攪拌20min。然后再冷卻至-78℃并加入在THF(2mL)中的6-溴己-1-烯(1.4g，8.62mmol)。使該混合物溫?zé)嶂罵T并在40℃下攪拌24h。加入水，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌并干燥。濃縮的殘留物用閃式色譜純化得到黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
B.8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯 與實(shí)施例30、步驟F和G相似地制備標(biāo)題化合物，除了Pd(OAc)2、2-(二-t-丁基膦)聯(lián)苯和三乙胺用于替換Pd(PPh3)4和K2CO3；MS(M-1)-＝425。
實(shí)施例36 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸
A.2，2-二甲基辛-7-烯酸 與實(shí)施例30、步驟C相似地制備標(biāo)題化合物。
B.8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸 與實(shí)施例35、步驟B相似地制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝397。
實(shí)施例37 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸
與實(shí)施例36相似地制備標(biāo)題化合物，由5-溴戊-1-烯起始MS(M-1)-＝383。
實(shí)施例38 6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸
與實(shí)施例36相似地由異丁酸乙酯起始制備標(biāo)題化合物，MS(M-1)-＝369。
實(shí)施例39 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯
與實(shí)施例35相似地由5-溴戊-1-烯起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝411。
實(shí)施例40 8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈
與實(shí)施例35相似地由異丁腈起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝411。
實(shí)施例41 5-[2-羥基-5-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.2-甲基庚-6-烯-2-醇 向在THF(10mL)中的鎂(89mg，3.70mmol)滴加5-溴戊-1-烯(500mg，3.36mmol)，將混合物回流2h。冷卻至-78℃后，滴加丙酮(0.25mL，3.36mol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入5％HCl溶液并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌并干燥。然后濃縮得到淺黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
B.5-[2-羥基-5-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例35、步驟B相似地制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝355。
實(shí)施例42 5-[2-羥基-5-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.2，2-二甲基庚-6-烯-1-醇 在0℃向在THF(10mL)中的LiAlH4(1M在THF中，6.74mL，6.74mmol)加入在THF(5mL)中的2，2-二甲基庚酸乙酯(來自實(shí)施例37的中間體)(700mg，4.49mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。加水并用EtOAc萃取混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌。然后干燥并濃縮得到黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
B.7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸 與實(shí)施例35、步驟B相似地制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝369。
實(shí)施例43 5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
與實(shí)施例41相似由4-溴丁-1-烯起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝341。
實(shí)施例44 5-[2-羥基-5-(8-羥基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
與實(shí)施例42相似地從6-溴己-1-烯起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝383。
實(shí)施例45 7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈
與實(shí)施例35相似地由異丁腈和5-溴戊-1-烯起始制備標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝364。
實(shí)施例46 5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.戊-4-炔酸甲酯 向在甲苯(48mL)和MeOH(12mL)中的戊-4-炔酸(3g，30.61mmol)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，16.07mL，32.14mmol)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。滴加1N HCl并加入水。用EtOAc萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并干燥。減壓除去溶劑，將殘留物用柱色譜純化得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
B.2-甲基己-5-炔-2-醇 向戊-4-炔酸甲酯(440mg，3.9mmol)的Et2O(10mL)溶液中滴加甲基溴化鎂(3M在Et2O中，5.2mL，15.6mmol)，將混合物在環(huán)境溫度攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物傾入1H HCl和Et2O的混合物中，并劇烈攪拌。分離醚層并用飽和NaHCO3、鹽水洗滌并干燥。減壓除去溶劑得到淺黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
C.5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例30、步驟F相似地從5-(5-溴代-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和2-甲基己-5-炔-2-醇起始制備標(biāo)題化合物，除了使用Pd(dppf)Cl2、CuCl和Et3N替代Pd(PPh3)4和K2CO3MS(M-1)-＝364。
實(shí)施例47 5-[2-羥基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
與實(shí)施例35、步驟B相似地從3-乙烯基吡啶起始制備標(biāo)題化合物，并且在脫芐基步驟中用Pd(OH)2替代Pd/CMS(M-1)-＝332。
實(shí)施例48 5-(2-羥基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.4-芐氧基-1-溴代-2-甲基苯 與實(shí)施例1、步驟A相似地從4-溴代-3-甲基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。
B.1-芐氧基-4-溴代-5-甲基-2-硝基苯 將4-芐氧基-1-溴代-2-甲基苯(13.4g，48.4mmol)加熱溶于AcOH(100mL)中，冷卻至RT，滴加HNO3(65％，4.4mL，96.8mmol)。加入濃H2SO4(0.5mL)，并將混合物加熱至70℃。加入更濃的H2SO4(0.5mL)，并將混合物在100℃下加熱。該混合物然后用EtOAc和己烷萃取并濃縮。殘留物用閃式柱色譜(2％EtOAc/己烷)純化得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物。
C.2-芐氧基-5-溴代-4-甲基苯胺 與實(shí)施例1、步驟B相似地制備標(biāo)題化合物。
D.5-(2-芐氧基-5-溴代-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例25、步驟D-G相似地制備標(biāo)題化合物。
E.5-(2-羥基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 與實(shí)施例1、步驟F和G相似地使用1-戊烯基硼酸制備標(biāo)題化合物保留時(shí)間＝1.21min(方法A)，MS(M-1)-＝311。
實(shí)施例49 與實(shí)施例48相似地使用適當(dāng)?shù)呐鹚嶂苽湟韵禄衔铩?br> 實(shí)施例50 苯甲酸4-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
在0℃下向在DMF(5mL)中的5-[2-羥基-5-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的鉀鹽(實(shí)施例42)(320mg，0.78mmol)中滴加KOtBu(1M在THF中，0.78mL，0.78mmol)。攪拌2min后，滴加苯甲酰氯(0.090mL，0.78mmol)。將混合物攪拌5min。加水(5滴)，將混合物經(jīng)HPLC純化分離出白色固體狀的標(biāo)題化合物MS(M-1)-＝473。
實(shí)施例51 苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
標(biāo)題化合物與實(shí)施例50相似地由8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈(實(shí)施例40)起始制備MS(M-1)-＝378。
下表顯示本發(fā)明的代表性化合物對(duì)人PTP-1B的抑制活性(IC50值)。

權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中
Q是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；€基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；被酋；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；
R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
Q是-Y-(CH2)n-CR8R9-(CH2)m-X，其中
Y是氧或S(O)q，其中q是0或1或2的整數(shù)；或
Y是C≡C；或
Y不存在；
n和m彼此獨(dú)立地是0或從1至8的整數(shù)；
R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或
R8和結(jié)合的R9為亞烷基，與其連接的碳原子一同形成3-至7-元環(huán)；
X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基甲?；?、任選取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2和R3是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
n是0或從1至3的整數(shù)；
m是零或1；
R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；
X是羥基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
Y是C≡C；或
Y不存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
Y不存在；
n是5或6的整數(shù)；
m是0或1；
R8和R9是低級(jí)烷基；
X是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R8和R9是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
Y不存在；
n是4或5的整數(shù)；
m是0；
R8和R9是氫；
X是單環(huán)芳氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
Y是C≡C；
n是2或3的整數(shù)；
m是0；
R8和R9是氫；
X是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q是單環(huán)芳基或5-至6-元雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2和R3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中
R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；⑷芜x取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或
C-R10、C-R11和C-R12彼此獨(dú)立地被氮替換。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R10和R11是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中
R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R13是氫、磺?；h(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、氨基磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。
R14和R15彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者
C-R14和C-R15彼此獨(dú)立地被氮替換。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
C-R14被氮替換；
R15是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中
R1是氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6或-C(O)OR7，其中
R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R6和R7彼此獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)取代的烷基鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；
R13是氫、磺酰基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、任選被一個(gè)至四個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的(C1-8)烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任選取代的氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨基磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
R13是-(CH2)n-CR16R17-(CH2)m-Z，其中
n和m彼此獨(dú)立地是0或從1至6的整數(shù)；
R16和R17彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者
R16和結(jié)合的R17是亞烷基，與它們連接的碳原子一同形成3-至7-元環(huán)；
Z是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基甲酰基、任選取代的氨基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
n是從1至3的整數(shù)；
m是0或1；
R16和R17彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；
Z是羥基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、雜環(huán)基、單環(huán)芳基或單環(huán)芳氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
R16和R17是氫；
Z是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氫或-C(O)R4，其中R4是單環(huán)芳基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自
5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-呋喃-3-基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-乙?；?4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-苯甲?；?4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(1H-吡咯-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；甲磺酸4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基酯；
5-(3′-氨基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙腈；
4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺；
3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸甲酯；
4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-甲酸(2-氨基甲酰基乙基)-酰胺；
5-[3′-(2-氨基乙基)-4-羥基聯(lián)苯-3-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氨基甲基-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-吡啶-3-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-吡啶-4-基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸；
5-(4’-氯-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3’-氯-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸乙酯；
5-(4-羥基-3′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(3′-氟-4-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4′-氟-4-羥基聯(lián)苯-3-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羥基-4′-甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙腈；
4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-腈；
5-(4-羥基-3′，5′-二甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(4-羥基-3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
N-(2-羥基乙基)-2-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺；
1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-脲；
1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲；
[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
N-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-乙酰胺；
[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基甲酸芐基酯；
1-乙基-3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-脲；
3-[4′-羥基-3′-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酸；
5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-戊酸；
5-[2-羥基-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊酸乙酯；
5-{2-羥基-5-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羥基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-戊腈；
4-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑-1-基}-丁腈；
5-(2-羥基-5-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-芐基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-己基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(四氫呋喃-3-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(4-氟苯基乙炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔腈；
6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己-5-炔酸；
5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己酸；
5-[5-(芐基氨基甲基)-2-羥基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-丁基氨基甲基-2-羥基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羥基-5-[(2-甲氧基芐基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{5-[(2-乙氧基芐基氨基)-甲基]-2-羥基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{2-羥基-5-[(2-異丙氧基芐基氨基)-甲基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-{[2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-芐基氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(3-甲基丁氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(4-甲基戊氧基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-5-丙氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-羥基-6-{4-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羥基-6-{5-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-戊氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羥基-6-{6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-氟-6-{6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-己基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-羥基-6-{7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-庚基氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-(4-羥基-4′-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基戊酸；
8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸乙酯；
8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛酸；
7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸；
6-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基己酸；
7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚酸乙酯；
8-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基辛腈；
5-[2-羥基-5-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(8-羥基-7，7-二甲基辛基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
7-[4-羥基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈；
5-[2-羥基-5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羥基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-4-甲基-5-戊基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羥基-4-甲基-5-丙基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(5-庚基-2-羥基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[5-(2-環(huán)己基乙基)-2-羥基-4-甲基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
苯甲酸4-(7-羥基-6，6-二甲基庚基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
或其可藥用鹽。
26.抑制PTP酶活性的方法，所述的方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.治療通過PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的方法，所述的方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，所述的方法包括施用治療有效量的所述化合物和抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥的組合。
29.在哺乳動(dòng)物中治療通過PTP-1B活性介導(dǎo)的病癥的方法，所述的方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖水平的方法，所述的方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31.治療胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓、大和小血管的缺血性疾病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病、感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病的方法，所述的方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.藥物組合物，其包含與一種或多種可藥用載體組合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
33.用于治療胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓、大和小血管的缺血性疾病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病、感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物。
34.藥物組合物，其包含共同治療有效量的與抗糖尿病藥、降脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥組合的權(quán)利要求1的化合物。
35.用于治療胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓、大和小血管的缺血性疾病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病、感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35用作藥物的藥物組合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求34或35的藥物組合物用于制備治療通過PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備治療通過PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的用途，其中所述的通過PTP酶活性介導(dǎo)的病癥選自胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓、大和小血管的缺血性疾病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病、感染性疾病、和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
40.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
下式化合物是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑，因而可以用于治療由PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明化合物還可以用作其它具有磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)、例如SH2結(jié)構(gòu)域的酶的抑制劑。因此，式(I)化合物可以用于預(yù)防和/或治療與肥胖有關(guān)的胰島素抗性、葡萄糖不耐性、糖尿病、高血壓和大小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的包括高脂血癥、高三甘油酯血癥的病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤與癌(例如脂肉瘤)、血脂異常和其它指示有胰島素抗性的障礙。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性與感染性疾病和牽涉炎癥與免疫系統(tǒng)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/433GK101321743SQ200680045592
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者D·巴爾內(nèi)斯, G·M·科波拉, R·E·丹蒙, 中島勝正, B·C·勞登布什, T·施塔姆斯, S·W·托皮歐, T·R·維達(dá)那達(dá) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司