新型3-環(huán)丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺類磷酸二酯酶4抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鄰苯二酚甲酰胺類衍生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其指新型3-環(huán)丙甲氧基-4-烷 氧基苯甲酰胺類磷酸二酯酶4抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥是發(fā)病率較高的應(yīng)激性情感障礙疾病，其機(jī)制迄今未徹底闡明，腦內(nèi)單胺 類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏、下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)與可塑性低下等因素與抑 郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。大量的證據(jù)證實(shí)抑郁癥患者往往還伴隨有一定程度的認(rèn)知功能障 礙，主要表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力下降以及思維遲緩等。越來越多的證據(jù)顯示，抑郁癥 患者的認(rèn)知障礙代表著一種重要的功能損傷，易誘發(fā)老年癡呆，即使患者接受了常規(guī)的抗 抑郁治療，其認(rèn)知功能無法得到改善，就存在很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，現(xiàn)有抑郁癥的藥物，如 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs)、選擇性NE/5-HT再攝取抑制劑 (SNRIs)、可逆和選擇性ΜΑ0抑制劑(R頂As)等，并不能有效改善由抑郁癥所導(dǎo)致的記憶力下 降與損傷的問題，與此同時還伴隨著諸多不良反應(yīng)，如心臟毒性、體位性低血壓、性功能障 礙、記憶力下降、體重增加以及睡眠障礙等。與此同時，許多研究表明，抑郁癥伴隨著炎癥的 產(chǎn)生。因此，開發(fā)同時具有抗抑郁和改善認(rèn)知效果，并伴有抗炎作用且副作用小的新型抗抑 郁藥物成為藥物化學(xué)家不斷努力的方向。
[0003] 磷酸二酯酶4(phosphodiesterase_4，PDE4)對細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度的調(diào)節(jié)及其下游信號傳導(dǎo)具有重要調(diào)控作用，是近 年來備受關(guān)注的新型藥物治療靶點(diǎn)。PDE4主要分布于炎性細(xì)胞(肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴 細(xì)胞和單核細(xì)胞)和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)。TOE4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛分布和高表達(dá)，其4個亞型 (A、B、C、D)的分布和功能各具特征。近期國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PDE4在抑郁、認(rèn)知功能障礙、藥物 依賴、神經(jīng)損傷及炎癥等疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。
[0004] 選擇性TOE4抑制劑可特異性作用于細(xì)胞內(nèi)TOE4,抑制CAMP的水解，使CAMP濃度 增高，從而激活蛋白激酶A(PKA)，使其C亞基進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)而催化轉(zhuǎn)錄因子cAMP-反應(yīng)元件結(jié) 合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB)的絲氨酸殘端磷酸化而活 化。磷酸化的CREB ( phosphorylated CREB，pCREB)可與DNA分子上革E基因附近的cAMP 反應(yīng)元件（cAMP responsive element，CRE)結(jié)合，從而調(diào)控該基因轉(zhuǎn)錄的起始。已經(jīng)明確 PDE4抑制劑具有抗抑郁與改善記憶與認(rèn)知的作用，例如其亞型非選擇性抑制劑咯利普蘭 (rolipram)可特異性增強(qiáng)cAMP信號通路，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與改善可塑性，咯利普蘭的抗抑郁 和促認(rèn)知作用及其強(qiáng)效、快速起效的特點(diǎn)也已得到證實(shí)，但由于其存在惡心、嘔吐等消化道 的不良反應(yīng)，而使其終止于臨床試驗(yàn)階段。許多研究表明，選擇性TOE4抑制劑能有效降低副 作用。因此，以PDE4為靶點(diǎn)發(fā)掘既保留其生物學(xué)效應(yīng)又避免副作用的新型選擇性TOE4抑制 劑是該領(lǐng)域新藥研發(fā)的關(guān)鍵方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供具有抗炎與抗抑郁作 用，具有很高的體外酶抑制活性，能選擇性作用于PDE4的新型鄰苯二酚甲酰胺類磷酸二酯 酶4抑制劑。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為： 新型鄰苯二酚甲酰胺類磷酸二酯酶4抑制劑，所述的抑制劑是通式為式I或者式Π 所代 表的化合物，其前藥，或其可藥用鹽，或其溶劑化物：
其中R1是獨(dú)立的甲基(Me-)或者二氟甲基(CF2H-); R2是獨(dú)立的H、Me或者Et; R3是獨(dú)立的H、MeO或者Cl; (^2"+2為烷基，1^2;
X為C或者N; Y為C或者N。
[0007] 為優(yōu)化上述技術(shù)方案，采取的具體措施還包括： 上述的CnH2n+2為乙基、正丙基、異丙基、正丁基或者正辛基。
[0009] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明新型鄰苯二酚甲酰胺類磷酸二酯酶4抑制劑，其具有很高 的體外酶抑制活性，能選擇性作用于TOE4上，且具有良好的抗炎效果以及抗抑郁效果。
【附圖說明】
[0010] 圖1是本發(fā)明中化合物F-03的抗炎藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖； 圖2是本發(fā)明中化合物F-03的抗抑郁藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0011]以下結(jié)合附圖實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0012]新型3-環(huán)丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺類磷酸二酯酶4抑制劑，所述的抑制劑是通 式為式I或者式Π 所代表的化合物，其前藥，或其可藥用鹽，或其溶劑化物：
其中R1是獨(dú)立的甲基(Me-)或者二氟甲基(CF2H-); R2是獨(dú)立的H、Me或者Et; R3是獨(dú)立的H、MeO或者Cl; (^2"+2為烷基，1^2;
X為C或者N; Y為C或者N。
[0013] 所述的CnH2n+2為乙基、正丙基、異丙基、正丁基或者正辛基。
[0015]本發(fā)明抑制劑化合物具體如下表所示：

所代表的3-環(huán)丙甲氧基-4-烷氧基苯甲酰胺類衍生物(M-01至M-07)采用本領(lǐng)域常用的 方法合成，具體合成路線為：
3_環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-01)的合成： 3_環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:于100ml三頸圓底瓶中加入3-羥基-4-甲 氧基苯甲酸甲酯Z_l(l .82g，10mmol)，溴甲基環(huán)丙烷（2.68g, 20mmol)與碳酸銫（6.52g， 20mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15ml)后，加入至65°C攪拌反應(yīng)lh，薄層層析(TLC)檢 測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液投入冰水（1 l〇ml)中，有大量的固體析出，過濾得淡黃色 固體，所得固體再經(jīng)硅膠柱柱層析= 5:1)提純得白色固體3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(Z-2,2.26 g，收率96%)。 中間體3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成:于100ml單頸圓底燒瓶中，加入3-環(huán)丙 甲氧基_4-甲氧基苯甲酸甲酯2_213(1.188,51111]1〇1)，氫氧化鉀（1.128,2〇1111]1〇1)，甲醇(9 1111) 以及水（1 ml)后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，薄層層析(TLC)檢測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，用冰冷的 濃鹽酸將反應(yīng)液酸化至PH = 2,溶液中有大量白色固體析出，過濾，干燥得白色固體3-環(huán)丙 甲氧基-4-甲氧基苯甲酸(Z-3，1.07g，產(chǎn)率97%)。
[0016] 3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺的合成：于25ml雙頸圓底燒瓶中，加 入3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲酸（111 mg, 0.5mmol)與新蒸二氯亞砜(5 ml)，加熱回流反 應(yīng)3h后，減壓除去反應(yīng)溶劑后得酰氯，不用提純直接用于下一步反應(yīng)。于25ml雙頸圓底燒瓶 中，加入正丙胺（236mg，2mmol)與無水二氯甲烷(4 ml)，將反應(yīng)液冷卻至0°C，逐滴滴加含 0.5mmol 3-環(huán)戊烷氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的無水二氯甲烷溶液，滴加完畢后反應(yīng)液升溫 至室溫，攪拌反應(yīng)3h，薄層層析(TLC)檢測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，減壓除去反應(yīng)溶劑得粗 品。所得固體再經(jīng)硅膠柱柱層析(V?si :Vrai= 15:1)提純得白色固體，3-環(huán)丙甲氧基-4-甲 氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-05，68mg，收率52%)。
[0017] 化合物M-01至M-07均可按照上述路線所描述的方法獲得。
[0018] 3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丙基苯甲酰胺(M-01):Yield: 52 %; ESI-MS (m/ 7.26 (m , 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, , 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)， 0.88-0.86 (m， 2H)， 0.67 - 0.62 (m， 2H)， 0.369-0.34(m， 2H)。
[0019] 3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基-N-正丁基苯甲酰胺(M-02):Yield: 51%; ESI-MS (m/ z): 278.6 [M+H]+ ; 4 (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (d，J = 2.0 Hz, 1H)，7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.91-3.90 (m, , 5H), 3.46-3.41(m, 2H), 1.61 - 1.58(m, 2H), 1.44-1.38 (m , 2H), 1.35 -1.30 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H)〇
[0020] 3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基-N-異丙基苯甲酰胺(M-03):Yield: 70%; ESI-MS (m/ z): 286.6 [M+Na] + , 264.7 [M+H] + ; 4 NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.92