專利名稱：：片劑基質(zhì)中唑吡坦的多晶型轉化的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及制備包含唑吡坦半酒石酸鹽的固體劑型制劑的方法，且更特別地本發(fā)明涉及在制備片劑的過程中將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為所需的多晶型。唑吡坦，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠性質(zhì)的已知藥物，且其一皮F.D.A.批準用于短期治療失眠，其具有下述結構式許多的藥物固體，包括唑吡坦，存在不同的物理形式，如晶體或無定形。多晶型是指相同的藥物存在不同的晶型。無定形的固體是由無序排列的分子組成的，且其不含有可以識別的晶格。溶劑化物是在晶體結構中含有一定量溶劑的晶態(tài)固體。如果摻入的溶劑是水，則所述溶劑化物通常也稱為水合物。本領域中已知，在不同環(huán)境條件下，一般與水、有機溶劑、溶劑混合物或溶劑蒸汽接觸，可以制備或轉化藥物分子的晶型(多晶型)。藥物分子的多晶型和/或溶劑化物可以含有不同的化學和/或物理性質(zhì)。例如，多晶型和/或溶劑化物的不同可以大體表現(xiàn)在熔點、化學反應性、粒徑、形狀、流動性、結塊性、水化或溶劑化程度、光電性質(zhì)、蒸汽壓和密度。結果是，在給定的環(huán)境條件或所選的溶劑體系下，藥物分子的一些多晶型比其它多晶型更穩(wěn)定。已經(jīng)使用了許多的方法來表征藥物固體中的多晶型(H.Brittain.Methods
背景技術：
：fortheCharacterizationofPolymorphsandSolvates,PolymorphisminPharmaceuticalSolids,H.G.Brittain(ed.)，MarcelDekker，Inc.,NewYork,1999，pp.227-278)。其中最常用的是偏振光顯微鏡法和熱顯孩"支術、熱分^f斤方法(如差式掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA))、以及固態(tài)光i普法。而對于存在多晶型的確定性的標準是通過不同晶體結構證明的，通常通過比較X-射線圖譜(如通過粉末X-射線衍射圖譜(pXRD)),來支持如通常使用的顯微鏡法、熱分析方法和固態(tài)NMR的信息。多晶型對于藥物的加工性和終產(chǎn)物的性質(zhì)有直接的影響。例如，物理性質(zhì)(包括粒徑、形狀、流動性、熔點、水化或溶劑化程度和結塊趨勢)可能在化學工藝、物料處理、與賦形劑的兼容性、混合物分離、在水性介質(zhì)中藥物的溶出度和最終劑型的穩(wěn)定性中產(chǎn)生困難。然而，由于多晶型轉化導致的化學性質(zhì)的改變可能影響由環(huán)境因素導致的藥物降解，所述環(huán)境因素如熱、光、水分、機械操作、氧氣和與賦形劑的相互作用。不良作用可能導致生產(chǎn)效率(時間和成本)、產(chǎn)品性質(zhì)和不穩(wěn)定性的降低。因此，在開發(fā)劑型中渴望使用合適的多晶型。通常使用最穩(wěn)定的多晶型，因為其從一種多晶型轉化為另一種的可能性最小，而可以使用亞穩(wěn)定的多晶型以提高生物利用度。在確定的溫度和壓力條件下，吉布斯自由能、熱力活性和溶解度提供了相關多晶型穩(wěn)定性的明確的檢測。在生產(chǎn)和存儲過程中，一種多晶型可能轉化為另一種，尤其是當使用亞穩(wěn)定的多晶型時。由于無定形與任何晶態(tài)形式相比熱力學最不穩(wěn)定，所以無定形的藥物可能不經(jīng)意地轉化為晶態(tài)形式。由于較高的可變性和與水分的相互作用的能力，無定形的藥物也更可能發(fā)生固態(tài)反應。固態(tài)反應包括固相轉化、脫水/脫溶劑過程和化學反應。而且，當暴露于一定范圍的生產(chǎn)過程時，一些藥物可能發(fā)生相轉變(H.G.BrittainandE.F.Fiese,EffectofPharmaceuticalProcessingonDrugPolymorphsandSolvates,PolymorphisminPharmaceuticalSolids，H.G.Brittain(ed.),MarcelDekker，Inc.,NewYork,1999,pp.331-362)。研磨操作可能導致藥物的多晶型轉化。在濕法制粒過程中(其中常用的溶劑是含水的)，藥物可能在無水物和水化物間，或不同水化物間有多種轉化。具有下述方法是有利的，在制劑過程中所述方法可以特異性地將一種多晶型，或多晶型混合物，或多晶型與無定形物質(zhì)的混合物轉化為最終劑型中所需多晶型。益處包括對于藥物活性成分和最終劑型簡化工藝步驟、降低生產(chǎn)成本和使工藝更方便。已知唑吡坦半酒石酸鹽存在幾種多晶型，其中已知的是A、B、C、D、E、F、G和H晶型。參見TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.的WO01/80857Al，TevaPharmaceuticalIndustries,Ltd.公開了通過用水、曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯等溶劑化轉化唑吡坦多晶型的方法。所<^開的方法的結果通常是沒有重現(xiàn)性的，尤其是在生產(chǎn)規(guī)模下。在該公開中，將從水或溶劑接觸分離的其它多晶型轉化為多晶型E。在該方法中所需的額外的工藝步驟和對溶劑回收步驟的需要能提高生產(chǎn)成本。而且，一些多晶型由于它們的物理性質(zhì)對于工藝尤其困難。在環(huán)境儲存條件下，唑吡坦半酒石酸鹽也可能發(fā)生多晶型轉化。根據(jù)pXRD分析結果，我們發(fā)現(xiàn)了在發(fā)明人的產(chǎn)物中的唑吡坦多晶型E;然而起始物料應該是根據(jù)歐洲藥典的專著的多晶型A。渴望在最終產(chǎn)物中含有一致的多晶型E，以產(chǎn)生一致的釋放特性和生物利用度。發(fā)明簡述在本發(fā)明的不同方面中，本發(fā)明的一個方面提供了劑型加工中片劑基質(zhì)中的唑吡坦半酒石酸鹽的多晶型轉化的方法。在劑型加工過程中，片劑中多晶型的轉化消除了對將活性成分配制成最終劑型前生產(chǎn)所需的晶型的化學工藝的的需要。本發(fā)明的另一個方面為用于在包衣基層(如片或顆粒)過程中唑吡坦半酒石酸鹽的多晶型轉化的方法。在一個實施方案中，轉化包括在噴霧干燥過程中將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為穩(wěn)定的多晶型。酸鹽所需多晶型的方法，該方法包括制備含有唑吡坦半酒石酸鹽的片劑，和用一定量的溶劑將該片劑溶劑化以將唑吡坦半酒石酸鹽轉化為唑吡坦半酒石酸鹽的所需多晶型。本發(fā)明還涉及將唑吡坦半酒石酸鹽轉化為唑吡坦半酒石酸鹽所需多晶型的方法，該方法包括制備含有該化合物半酒石酸鹽的片劑，和加熱該片劑以將該化合物的半酒石酸鹽轉化為該化合物的半酒石酸鹽的所需多晶型。本發(fā)明還涉及將唑吡坦半酒石酸鹽轉化為唑吡坦半酒石酸鹽所需多晶型的方法，該方法包括制備含有唑吡坦半酒石酸鹽的包衣溶液，和用包衣溶液包衣片劑以將唑吡坦半酒石酸鹽轉化為唑吡坦半酒石酸鹽的所需多晶型。本發(fā)明的其它方面將在下面更詳細的描述。優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明描述了用于在劑型配制工藝過程中將不同多晶型的唑吡坦半酒石酸鹽轉化為所需多晶型的方法，以簡化整個過程、降低生產(chǎn)成本、和提高產(chǎn)品品質(zhì)。尤其是，本發(fā)明包括用于在片劑基質(zhì)中將不同多晶型的唑吡坦半酒石酸鹽或無定形物料轉化為所需多晶型的方法。注意本文討i侖的唑吡坦多所述公開在此全部引用作為參考。根據(jù)本發(fā)明，將任何多晶型的唑吡坦半酒石酸鹽或多晶型混合物或無定形物料與合適的藥學賦形劑混合，以形成含有唑吡坦半酒石酸鹽的片劑，然后將其進一步處理以將不同多晶型轉化為所需多晶型，例如多晶型c、多晶型D或優(yōu)選轉化為多晶型E。一般的藥學賦形劑包括糖，如乳糖、果糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖，及其混合物；有機酸，包括檸檬酸、酒石酸、羥基乙酸，及其混合物；緩沖液，包括乙酸鹽、^f寧檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽，及其混合物；聚合材料，包括微晶纖維素(MCC，Avicel,售于FMCCorporation),羥曱基丙基纖維素(HMPC,Opadry,售于Colorcon)、乙基纖維素、丙基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉，及其混合物；潤滑劑，如硬脂酸4美。優(yōu)選地，選擇賦形劑以促進多晶型轉變。更優(yōu)選地，該藥學賦形劑包括乳糖、硬脂酸鎂和-微晶纖維素和/或羥基乙酸淀粉鈉。可以根據(jù)本領域已知的方法將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型和藥學載體混合干燥并壓片。壓片一般重量為約120mg且包含約5mg至約10mg的唑吡坦半酒石酸鹽?？梢酝ㄟ^下述方法進行多晶型轉化，在受控的工藝條件下加熱含有任何多晶型形式唑吡坦半酒石酸鹽的片劑和/或?qū)⑵渲糜诃h(huán)境水分中?？梢詫⑺銎瑒┲糜诃h(huán)境容器中，其中溫度、相對濕度和其它條件是受控的。例如，所述環(huán)境容器可以是溫度和濕度可控的烘箱，且可以將所述片劑加熱至超過約40°C,優(yōu)選為至少約50°C，更優(yōu)選為至少約65°C。在加熱過程中，相對濕度可以是受控的，以使所述相對濕度為至少約50%,優(yōu)選為至少約75%。優(yōu)選地，濕氣氛(humidatmosphere)中含有水蒸汽。根據(jù)這些條件，可以將在片劑基質(zhì)中的唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為所需的穩(wěn)定多晶型。例如，已經(jīng)公開了可以使用在相對干的條件下熱處理，優(yōu)選將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為多晶型C。在加熱和濕度處理下，優(yōu)選將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為多晶型D。通過有受控干燥的高濕度或濕處理可以將片劑基質(zhì)中的唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為多晶型E?？梢栽诓粨p傷片劑整體而實現(xiàn)整個片劑的充分潤濕的處理條件下，通過噴霧或浸漬進行濕處理。為實現(xiàn)充分潤濕，根據(jù)包衣鍋(pancoater)或其它設備的大小、批量大小、片劑形狀和片劑硬度，平衡和最優(yōu)化工藝條件，如水的流速、氣流和干燥溫度。雖然對于水的流速、氣流和干燥溫度的精確值作為上述參數(shù)的函數(shù)而改變，但是重要的是它們被平ff以充分潤濕片劑使水分M到整個片劑，同時干燥。優(yōu)選地，所述片劑用水潤濕。在示例性的潤濕方法中，將片劑置于包衣鍋中，旋轉并在適當加熱和氣流速度的條件下通過用水噴霧潤濕。所述片劑優(yōu)選用HMPC(商品名為Opadry⑧)包衣，以使片劑硬化并且也提高了片劑的吸濕性。優(yōu)選地，為了充分潤濕，優(yōu)化工藝條件使片劑吸收至少約5wt。/。的水，使唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化為多晶型E而沒有損傷片劑整體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在溫度為約25°C至約45。C，入口氣流約22CFM，且鍋速度(panspeed)約10rpm下的潤濕足以使片劑吸收約5wt%的水。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選根據(jù)上述方法制備的，含有多晶型E的潤濕的片劑可以被加熱處理以將多晶型E轉化為不同的多晶型，例如多晶型C,所述加熱處理的溫度至少為約5(TC,更優(yōu)選為至少約80'C?；蛘撸梢酝ㄟ^下述方法進行多晶型轉化，在包衣過程中用含有任何多晶型形式唑吡坦半酒石酸鹽，或多晶型混合物，或無定形物料的溶液或分散體噴霧安慰劑片。作為漿液制備和包衣工藝的結果，在包衣片劑中唑吡坦半酒石酸鹽多晶型基本上轉化為多晶型E。為了制備包衣溶液，將唑吡坦半酒石酸鹽溶解或混懸于水、含水溶液、或水與少量藥學可接受的溶劑的混合物中，所述藥學可接受的溶劑如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或乙酸乙酯。優(yōu)選地，所述溶劑為水。含有唑吡坦半酒石酸鹽的含水溶液還可以含有聚合物粘合劑，如Opadry。用于用唑吡坦半酒石酸鹽溶液包衣的基層(substrates)優(yōu)選為用于固體劑型的丸劑或片劑，其含有在制備片劑或顆粒劑中通常使用的藥物賦形劑。這些賦形劑包括上述的那些。優(yōu)選地，安慰片劑包括乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂。另一個優(yōu)選的安慰片制劑包括乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥甲基丙基纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。優(yōu)選地，所述適用于包衣的基層當對其施用水、水溶液或溶劑混合物時具有充分的完整性和吸水能力?？梢允褂贸Ｒ?guī)噴霧包衣設備，如包衣鍋或流化床包衣器(fluidbedcoater)，將唑吡坦半酒石酸鹽的水溶液，或唑吡坦半酒石酸鹽在合適溶劑體系的混懸液施用到基層上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用含有唑吡坦半酒石酸鹽溶液噴霧包衣的安慰片劑產(chǎn)生含有唑吡坦半酒石酸鹽多晶型E的活性片劑。下述實施例進一步說明了本發(fā)明的實施。實施例1.片劑的制備在燒杯中將唑吡坦半酒石酸鹽(多晶型A)、乳糖和硬脂酸鎂充分混合。每種成分的量如表1所示。將粉末混合物進料到壓片機(KorschPH106)中，并使用0.3437英寸的深杯狀圓形(deepcupround)工具壓片。每片重約120mg,且硬度值約10kPa。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2.通過熱和水分處理的唑吡坦多晶型轉變。在65。C的烘箱中，將實施例1的片劑樣品加熱18小時。在控制濕度的烘箱中(75%相對濕度，50°C，24小時)力。熱另一個片劑樣品。通過粉末X-射線衍射(pXRD)分析上述處理的樣品，以及來自實施例1的未處理的粉末混合物和未處理的片劑。pXRD分析的結果表明在未處理的粉末混合物和未處理的片劑中的唑吡坦半酒石酸鹽保持為多晶型A。在65。C下處理的片劑中的唑吡坦半酒石酸鹽轉化為多晶型C。在用熱和濕度處理的片劑中的唑吡坦半酒石酸鹽轉化為多晶型D。結果見于表2。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>D實施例3.通過水處理將唑吡坦多晶型從多晶型A轉化為多晶型E。根據(jù)下述方法，處理含有唑吡坦半酒石酸鹽多晶型A的片劑(實施例1)，使唑吡坦半酒石酸鹽多晶型A轉化為穩(wěn)定的多晶型E。1.將唑吡坦半酒石酸鹽多晶型A、乳糖316和微晶纖維素(Avice1⑥PH200)置于V形混合器中并混合5分鐘。每種成分的量見于表3a。2.將硬脂酸鎂(表3a所示的量)力。入到粉末中，且將粉末再混合3分鐘。3.在壓片機(Manesty卩壓片機(59348號沖))上，使用表3b中給出的參數(shù)，將來自步驟2的粉末混合物壓成120mg的片劑。使用加壓進料器(ForceFeeder),在6kN的壓力下壓片。通過硬度檢測器檢測片劑硬度，且平均硬度值為約5kPa。4.將來自步驟3的唑吡坦半酒石酸鹽多晶型A片劑置于包衣鍋(pancoater)中，使用表3c所示的參數(shù)運行包衣鍋。5.通過噴霧器施加水以潤濕片劑表面。當片劑表面被充分潤濕時，將鍋停止。立即將片劑從包衣器中移出并用密封袋(Ziplocbag)密封。6.24小時后，通過pXRD;險測片劑的多晶型形式。在緩慢噴霧條件下，當片劑僅吸收lwt。/。的水時，24小時后沒有檢測到片劑中多晶型改變。再次重復水噴霧步驟，且使片劑水含量增加到約5重量%。通過pXRD分析片劑樣品，發(fā)現(xiàn)唑吡坦半酒石酸鹽已轉化為多晶型E。參見表3d。表3a.含有唑吡坦半酒石酸鹽晶型A的片劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3c.<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>噴嘴壓力11psi鍋搖擺時間(PanJogTime)10秒表3d.吸水導致的多晶型轉化水重量增加的量晶型1%A5%E實施例4.通過熱處理將唑吡坦多晶型從多晶型E轉化為多晶型C。在80。C的烘箱中加熱來自實施例3的片劑過夜，并用pXRD分析。片劑中唑吡坦半酒石酸鹽多晶型E轉化為多晶型C。實施例5.制備含有多晶型E形式的唑吡坦半酒石酸鹽的包衣安慰劑片劑(placebotablet)。制備具有表4a中所示成分的安慰片劑。根據(jù)下述方法制備該片劑。1.將微晶纖維素(Avicd⑧PH200)和乳糖316置于V形混合器中，并將粉末混合5分鐘。2.加入硬脂酸鎂，且將粉末再混合3分鐘。3.使用表4b中給出的參數(shù)將粉末混合物壓片(Manesty卩壓片機)。使用ForceFeeder,且在7kN的壓力下壓片。片重量約為120mg，且硬度值約為5kPa。4.制備含有為唑吡坦半酒石酸鹽的多晶型A和Opadry(Colorcon)的包衣分散體。包衣組成見于表4c。5.將片劑(600g)置于包衣鍋中，并使用表4b中所示的包衣參數(shù)包衣。在安慰劑片劑上噴霧活性混懸液。pXRD表明來自步驟5的片劑含有唑吡坦半酒石酸鹽多晶型E。表4a.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4c,<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4d.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例6.用唑吡坦半酒石酸鹽多晶型E包衣的片劑的穩(wěn)定性檢測為了檢測實施例5的包衣片劑中唑吡坦半酒石酸鹽多晶型E的穩(wěn)定性，將所述片劑進行下述后處理步驟1.使用裝配有大約lOOO(im柵式篩(gratedscreen)(2A062G03123139)和葉輪(2A1601173)的CoMil研制(milled)實施例5的片劑樣品(lkg)。以1300rmp運行該儀器。產(chǎn)物成顆粒狀。2.將該顆粒與微晶纖維素(Avicel⑧PH200)和乳糖混合5分鐘。該組成見表5a。3.將硬脂酸鎂加入到粉末混合物中，再將粉末混合物混合3分鐘。4.使用表5b中的參數(shù)對粉末混合物進行壓片(Manesty|3壓片機)。通過pXRD分析該片劑，表明唑吡坦半酒石酸鹽保持為多晶型E。表5a.<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5b.<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例7.制備含有多晶型E形式唑吡坦半酒石酸鹽的包衣安慰劑片劑根據(jù)下述步驟，使用具有幾種多晶型(A、C和D)混合物的唑吡坦半酒石酸鹽包衣安慰劑片劑(按實施例5中所述制備)1.通過攪拌l小時，制備含有唑吡坦半酒石酸鹽(80g)和水(1700g)的活性溶液。2.將Opadry⑧(34g)加入到活性溶液中，并將該溶液攪拌1小時。制備該片劑的成分見于表6a。3.將安慰劑片劑(600g,每片重122mg)置于包衣鍋中，并使用表6b中所述的包衣參數(shù)用步驟2的活性溶液包衣，以得到具有表6c中所示組成的片劑。4.以1300rpm使用裝配有大約1000pm的柵式篩(2A062G03123139)和葉輪(2A1601173)的CoMil研磨該包衣的片劑，以得到顆粒。5.將該顆粒與Avicel(50g)和乳糖(150g)混合5分鐘。6.加入硬脂酸鎂(4.28g)，并將該混合物再混合3分鐘?；旌衔锏娜拷M成見于表6d。7.以表6e中所示參數(shù)，使用壓片機(Manesty(3壓片機)將混合的物料壓片。通過pXRD分析發(fā)現(xiàn)所得包衣的片劑中的唑吡坦半酒石酸鹽為多晶型E。表6a,<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6b.<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6c.<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6d.<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>綜上所述，可以看出一些本發(fā)明的目的得以實現(xiàn)，并且得到了其它有利的結果。當引入到本發(fā)明的元素或其優(yōu)選實施方案時，冠詞"a"、"an"、"the"和"所述(said)"指一個或多個元素。術語"包含"、"包括"和"含有"指包括在其中，且除了所列元素外還有其它元素。在不偏離本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以對上述內(nèi)容進行各種改變，這就是說上述說明書和附圖中包括的所有事物應該作為示例性的說明而不是為了限制。權利要求1.將具有下述結構的化合物的半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型的方法id="icf0001"file="S2006800386053C00011.gif"wi="86"he="49"top="56"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述方法包括制備含有該化合物半酒石酸鹽的片劑；和用一定量的溶劑使該片劑溶劑化以將該化合物半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型。2.權利要求l的方法，其中所述溶劑為液體或蒸汽。3.權利要求2的方法，其中所述溶劑為水蒸汽。4.權利要求2的方法，其中所述溶劑為液態(tài)水。5.權利要求2、3、4的方法，其中所述片劑吸收水，使得片劑中含有至少約5重量％的水。6.權利要求5的方法，其中所述所需多晶型為多晶型E。7.權利要求1-3中任一項的方法，其中通過將該化合物半酒石酸鹽暴露于含有水蒸汽的氣氛中，使該化合物半酒石酸鹽溶劑化，所述含有水蒸氣的氣氛具有大于約50%的相對濕度。8.權利要求1-7中任一項的方法，其還包括在至少約40。C下加熱所述片劑。9.權利要求7或8的方法，其中所述所需多晶型為多晶型D。10.權利要求1-9中任一項的方法，其中所述片劑還包括賦形劑，所述賦形劑選自乳糖、果糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、檸檬酸、酒石酸、羥基乙酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、微晶纖維素、羥基曱基丙基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂，及其組合。11.權利要求1-9中任一項的方法，其中所述片劑還包含乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素。12.將具有下述結構的化合物的半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型的方法所述方法包括制備含有該化合物半酒石酸鹽的片劑；和加熱該片劑，以將該化合物半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型。13.權利要求12的方法，其中將所述片劑加熱到至少約50°C。14.權利要求12或13的方法，其中所述片劑還包含賦形劑，所述賦形劑選自乳糖、果糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、種檬酸、酒石酸、羥基乙酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、微晶纖維素、羥甲基丙基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂，及其組合。15.權利要求12或13的方法，其中所述片劑包含乳糖、硬脂酸鎂和羥曱基丙基纖維素。16.權利要求12或13的方法，其中所述片劑包含乳糖、纖維素和硬脂酸鎂。17.權利要求12-16中任一項的方法，其中所述所需多晶型為多晶型C。18.將具有下述結構的化合物的半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述方法包括制備含有該化合物半酒石酸鹽的包衣溶液；和用該包衣溶液包衣片劑，以將該化合物半酒石酸鹽轉化為該化合物半酒石酸鹽的所需多晶型。19.權利要求18的方法，其中通過將該化合物半酒石酸鹽溶解于液態(tài)水中而制備所述包衣溶液。20.權利要求18或19的方法，其中所述包衣溶液還包含羥曱基丙基纖維素。21.權利要求18-20任一項的方法，其中所述片劑包含乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥曱基丙基纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。22.權利要求18-20任一項的方法，其中所述片劑包含乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂。23.權利要求19-22任一項的方法，其中通過在該片劑上噴霧所述包衣溶液而包衣所述片劑。24.權利要求18-23任一項的方法，其中所述所需多晶型為多晶型E。全文摘要唑吡坦半酒石酸鹽多晶型轉化的方法，該方法包括用熱和/或水分處理包含唑吡坦半酒石酸鹽的片劑。文檔編號A61K9/20GK101291654SQ200680038605公開日2008年10月22日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權日2005年10月17日發(fā)明者布賴恩·K·程,斯蒂芬·H·吳申請人:馬林克羅特公司