專利名稱：適于藥物制劑的氯吡格雷堿及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于制藥用途的氯吡格雷堿。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化指形成導(dǎo)致動脈出現(xiàn)增厚并產(chǎn)生彈性降低的動脈 壁斑塊。動脈粥樣硬化是由動脈的內(nèi)層受到損害所引起。這種損害 是由日?；顒蛹爸T如高膽固醇、高血壓、吸煙和感染這類疾病所 致。
斑塊在受損害的位置處的動脈內(nèi)壁形成。這些斑塊主要由脂肪 組織和平滑肌細(xì)胞構(gòu)成。斑塊的形成通常導(dǎo)致受損害處出現(xiàn)因血小 板聚集而產(chǎn)生的血凝固。此凝固可以導(dǎo)致重要器官的血流量減少或 停止，進(jìn)而引起心臟病發(fā)作或其它嚴(yán)重情況。斑塊也可以破裂，并 沿動脈輸送血塊，此間稱這些血塊為栓塞物，如果這些血塊沉積在 更小的血管內(nèi)則可以完全阻礙血流。
抗血小板活性方法在對抗由動脈粥樣硬化引起的經(jīng)常性致命后 果時(shí)是令人滿意的。氯吡格雷是誘發(fā)性血小板聚集的抑制劑，其通 過抑制腺苷二磷酸與其受體相結(jié)合而發(fā)生作用。氯吡格雷被肝臟新
陳代謝為活性態(tài)。其抗血小板活性被延長，在用藥后甚至長達(dá)十天 仍可以阻止任何血小板活性。氯吡格雷化學(xué)名稱為(+)-(S)-a-(o-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c〗 吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其結(jié)構(gòu)如下氯吡格雷公開在美國專利第4,529，596號 (EP 99802 、 JP59027895)、 6,258,961號、5,036,156號(EP420706, JP3120286)、 6,080,875號(EP971915, JP20015138O6)和6,180,793號(EP981529, JP2001525829)中。氯吡格雷的血小板抑制活性使其成為 一種用于減少缺血性中 風(fēng)、心臟病發(fā)作或因諸如動脈粥樣硬化類血管病引起的跛行發(fā)病率 的有效藥物。通過抑制血小板聚集，氯吡格雷減少動脈阻斷的機(jī)會， 進(jìn)而防止了中風(fēng)和心臟病發(fā)作。美國專利第5,576,328描述了一種 通過使用氯吡格雷來防止二級缺血事件發(fā)生的方法，此間通過引證方式將其并入到本申請內(nèi)。氯吡格雷當(dāng)前以其酸式硫酸鹽(即硫酸氫鹽)形式^皮使用。氯吡格 雷硫酸氫鹽的經(jīng)驗(yàn)式為C16H16C1 N02S.H2S04。它現(xiàn)在以名為 PLAVIX⑧片劑形式出售，其內(nèi)含約98 mg的氯吡格雷硫酸氫鹽(相當(dāng) 于75 mg氯吡格雷石威)。以PLAVD^為椐表明可將氯吡格雷作為藥學(xué)上可接受的鹽施 用給病人。氯吡格雷堿被避免用于制劑，主要是因?yàn)樗砸环N^皮溶 劑和氯吡格雷酸高度污染的油形式存在。早期有關(guān)氯吡格雷的專利 (美國專利4,847,265)公開"氯吡格雷堿是一種油，但它的鹽酸鹽是 以一種白色粉末形式存在。油狀產(chǎn)品通常難于提純，對于制備藥物 組合物而言，優(yōu)選使用通?？赏ㄟ^重結(jié)晶純化的晶體產(chǎn)物。"最近申
請的專利申請WO02/059128也聲明"氯吡格雷堿是一種油狀液體， 為方便制劑配方，可將此石威轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。"氯吡才各雷石威以油形式存在，使氯吡格雷堿的配方i殳計(jì)不可4亍， 因?yàn)榇擞秃胁豢山邮芰康娜軇┖吐冗粮窭姿?。例如，國家食品?品監(jiān)督管理局要求有效藥用成分中存有的乙醇在量上應(yīng)小于 5000ppm。在本領(lǐng)域內(nèi)，需要具有此純度的氯吡格雷石威，以滿足國 家食品藥品監(jiān)督管理局和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求，以 便用于制備藥物制劑。發(fā)明概述在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總殘留有機(jī)溶劑量小于約2%重 量的氯吡格雷堿。在其它實(shí)施方案中，提供的氯吡格雷堿中所含總 殘留有機(jī)溶劑量小于約1%重量，小于約0.5%重量，或小于約1000 ppm。在一種實(shí)施方案中，所述溶劑為甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的 至少一種。在另一種實(shí)施方案中，根據(jù)HPLC(高效液相色i普)測得的面積百 分比，本發(fā)明提供的氯吡格雷堿含總雜質(zhì)量小于約0.5%。在其它實(shí) 施方案中，根據(jù)HPLC測得的面積百分比，氯吡4各雷酸含量小于約 0.3%、或小于約0.1%、或小于約0.02%。本發(fā)明還提供氯吡格雷堿的藥用組合物及其用于抑制哺乳動物 體內(nèi)血小板聚集的方法。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利 要求9中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的氯吡格雷堿的方法，包括如下步 驟a) 提供含有氯吡格雷堿及殘留量的至少一種有機(jī)溶劑的油；和b) 在減壓狀態(tài)下于轉(zhuǎn)膜(wiped film)蒸發(fā)器內(nèi)將所述油干燥。發(fā)明詳述
本發(fā)明提供基本上不含有溶劑的氯吡格雷堿的制備方法。本方 法允許以工業(yè)規(guī)^莫在藥物制劑中使用該堿。術(shù)語"工業(yè)^M莫，，指至少約0.2 kg,更優(yōu)選地至少約0.5 kg,和最 優(yōu)選地至少約l.Okg的批量。本發(fā)明提供的氯吡格雷堿基本不含溶劑，優(yōu)選地其所含總?cè)軇?少于約2%重量，更優(yōu)選地所含總?cè)軇┥儆诩s1%重量，甚至更優(yōu)選 地所含總?cè)軇┥儆诩s0.5%重量，和最優(yōu)選地所含總?cè)軇┥儆诩s1000 ppm。在一種實(shí)施方案中，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲 烷中的至少一種。本發(fā)明提供的氯吡格雷堿可以采用轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器(WFE)制備。轉(zhuǎn) 膜蒸發(fā)器是一種處于減壓狀態(tài)下(即低于一個(gè)大氣壓)在其表面對氯吡 格雷堿進(jìn)行刮擦的設(shè)備。典型地，配有刮板、槳片或相類似裝置的 內(nèi)旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子對氯吡格雷堿膜進(jìn)行內(nèi)部分配和快速輸送。蒸汽經(jīng)出口 除去并與氯吡格雷堿分離。根據(jù)Gooch熱系統(tǒng)(Lebanon， N.J.)，擦掃器或轉(zhuǎn)子的設(shè)計(jì)類型根 據(jù)諸如積垢/沉積物形成趨勢、粘度、殘留水分要求等產(chǎn)品性能和 加工要求。典型地使用三種基本類型轉(zhuǎn)子剛性漿片轉(zhuǎn)子(在其槳尖 和加熱表面之間留有固定余隙)、配有徑向運(yùn)動式刮板(具有PTFE或 石墨元件的轉(zhuǎn)膜(wiped film))的轉(zhuǎn)子，和配有鉸接自由擺動式刮板的 轉(zhuǎn)子(轉(zhuǎn)膜金屬刮板或具有PTFE尖端的金屬刮板)。 一種可采用的轉(zhuǎn) 膜蒸發(fā)器從POPE公司(Saukville, Wisconsin)獲得。優(yōu)選WFE可以在套溫約20。C至約250。C下使用，更優(yōu)選地在約 30。C至約200。C下使用，和甚至更優(yōu)選地在約50。C至約IO(TC下使 用。進(jìn)料速率優(yōu)選地是約0.1 ml/min至約200 ml/min，更優(yōu)選地 是0.1ml/min至約100ml/min，最優(yōu)選地是約0.1 ml/min至約50 ml/min。尖端速度優(yōu)選地是約0.1 m/s到約2m/s，更優(yōu)選地是約1.57 m/s。壓力通常小于l個(gè)大氣壓，優(yōu)選地小于約200 mm Hg，更優(yōu)選 地是小于約100mmHg。其它類型轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器可以使用不同的參數(shù)。
用于向WFE進(jìn)料的氯吡格雷堿溶液通過本領(lǐng)域內(nèi)熟知的常規(guī)方 法制備。配制溶液用的起始原料可以是氯吡格雷的任何鹽，諸如硫 酸氫鹽或樟腦磺酸鹽?；蛘撸梢陨虡I(yè)購買油狀氯吡格雷堿。使用 樟腦磺酸鹽的優(yōu)勢是，樟腦磺酸鹽用于氯吡格雷的對映體提純，由 此本發(fā)明方法可將對映體提純作為隨后步驟予以結(jié)合。在一種實(shí)施方案中，氯吡格雷樟腦磺酸鹽與有機(jī)溶劑混合，所 述有機(jī)溶劑例如為下列中的至少一種CVCs氯代烴類、優(yōu)選CVC3 氯代烴類、更優(yōu)選二氯甲烷；環(huán)狀或非環(huán)狀Q到C8烷烴，優(yōu)選地 為己烷、環(huán)己胺、庚烷或環(huán)庚烷；(32-(38醚，優(yōu)選地為QrC6醚，更 優(yōu)選地為甲基叔丁基醚(MTBE)， 二乙醚或四氬呋喃；04《7酮，優(yōu) 選地為甲基乙基酮(MEK); CVC9芳香烴，優(yōu)選地為苯或甲苯；或C3-C7 酯，優(yōu)選地為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯或乙酸 異丙酯；最優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯曱烷。隨后加入石威水，以游離氯吡格雷石威，由此產(chǎn)生水相和有機(jī)相。 氯吡格雷堿遷移到有機(jī)相中，隨后將有機(jī)相與水相分離?？赏ㄟ^液 相分離法或固液相分離法進(jìn)行分離。優(yōu)選地，所述石成為無機(jī)石成，例 如堿金屬和堿土金屬堿，特別是氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，諸 如NaOH、 BaOH2、 KOH 、 NaHCC^及其混合物。此石成也可以是 諸如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三丁胺這樣的叔胺 中的至少一種。由此，此堿可以是無水的或溶解于水溶液中的。最 優(yōu)選地，此堿為NaOH和NaHCC^的混合物。隨后可以蒸發(fā)有機(jī)相以得到基本不含有溶劑的氯吡格雷堿。例 如，可將含氯吡格雷堿的溶劑相置于轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器中去除溶劑，使溶 劑含量降至可以接受的殘留溶劑水平。實(shí)施例3舉例說明不通過首 先蒸發(fā)乙酸乙酯，和將殘留物溶解于另一溶劑的步驟，而采用WFE 將乙酸乙酯由乙酸乙酯相中除去。氯吡格雷堿可類似地由含有另外 溶劑的其它有機(jī)相制備。
或者，在將有機(jī)相放入WFE之前，可將其先蒸發(fā)，優(yōu)選地在減 壓條件下蒸發(fā)，后溶解于揮發(fā)性溶劑中。揮發(fā)性溶劑優(yōu)選地為一種 與用以制備氯吡格雷堿的第 一 溶劑(諸如乙酸乙酯)有共沸點(diǎn)的溶 劑。優(yōu)選地，揮發(fā)性溶劑為q至C4醇中的至少一種，更優(yōu)選是甲 醇或乙醇中的至少一種，和最優(yōu)選地是甲醇。隨后將所得溶液投入 到轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器中，生產(chǎn)具有可接受量殘留溶劑的氯吡格雷堿。實(shí)施 例1和實(shí)施例2舉例說明本發(fā)明的方法，其中在置入WFE之前，首 先蒸發(fā)有機(jī)相，隨后將其溶解于甲醇中。除轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器之外，可以采用的工藝或i殳備包括，諸如噴霧 干燥(在約30。C以上霧化為熱氣，例如氮或氬)和注入壓力低于約200 mm Hg的真空內(nèi)，更優(yōu)選地低于約100 mm Hg;閃蒸器、薄膜蒸發(fā) 器、降膜蒸餾設(shè)備或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。本發(fā)明提供的氯吡格雷堿也基本上不含有化學(xué)雜質(zhì)。通過HPLC 測定表明，本發(fā)明提供的氯吡格雷堿含有的總雜質(zhì)少于約0.5%。具 體地，通過HPLC測定的面積百分比表明，本發(fā)明提供的氯吡格雷 石咸含有的氯吡格雷酸少于約0.3%，更優(yōu)選地少于約0.1%,和最優(yōu)選 地少于約0.05%。在一種實(shí)施方案中，通過HPLC測定氯吡;f備雷酸 含量為0.02%。氯吡格雷酸結(jié)構(gòu)如下氯吡格雷酸(CLD-酸)本發(fā)明還提供包含氯吡格雷堿和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用 組合物。除有效成分外，本發(fā)明提供的藥用制劑可以包含一種或更多種 賦形劑。向制劑中加入賦形劑是出于各種目的的。賦形劑的選擇和及專業(yè)參考書的考慮確定。
稀釋劑可以增加固體藥物組合物的體積，使含有該組合物的藥 物制劑對于患者和護(hù)理提供者而言更容易使用。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avice應(yīng))、微粉纖維素(microfme cellulose)、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸4丐、硫酸4丐、嚴(yán)糖、葡 萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸二4丐二水化物、磷酸三釣、高呤 土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(如 Eudragit )、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。壓制成如片劑等劑型的固體藥物組合物可以包含賦形劑，所述 賦形劑的功能包括在壓縮后有助于活性成分與其它賦形劑粘合在一 起。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如 carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、 氫化植物油、幾乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel )、羥丙基甲 基纖維素(如Methocd )、液體葡萄糖、硅酸鋁4美、麥芽糖糊精、甲 基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidon⑧、Plasdone )、預(yù) 膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。壓縮的固體藥物組合物在患者胃中的溶出速度，可以通過在該 組合物中加入崩解劑來提高。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素4丐、 羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol 、 Primdlose )、膠體二氧化義圭、交 聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如Kollidon 、 Polyplasdone )、瓜爾 膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維 素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如E鄰lotab⑧)和淀粉。可以加入助流劑以改善非壓縮固體組合物的流動性，并提高劑 量的準(zhǔn)確度?？勺鳛橹鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、 粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三4丐。當(dāng)通過壓縮粉狀組合物制備如片劑等劑型時(shí)，該組合物經(jīng)受沖 頭和沖模的壓力。 一些賦形劑和活性成分容易粘在沖頭和沖才莫的表 面上，這會使產(chǎn)品產(chǎn)生麻點(diǎn)和其它表面不^L則現(xiàn)象?？梢栽谠摻M合 物中加入潤滑劑以減輕粘附，使產(chǎn)品容易脫才莫。潤滑劑包括硬脂酸
鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氪化荒麻油、 氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、十二烷基辟^酸鈉、硬 脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和調(diào)味增強(qiáng)劑使制劑更合乎患者口味。本發(fā)明組合物中 可包含的藥品所用的 一般的調(diào)味劑和調(diào)味增強(qiáng)劑包括麥芽醇、香草 醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。還可以用藥學(xué)上可接受的任何著色劑將固體組合物和液體組合 物染色，以改善其外觀和/或使患者容易鑒別產(chǎn)品及單位劑量藥物。本發(fā)明的液體藥物組合物中，將氯吡格雷堿和任何其它固體賦 形劑溶解或懸浮于液體載體，如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙 二醇或甘油中。還可以用藥學(xué)上可接受的任何著色劑將液體組合物染色，以改 善其外觀和/或使患者容易鑒別產(chǎn)品及單位劑量藥物。液體藥物組合物可以含有乳化劑，使不溶于該液體載體中的活 性成分或其它賦形劑均勻地分散于該組合物中。可用于本發(fā)明液體 組合物的乳化劑包括，如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、 西黃蓍膠、角叉菜屬、果膠、曱基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇 混合物和十六醇。本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有粘度增強(qiáng)劑，以改善該產(chǎn) 品的口感和/或覆蓋胃腸道的內(nèi)層。這樣的物質(zhì)包括阿拉伯膠、海藻 酸皂土、卡波姆、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、十六醇十八 醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維 酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、 淀粉西黃蓍膠和黃原膠?？杉尤胩鹞秳?，如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、 果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改善味道。
可加入攝入安全級別的防腐劑和螯合劑，如醇、苯曱酸鈉、丁 基化羥基曱苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高儲藏穩(wěn) 定性。根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以含有緩沖劑，如葡萄糖酸、乳 酸、檸檬酸或醋酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒體、聚集體和壓縮組合物。 所述制劑包括適合口服給藥、口腔給藥、直腸給藥、腸胃外給藥(包 括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)給藥)、吸入給藥和眼內(nèi)給藥的制 劑。在任何特定情況下最適合的給藥方式將依賴于所治療病情的性 質(zhì)和嚴(yán)重性。該制劑可以以單位劑型方便地提供，并按制藥領(lǐng)域熟 知的任何方法制備。劑型包括固體劑型，如片劑、散劑、膠嚢劑、栓劑、小藥嚢劑、 錠劑和糖錠，以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。所述劑型可以是在硬嚢殼內(nèi)或軟嚢殼內(nèi)含有該組合物，例如粉 末狀或顆粒狀固體組合物的膠嚢劑。該嚢殼可以由明膠制成，并任 選含有如甘油和山梨醇的增塑劑，和遮光劑或著色劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域所知的方法將所述活性成分和賦形劑制成組合物 和制劑?？赏ㄟ^濕法制粒制備供壓片或填充膠嚢用的組合物。在濕 法制粒中，將一些或全部粉末狀的活性成分和賦形劑混合，然后在 液體(通常為水)存在下進(jìn)一步混合，使粉末凝結(jié)成顆粒。將所述顆粒 過篩和/或磨碎成所需大小的顆粒。然后可將該顆粒壓片，或者在壓 片前加入其它U武形劑，如助流劑和/或潤滑劑?？赏ㄟ^常規(guī)的干燥混合法制備供壓片的組合物。例如，可將活 性成分和賦形劑混合而成的組合物壓縮成棒狀或片狀，然后粉碎成 壓縮的顆粒。接著可將壓縮的顆粒壓成片劑。除了千法制粒，還可以用直接壓縮技術(shù)將經(jīng)混合的組合物直接 壓制成壓縮的劑型。直接壓縮能產(chǎn)生沒有細(xì)粒的更加均 一 的片劑。 尤其適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧千燥乳糖、磷酸
二鈣二水化物和硅膠。本領(lǐng)域具有直接壓片方面的特殊經(jīng)驗(yàn)和技術(shù) 的人員知道如何在直接壓片中正確使用這些及其它賦形劑。本發(fā)明的膠嚢的填充可以包含上述與壓片相關(guān)的任何混合和制 粒過程，但不經(jīng)歷最終的壓片步驟。氯吡格雷堿可以施用于哺乳動物，優(yōu)選地是對其有需要的人，以抑制血小板聚集并減少諸如心臟病發(fā)作或中風(fēng)這類的初級或二 級缺血事件發(fā)生的機(jī)會。在一種實(shí)施方案中，將氯吡格雷堿作為膠 嚢使用。這樣參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案和例證性實(shí)施例描述了本發(fā)明， 本領(lǐng)域4支術(shù)人員能夠?qū)θ缟纤枋龊屠C的本發(fā)明進(jìn)行^"改，而不 偏離說明書中公開的本發(fā)明的主旨和范圍。提供實(shí)施例以幫助理解 本發(fā)明，但非有意且無論如何也不應(yīng)該神皮解釋為是為限制其范圍。實(shí)施例除分析結(jié)果之外，或除非另有說明，百分比均是指由HPLC(高 效液相色譜法)測定所得的面積百分比。高效液相色譜法giPLC)根據(jù)美國藥典進(jìn)行分析，采用HPLC在如下參數(shù)條件下進(jìn)行分析色譜柱 XTerra笨基5微米4.6 x 250mm流動相 500 ml水溶液內(nèi)含5 g十二烷基硫酸鈉，用113 04將pH值調(diào)至3.0,力口 420ml乙腈和80ml甲醇。 流速 1.3ml/min 檢測器 220 nm 樣品體 lO^xL 積稀釋劑 流動相HS-GC法測定殘留溶劑 l)色譜分析條件 色謙柱 MXT-WAX (Crossbond Carbowax-PEG)、 30 m x 0.53 mmid、 I.OmL膜厚(目錄n0 70655-Restek-usa),或等同的。載氣 氦氣、常壓、約3.6psi(5 ml/min, 40°C)進(jìn)樣方式 頂空、分流進(jìn)樣分流比 1:4,使用HP-7694頂空進(jìn)樣器(循環(huán)壓力技術(shù))檢測器 火焰離子化檢測器尾吹氣 氦，約25mL/min;溫度進(jìn)樣器檢測器升溫程序4刀始溫度4刀始時(shí)間變化 速率 (Ramps.)1 15.0°C/min 稀釋劑 n,n-二甲基乙酰胺180。C 250 °C40 °C 1.0 min最終溫度 150°C最終時(shí)間 7.0 min
2)頂空條件儀器 瓶壓時(shí)間:HP-7694頂 12.5 psi爐 環(huán)傳輸線 G.C.周期 樣品eq.: 增壓 環(huán)填充 環(huán)eq.::進(jìn)樣器(循環(huán)/壓力系統(tǒng))90 。C 100 。C 110°C 24 min* 35 min 0.20 min 0.10 min 0.05 mn 振搖環(huán)容量頂空瓶:進(jìn)樣時(shí)間: l(低)0.50 min20 mL3) 標(biāo)準(zhǔn)液制備3丄曱醇標(biāo)準(zhǔn)液制備 標(biāo)準(zhǔn)溶液約含600嗎/mL甲醇3.2. 乙酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)液制備 標(biāo)準(zhǔn)溶液約含1000pg/mL乙酸乙酯3.3. 乙醇標(biāo)準(zhǔn)液制備標(biāo)準(zhǔn)溶液約含1 OOOpg/mL乙醇3.4. 二氯甲烷標(biāo)準(zhǔn)液制備 標(biāo)準(zhǔn)溶液約含120昭/mL 二氯曱烷4) 樣品分析約100 mg樣品溶解于0.5 mLN,N-二曱基乙酰胺中5) 步驟5丄系統(tǒng)適用性試-瞼根據(jù)頂空G.C.條件，標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣三次。應(yīng)滿足如下系統(tǒng)適用 性要求對于各三次進(jìn)樣的響應(yīng)因子和所有六個(gè)響應(yīng)因子，每一種 殘留溶劑的RSD值均不應(yīng)該超過10.0%。在任何系統(tǒng)峰或未知峰與 最接近的分析物峰之間應(yīng)獲得不小于1.0的分離因子。5.2.趙使用如下公式計(jì)算測試樣中以ppm計(jì)的殘留溶劑濃度殘留溶劑(ppm)r spl 和 r sta分別指樣品溶液色譜圖和標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖中的殘留溶劑峰面積(。和(。； 注入的標(biāo)準(zhǔn)溶液中殘留溶劑濃度，^g/ml 樣品重量，g 平均標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子實(shí)施例1、使用轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器去除溶劑于攪拌容器內(nèi)將氯吡格雷樟腦磺酸鹽(120 g)溶解于360 ml乙酸 乙酯中。向其內(nèi)加入240 ml水和47。/。的氫氧化鈉16.3 g。再逐漸加 入6.8 gNaHC03，各種成分互相混合溶解，靜置待相分離。收集上 部有機(jī)相，在小于IO mmHg壓力下置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)。將所得 油溶解于甲醇中，得到約24%的溶液。溶于甲醇中的氯吡格雷石威溶 液在轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器(WFE)("POPE"的2英寸轉(zhuǎn)膜蒸餾設(shè)備)內(nèi)蒸發(fā)。套溫 設(shè)定為60°C。溶液進(jìn)料速率約為200ml/hr,轉(zhuǎn)子速度約為200 RPM。 在WFE的底部收集稠漿狀產(chǎn)品，進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)樣品為純氯吡;格雷 堿。R-氯吡格雷(CLD): 0.06%。未知物<0.05%。 CLD酸:<0.02%。 殘留溶劑甲醇4776 ppm;乙酸乙酯249 ppm。 含量100.2%實(shí)施例2、采用轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器去除溶劑將氯吡格雷樟腦磺酸鹽(150 g)溶解于450 ml二氯甲烷中。向其 內(nèi)加入300 ml水和47%的氫氧化鈉20.4 g。再逐漸加入7.5 gNaHC03，各種成分混合溶解，靜置，待相分離。收集下部有機(jī)相， 置于真空蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)。將所得油溶解于甲醇中，得到約20%的溶 液。溶于甲醇中的氯吡格雷堿溶液在轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器(WFE)("POPE"的2 英寸轉(zhuǎn)膜蒸餾設(shè)備)內(nèi)蒸發(fā)。套溫設(shè)定為6(TC。溶液進(jìn)料速率約為200 ml/hr,轉(zhuǎn)子速度約為200 RPM。在WFE的底部收集產(chǎn)品，進(jìn)行分 析，發(fā)現(xiàn)樣品為純氯吡格雷堿。R-氯吡格雷(CLD): 0.04%。未知物<0.52%。 CLD酸0.3%。 殘留溶劑曱醇3(T71ppm; 二氯甲烷38 ppm。含量99.4%實(shí)施例3、使用轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器去除溶劑將氯吡格雷樟腦磺酸鹽(100 g)于攪拌容器內(nèi)溶解于200 ml乙酸 乙酯中。向其內(nèi)加入200 ml水和47%的氫氧化鈉5.6 g。再逐漸加入 10.35 gNaHC03，各種成分混合溶解，靜置，待相分離。收集上部有 機(jī)相，置于轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器(WFE)("POPE "的2英寸轉(zhuǎn)膜蒸餾設(shè)備)內(nèi)蒸 發(fā)。套溫設(shè)定為8(TC，壓力設(shè)定為60-65毫巴。溶液進(jìn)料速率約為 350ml/hr，轉(zhuǎn)子速度約為200 RPM。在WFE的底部收集稠漿狀產(chǎn)品， 進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)樣品為純氯吡格雷堿。未知物<0.06%。 CLD酸<0.08%。RRT， R-氯吡格雷0.80: 0.13。殘留溶劑乙酸乙酯2868 ppm。含量99.7%實(shí)施例4、使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器去除溶劑將氯吡格雷樟腦磺酸鹽(20 g)于攪拌容器內(nèi)溶解于60 ml曱苯 中。向其內(nèi)加入40 ml水和47%的氫氧化鈉2.7 g。再逐漸加入1.0 g NaHC03，將各種成分混合溶解，靜置，待相分離。收集上部有機(jī)相， 置于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)。套溫設(shè)定為40°C,壓力設(shè)定為10毫巴。 所得產(chǎn)品溶解于100 ml甲醇中，再置于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器蒸發(fā)。所獲樣 品為相對干燥的氯吡格雷石威。殘留溶劑甲醇6140 ppm .
權(quán)利要求
1. 一種氯吡格雷堿，所述氯吡格雷堿所含的全部殘留有機(jī)溶劑量少于約2%重量。
2. 權(quán)利要求1的氯吡格雷堿，其中所述全部殘留有機(jī)溶劑量少 于約1%重量。
3. 權(quán)利要求1的氯吡格雷堿，其中所述全部殘留有機(jī)溶劑量少 于約0.5%重量。
4. 權(quán)利要求1的氯吡格雷堿，所述氯吡格雷堿所含的全部殘留 有機(jī)溶劑量少于約1000 ppm 。
5. 權(quán)利要求1至權(quán)利要求4中任何一項(xiàng)的氯吡格雷堿，其中所 述溶劑為甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一種。
6. —種氯吡格雷堿，所述氯吡格雷堿根據(jù)HPLC測得的面積百 分比，其所含總雜質(zhì)少于約0.5%。
7. —種氯吡格雷;威，所述氯吡格雷堿根據(jù)HPLC測得的面積百 分比，其所含氯吡格雷酸少于約0.3%。
8. 權(quán)利要求7的氯吡格雷堿，所述氯吡格雷堿根據(jù)HPLC測得 的面積百分比，所含氯吡格雷酸少于約0.1%。
9. 權(quán)利要求8的氯p比格雷堿，所述氯吡格雷堿根據(jù)HPLC測得 的面積百分比，含約0.02%的氯吡格雷酸。
10. —種藥用組合物，所述藥用組合物含有權(quán)利要求1至權(quán)利要 求9中任何一項(xiàng)的氯吡格雷堿和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11. 一種藥用組合物，所述藥用組合物含有氯吡格雷堿和至少一 種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12. —種抑制哺乳動物血小板聚集的方法，所述方法包括給予哺 乳動物權(quán)利要求10和權(quán)利要求11中任何一項(xiàng)的藥用組合物。
13. —種制備權(quán)利要求1至權(quán)利要求9中任何一項(xiàng)的氯吡格雷堿 的方法，所述方法包括如下步驟C)提供含有氯吡格雷^威和殘留量的至少一種有機(jī)溶劑的油；和 d)在減壓條件下于轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器內(nèi)干燥所述油。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述干燥在如下條件下進(jìn)行a) 套溫約20。C到約250。C;b) 進(jìn)料速率約0.1 ml/min到約200 ml/min;和c) 尖端速度約0.1 m/s到約2 m/s。
15. 權(quán)利要求13的方法，其中所述干燥在如下條件下進(jìn)行a) 套溫約50。C到約IO(TC;b) 進(jìn)料速率約0.1 ml/min到約50 ml/min;c) 尖端速度約0.1 m/s到約2 m/s;d) 壓力小于約100 mmHg。
16. 權(quán)利要求13的方法，其中所述油通過包括如下步驟的方法 制備a) 提供有機(jī)溶劑中的氯吡格雷鹽；b) 將此鹽與堿反應(yīng)以得到兩相，其中氯吡格雷堿轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中；c) 分離油狀有機(jī)相。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
18. 權(quán)利要求13的方法，其中所述油通過包括如下步驟的方法 制備a) 提供第 一有機(jī)溶劑中的氯吡格雷鹽；b) 將此鹽與堿反應(yīng)以得到兩相，其中氯吡格雷堿轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中；c) 分離所述有機(jī)相；d) 蒸發(fā)所述有機(jī)相中的第 一有機(jī)溶劑；e) 添加笫二有機(jī)溶劑以得到所述油，其中所述第二有機(jī)溶劑與 第 一有機(jī)溶劑形成共沸物。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，且所述笫二有機(jī)溶劑為曱醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了適于藥物制劑的氯吡格雷堿，及其制備方法。
文檔編號A61P7/02GK101124231SQ200680005491
公開日2008年2月13日 申請日期2006年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者E·圖爾格曼, O·馬拉基 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司