專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有偽麻黃堿和地雷他定的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于緩解伴有異常分泌物的咳嗽的過(guò)敏性鼻炎的有關(guān)癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、流淚等的復(fù)方偽麻黃堿地雷他定緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
感冒，俗稱(chēng)″傷風(fēng)″，是由多種病毒引起的一種呼吸道常見(jiàn)病，其中30％-50％是由某種血清型的鼻病毒引起。普通感冒雖多發(fā)于初冬，但任何季節(jié)，如春天、夏天也可發(fā)生，不同季節(jié)的感冒的致病病毒并非完全一樣。感冒病例分布是散發(fā)性的，不引起流行，常易合并細(xì)菌感染。普通感冒起病較急，早期癥狀有咽部干癢或灼熱感、噴嚏、鼻塞、流涕，開(kāi)始為清水樣鼻涕，2～3天后變稠；可伴有咽痛；一般無(wú)發(fā)熱及全身癥狀，或僅有低熱、頭痛。
感冒不僅給患者的個(gè)人生活和學(xué)習(xí)造成極大的不良影響，而且如果不能及時(shí)得到控制和治療，往往容易演變?yōu)榉窝准捌渌“Y。因此需要引起足夠的重視。
偽麻黃堿及其各種鹽是天然麻黃中的一種生物堿，口服后可使血管收縮，能逐漸且持續(xù)減輕上呼吸道粘膜充血的癥狀。鹽酸偽麻黃堿主要通過(guò)促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，間接發(fā)揮擬交感神經(jīng)作用；具有選擇性的收縮上呼吸道毛細(xì)血管，消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀，對(duì)全身其他臟器的血管無(wú)明顯收縮作用，對(duì)心率、心律、血壓和中樞神經(jīng)無(wú)明顯影響。
地雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，是地雷他定的活性代謝物，可通過(guò)選擇性地拮抗外周H1受體，緩解季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。另外，體外研究結(jié)果表明，本品可抑制組胺從人肥大細(xì)胞釋放；動(dòng)物研究提示，本品不易通過(guò)血腦屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，大部分經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物仍具活性，原形藥物及代謝物自尿和糞便排出。
本發(fā)明者通過(guò)試驗(yàn)研究，提供了一個(gè)以地雷他定和偽麻黃堿為活性成分的藥用組合物，其規(guī)格為地雷他定5mg+偽麻黃堿(60、120、180)mg。
通過(guò)檢索，未見(jiàn)有關(guān)復(fù)方偽麻黃堿地雷他定緩釋制劑的相關(guān)文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指以偽麻黃堿、地雷他定為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該制劑經(jīng)過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)，速效長(zhǎng)效兼?zhèn)洌黠@減少病人服用次數(shù)，方便使用。
本發(fā)明所描述的麻黃堿可以是含有不同酸官能團(tuán)的多種鹽的形式存在，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等。本發(fā)明中優(yōu)選為硫酸偽麻黃堿。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑，每個(gè)制劑單位含活性成分地雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分偽麻黃堿的量為30-360mg。優(yōu)選為60-180mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為5mg+60mg、5mg+120mg、5mg+180mg。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑包括偽麻黃堿緩釋部分和地雷他定速釋部分。其中偽麻黃堿緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中，第2小時(shí)在人工胃液中溶出釋放30-60％，在人工腸液中第4小時(shí)釋放50-80％，第8小時(shí)釋放80％以上。
地雷他定速釋部分，在模擬人工胃液的環(huán)境中，地雷他定在30分鐘即可溶出大于75％。
本發(fā)明所述的偽麻黃堿地雷他定緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過(guò)緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進(jìn)行包衣而獲得。
本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)(如 RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時(shí)還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。而這些材料都是市面可以購(gòu)買(mǎi)的藥物輔料或添加劑。
本發(fā)明所描述的迅速溶出的地雷他定釋放系統(tǒng)，其特征在于系將地雷他定單獨(dú)制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的復(fù)方偽麻黃堿地雷他定緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1復(fù)方硫酸偽麻黃堿地雷他定雙層緩釋片處方
硫酸偽麻黃堿120gHPMC-15M30gHPCM-100M 70g硬脂酸 10g乳糖30g
70％醇溶液 適量地雷他定5g微晶纖維素 15g純化水 適量滑石粉 適量共制成 1000片制備方法
將硫酸偽麻黃堿過(guò)100目篩，硬脂酸研碎，HPMC-15M、HPCM-100M、乳糖過(guò)60目篩，原輔料混合均勻后用70％乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40℃干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將地雷他定與微晶纖維素過(guò)篩混合三次，用純化水制軟材，16目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒。分別按比例稱(chēng)取以上兩種顆粒，先后壓片制成雙層緩釋片。
實(shí)施例2復(fù)方硫酸偽麻黃堿地雷他定薄膜衣緩釋片處方
硫酸偽麻黃堿 60g
微晶纖維素 250g乳糖 75g地雷他定 5g乙基纖維素水分散體 20gHPMC 8gPEG40003g滑石粉 4g無(wú)水乙醇 80ml純化水 適量共制成 1000片制備方法將硫酸偽麻黃堿過(guò)100目篩，微晶纖維素、乳糖過(guò)60目篩，原輔料混合均勻后用水適量制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒，壓片。取乙基纖維素水分散體，加入純化水適量，得到固含量約為30％的液體，備用；取地雷他定、HPMC、PEG4000、滑石粉加入80ml無(wú)水乙醇，攪拌均勻后，添加純化水適量至100ml，繼續(xù)攪拌均勻，備用；打開(kāi)包衣造粒機(jī)，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.5bar、溫度30℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速150-200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入乙基纖維素包衣液，包衣結(jié)束后，干燥，續(xù)噴以含有地雷他定的混懸包衣液，噴畢，干燥，出料即可。
實(shí)施例3復(fù)方偽麻黃堿地雷他定緩釋片處方
硫酸偽麻黃堿 180g
地雷他定 5gHPMC-15M 50HPMC-100M 75g磷酸二氫鈣 25g80％乙醇 適量丙烯酸樹(shù)脂E(胃溶) 4g滑石粉 3g80％乙醇 150ml共制成 1000片制備方法將硫酸偽麻黃堿過(guò)100目篩，HPMC-15M、HPMC-100M、磷酸二氫鈣過(guò)60目篩，用80％乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，干燥，16目篩整粒，壓片；另取地雷他定加入到配制好的丙烯酸樹(shù)脂E55溶液中，備用；將上述片劑置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速150-200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入含有丙烯酸樹(shù)脂E、地雷他定等成分的混懸包衣液，包衣結(jié)束后，出料即可。
實(shí)施例4復(fù)方偽麻黃堿地雷他定緩釋微丸膠囊處方
硫酸偽麻黃堿 120g
地雷他定 5g乙基纖維素 50g硬脂酸 15g微晶纖維素 150g2％HPMC80％醇溶液 適量純化水 適量共制成 1000粒制備方法將硫酸偽麻黃堿過(guò)100目篩，乙基纖維素、100g微晶纖維素、硬脂酸(經(jīng)研碎)過(guò)60目篩，原輔料混合均勻后，加入2％HPMC80％醇溶液制濕軟材，12-28目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為500-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；另取地雷他定與余量微晶纖維素過(guò)篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，干燥，備用。按照比例將兩種微丸混合均勻后，裝填普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實(shí)施例5本發(fā)明實(shí)施例3制劑體外溶出曲線的測(cè)定本發(fā)明如實(shí)施例3制備的制劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005版的有關(guān)要求的方法進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)條件如下
溶出度測(cè)定儀ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)限電廠)轉(zhuǎn)速60rpm溶出介質(zhì)氯化鈉鹽酸溶液(人工胃液)，2小時(shí)后轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶出體積900ml測(cè)定結(jié)果如下表一硫酸偽麻黃堿溶出度測(cè)定結(jié)果

表二地雷他定溶出度測(cè)定結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明實(shí)施例中的制劑，在進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)中，釋藥特性符合本發(fā)明權(quán)利要求項(xiàng)中的限度規(guī)定，具有明顯的緩釋作用。但是其體內(nèi)外釋藥相關(guān)性，尚待進(jìn)一步研究和證實(shí)。
權(quán)利要求
1.一種含有偽麻黃堿和地雷他定的緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中偽麻黃堿為緩釋部分，地雷他定為速釋部分。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分地雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分偽麻黃堿的量為30-360mg。優(yōu)選為60-180mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為5mg+60mg、5mg+120mg、5mg+180mg。如果二者比例不變而僅改變用量(如減少一半或增大一倍)，也應(yīng)屬于此范圍。
3.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的偽麻黃堿緩釋部分，其特征在于，麻黃堿可以是含有不同酸官能團(tuán)的多種鹽的形式存在，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等。優(yōu)選為硫酸鹽。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其特征在于，所述的偽麻黃堿緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中偽麻黃堿第2小時(shí)溶出釋放30-60％，第4小時(shí)釋放50-80％，第8小時(shí)釋放80％以上。所述的地雷他定速釋部分，其特征在于地雷他定在體外溶出度試驗(yàn)中30分鐘后溶出大于75％。
5.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使偽麻黃堿緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)，及一個(gè)可以使地雷他定迅速溶出的釋放系統(tǒng)。
6.權(quán)利要求5所述的緩釋基質(zhì)，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖的一種或幾種。
7.權(quán)利要求5所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一種或幾種的混合物。
8.權(quán)利要求5所述的迅速溶出的釋放系統(tǒng)，其特征在于系將地雷他定單獨(dú)制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有偽麻黃堿和地雷他定的緩釋制劑及制備方法。該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中偽麻黃堿為緩釋部分，第2小時(shí)釋放30－60％，第4小時(shí)釋放50－80％，第8小時(shí)釋放80％以上。地雷他定為速釋部分，30分鐘后溶出大于75％，口服后立即釋放并起效。速效和長(zhǎng)效同時(shí)兼?zhèn)?。本發(fā)明公開(kāi)了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1994303SQ200610167668
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者陳瑞晶 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司