專利名稱：含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療感冒、含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的藥物新劑型，特別是涉及一種含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊。
背景技術(shù)：
布洛芬為苯丙酸類非甾體抗炎藥，它是在研究某些植物生長激素的抗炎特性的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)痛、退熱和消炎作用，除用于治療各種風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，適用于解除和緩解輕度至中等程度的多種疼痛，如感冒引起頭痛、四肢酸痛，其它如牙痛、痛經(jīng)、術(shù)后疼痛等，關(guān)于本品的鎮(zhèn)痛、消炎作用的機制尚未闡明，可能是通過抑制前列腺素或其它遞質(zhì)合成而在炎癥組織局部發(fā)揮作用，由于白細胞活動及溶酶體酶釋放被抑制，使組織局部的感覺沖動減少，痛覺受體敏感性降低。
鹽酸偽麻黃堿為腎上腺素受體激動藥，它具有選擇性收縮血管作用，主要收縮上呼吸道血管，消除鼻咽部粘膜充血、腫脹、減輕鼻塞等癥狀。本品對全身血管作用、血壓、心率影響小，對中樞神經(jīng)有輕微的興奮作用。
利用布洛芬的鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用和鹽酸偽麻黃堿的選擇性收縮血管作用，制成復(fù)方制劑，充分發(fā)揮二者的互補作用，可消除或減輕感冒癥狀。目前國內(nèi)外市場已有很多含布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的感冒藥生產(chǎn)如布洛偽麻膠囊、復(fù)方布洛偽麻緩釋片、布洛偽麻分散片、布洛偽麻片、布洛偽麻顆粒等，它們均可緩解因感冒或過敏性鼻炎引起的發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、四肢酸痛、關(guān)節(jié)痛、鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀，但是上述藥物采用片劑或硬膠囊劑，與近年來新發(fā)展的新劑型--軟膠囊相比，生物利用率低、吸收慢、作用時間長，而目前還未見有將布洛芬和鹽酸偽麻黃堿利用生理學(xué)可以接受的溶劑系統(tǒng)增溶制成軟膠囊劑的技術(shù)存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種生物利用度高、吸收快、作用迅速的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，由明膠囊殼和囊殼中的內(nèi)容物組成，其特征在于內(nèi)容物包括(d)20-30％的布洛芬和鹽酸偽麻黃堿混合物，其中布洛芬與鹽酸偽麻黃堿的重量配比為20∶3；(e)0-20％的水；(f)溶劑體系；上述水的優(yōu)選比例為1-10％；
上述溶劑體系為下述(a)、(b)和(c)的混合物(d)聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；(e)聚山梨酸酯(吐溫)、聚甘油油酸酯、二甘醇單乙基酯中或氫化蓖麻油聚氧乙烯醚；(f)丙二醇、丙三醇(甘油)或聚維酮；所述聚山梨酸酯為聚氧乙烯山梨醇單油酯酸(吐溫80)或聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)；上述甘油或丙二醇的質(zhì)量百分比為內(nèi)容物的4～12％；聚維酮的質(zhì)量百分比為內(nèi)容物的1～20％；上述聚乙二醇的分子量為200到100000；上述溶劑體系中還含有堿性物質(zhì)，其OH-為布洛芬酸根離子的0.05-1.5倍；上述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀或醋酸銨。
上述聚甘油油酸酯在法國Gattefosse公司以Plurol Oleique為商品名出售。甘油辛酸酯/癸算酯在這家公司以Labrasol為商品名出售。這家公司也出售二甘醇單乙基酯，商品名為Transcutol。聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)可從BASF購得，常用的泊洛沙姆L62的分子式為HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)a，其中a＝7，b＝30，c＝7，而另一種常用的泊洛沙姆材料是Synperonic L64，a＝20，b＝23，c＝20。
上述甘油或丙二醇的質(zhì)量百分比最好為4～12％。聚維酮在溶液中的質(zhì)量百分比為1～20％。平均分子量在大約10,000和大約100,000之間的聚維酮有很多的優(yōu)點。使用的聚乙二醇的分子量為200到100,000。一旦制成了適當(dāng)?shù)娜芤海涂梢匝b進與旋轉(zhuǎn)鋼模同樣大小的膠囊殼中。作為選擇，半固體或固體溶液可以裝入硬膠囊或是軟膠囊中。
本發(fā)明利用軟膠囊所具有生物利用率高，吸收快，作用迅速的特點，將布洛芬和鹽酸偽麻黃堿用溶劑溶解，制成合適的溶液后裝入軟膠囊殼中制成。由于本品為軟膠囊劑，內(nèi)含液態(tài)均相基質(zhì)，與水可以相互溶解，因此具有高生物利用度，吸收快，作用迅速的特點。另外，本發(fā)明還在溶劑中添加堿性物質(zhì)，其產(chǎn)生的氫氧根能使部分布洛芬離子化并以鹽和游離形式存在于溶液中，從而增強布洛芬的溶解度，也使布洛芬對胃腸道的刺激性大大降低。
如表1所示，本發(fā)明制備的軟膠囊中布洛芬釋放明顯比從市售糖衣丸和含對比溶液膠囊中釋放快的多。而且，布洛芬從對比制劑中的釋放達到一個停滯狀態(tài)，兩小時后累積釋放百分率不足48％，然而本發(fā)明的軟膠囊，其布洛芬的累積釋放百分率達100％，其鹽酸偽麻黃堿的釋放速度比市售的鹽酸偽麻黃堿片的釋放速度略快一些，說明本發(fā)明的優(yōu)點主要體現(xiàn)在對布洛芬的溶出度增加上。
表1本發(fā)明之一的軟膠囊的溶出度與市售片的溶出度比較

具體實施方式
實施例1在70～80℃條件下，將下述成分混合并攪拌均勻PEG400(聚乙二醇400)270.0g氫化蓖麻油聚氧乙烯醚 1.009g丙二醇，NF 6.12g混合物冷卻至50℃后，將90.00g布洛芬和1.35g鹽酸偽麻黃堿分次加入，同時攪拌；待溶液冷卻至室溫，裝入適當(dāng)大小軟膠囊中；上述0.9g溶液約含有200mg布洛芬和30mg的鹽酸偽麻黃堿。
實施例2將下列成分混合于燒瓶中并攪拌均勻，燒瓶置于55～65℃水浴中。
PEG400(聚乙二醇400)5.000g聚山梨酸酯(吐溫80) 1.009g丙二醇，NF 1.004g純化水 0.5ml混合物冷卻至55℃后，邊攪拌邊加入0.530g醋酸銨、5.007g布洛芬和0.75g鹽酸偽麻黃堿。燒瓶底部會有一些醋酸銨晶體，但過夜后漸溶解。溶液澄清后裝入軟膠囊中。
實施例3按照下表中表明的量配制布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的溶液，mg。
PEG 400(聚乙二醇400)150.0mg吐溫-80(聚山梨酸酯) 150.0mg50％KOH水溶液 10.4mg甘油(丙三醇)10.0mg水 3.1mg布洛芬 100.0mg鹽酸偽麻黃堿15.0mg
上述溶液裝入明膠軟膠囊中即可。
實施例4在在60℃條件下將下述成分混合并攪拌均勻聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物1500391.24g氫化蓖麻油聚氧乙烯醚 39.2g丙二醇(NF) 9.00g然后將90.00g布洛芬和13.5g鹽酸偽麻黃堿分次加入，同時攪拌。將溶液冷卻至室溫，然后裝入合適大小的軟膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，由明膠囊殼和囊殼中的內(nèi)容物組成，其特征在于內(nèi)容物包括(a)20-30％的布洛芬和鹽酸偽麻黃堿混合物，其中布洛芬與鹽酸偽麻黃堿的重量配比為20∶3；(b)0-20％的水；(c)溶劑體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述水的優(yōu)選比例為1-10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述溶劑體系為下述(a)、(b)和(c)的混合物(a)聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；(b)聚山梨酸酯(吐溫)、聚甘油油酸酯、二甘醇單乙基酯中或氫化蓖麻油聚氧乙烯醚；(c)丙二醇、丙三醇(甘油)或聚維酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于所述聚山梨酸酯為聚氧乙烯山梨醇單油酯酸(吐溫80)或聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述甘油或丙二醇的質(zhì)量百分比為內(nèi)容物的4～12％；聚維酮的質(zhì)量百分比為內(nèi)容物的1～20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述聚乙二醇的分子量為200到100000。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述溶劑體系中還含有堿性物質(zhì)，其OH-為布洛芬酸根離子的0.05-1.5倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的所述的含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊，其特征在于上述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀或醋酸銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊；本發(fā)明是將布洛芬和鹽酸偽麻黃堿用溶劑溶解，制成合適的溶液后裝入囊殼中制成軟膠囊；由于本品為軟膠囊劑，內(nèi)含液態(tài)均相基質(zhì)，與水可以相互溶解，因此具有高生物利用度，吸收快，作用迅速的特點，本發(fā)明還在溶劑中添加堿性物質(zhì)，其產(chǎn)生的氫氧根能使部分布洛芬離子化并以鹽和游離形式存在于溶液中，從而增強布洛芬的溶解度，也使布洛芬對胃腸道的刺激性大大降低。
文檔編號A61P29/00GK1483403SQ0314409
公開日2004年3月24日 申請日期2003年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者馮金惠 申請人:寧夏元康醫(yī)藥新技術(shù)有限公司