專利名稱：一種用于戒毒的中藥膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于戒毒的中藥膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
吸食毒品，已經(jīng)成為當(dāng)今人類社會(huì)的一大公害。
吸毒問題就像瘟疫一樣在全球迅速蔓延，蔓延速度之快、波及人群之廣已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過地球上曾經(jīng)發(fā)生過的任何瘟疫，任何國(guó)家、任何社會(huì)階層都毫不例外地受到吸毒問題的影響，吸毒問題已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅社會(huì)安寧和人類生存的最嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題和社會(huì)問題之一。在我國(guó)海洛因?yàn)E用者已在過去的十年中由十幾例激增到52萬人左右，并且還呈快速增長(zhǎng)之勢(shì)；有資料表明吸毒者的平均壽命較一般人群短10-15年，吸毒人群的死亡率較一般人高15倍，多種原因可以造成吸毒者死亡率高于一般人群。毒品的日益泛濫，嚴(yán)重威脅著社會(huì)安定和經(jīng)濟(jì)發(fā)展，貽害人民健康，敗壞社會(huì)風(fēng)尚，誘發(fā)各種犯罪，已經(jīng)成為人類社會(huì)共同的敵人。
消除毒品的社會(huì)危害，挽救吸毒人員的途徑就是戒除吸毒人員的毒癮。
戒毒是目前世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題。在現(xiàn)有的戒毒治療中，以美沙酮為代表的西藥成為主流戒毒藥品，美沙酮實(shí)際上是一種“替代療法”的藥物，所謂“替代”就是“以小毒替大毒”，因?yàn)槊郎惩旧砭褪嵌酒?，毒性雖然較低，但仍具有成癮性，由于西醫(yī)的局限性，戒毒藥品的研究自美沙酮之后似乎就陷入了困境。于是，許多研究者將目光投向了中醫(yī)藥。中醫(yī)認(rèn)為，各種戒斷癥狀以及由于吸毒引起的種種身體不適是標(biāo)，而導(dǎo)致這些癥狀的實(shí)質(zhì)是毒品對(duì)人體臟器、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的破壞所造成的，這是本。與西藥只注意消除癥狀的特點(diǎn)不同，現(xiàn)代中藥制劑在鏟除毒素的同時(shí)，能很好的補(bǔ)充人體被邪毒耗散的氣血虧損，恢復(fù)各器官機(jī)能，調(diào)節(jié)生理系統(tǒng)平衡，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。另外，戒毒中藥還具備無依賴性、毒副作用低、服用方便、符合家庭戒毒的條件等優(yōu)勢(shì)。就目前的情況看來，中藥無論在脫毒還是在康復(fù)期階段的治療效果均優(yōu)于西藥，在恢復(fù)各器官機(jī)能，調(diào)節(jié)生理系統(tǒng)平衡方面，某些中藥組方優(yōu)于西藥的療效，加上沒有成癮性，戒毒中藥的總體表現(xiàn)已超過西藥。
正由于此，國(guó)內(nèi)已公開的用于戒毒的藥物發(fā)明專利有90多件，但能用于臨床治療的品種并不多，目前國(guó)內(nèi)已上市的戒毒中藥有康靈片、福康片、益安回生口服液、靈益膠囊等，但這些中藥多數(shù)不能獨(dú)立應(yīng)用，需要加鎮(zhèn)靜催眠藥以及阿片類藥物作輔助治療，對(duì)患者的腦神經(jīng)仍具有一定的損害，因此，開發(fā)出一種不需要阿片類輔助藥物，又能很好的控制癥狀的中藥，是很多醫(yī)藥開發(fā)人員要解決的問題。
申請(qǐng)02121578.2“一種非阿片類中藥戒毒藥及制作方法”公開了以人參、當(dāng)歸、夏天無、洋金花、牛黃、全蝎、細(xì)辛、合歡花、大黃、丁香、酸棗仁、冰片、甘草配伍的戒毒中藥及其制備方法，但該復(fù)方在一些藥量配伍中沒有充分考慮中藥的用藥特點(diǎn)以及戒除毒癮的整體癥候，并且其公開的工藝方法太過籠統(tǒng)，在工業(yè)上無法進(jìn)行實(shí)施，因而上述申請(qǐng)已被駁回。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明科研人員根據(jù)戒除毒癮的整體癥候，充分考慮當(dāng)歸、全蝎、細(xì)辛、合歡花、大黃、丁香、甘草等藥的特點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)辨證論治理論，重新將中藥人參、當(dāng)歸、夏天無、洋金花、牛黃、全蝎、細(xì)辛、合歡花、大黃、丁香、酸棗仁、冰片、甘草確立組方；經(jīng)過長(zhǎng)期研究，確定了較好的制備工藝，適用于本申請(qǐng)膠囊制劑的工業(yè)化生產(chǎn)；該制劑能夠完全獨(dú)立的作為戒毒藥物，不需要任何西藥配合；藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明膠囊制劑具有很好的戒毒作用，經(jīng)一周治療即可達(dá)脫毒目的；毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本申請(qǐng)膠囊制劑具有很高的安全性。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.制劑處方(1)處方(原料藥以重量份計(jì))人參4-5，當(dāng)歸7-8，牛黃0.08-0.12，全蝎0.5-0.7，夏天無10-12，洋金花0.3-0.4，大黃4-5，冰片0.04-0.06，細(xì)辛1.5-2.5，丁香2.0-3.0，酸棗仁3-4，合歡花6.5-7.5，甘草3.5-4.5；(2)更具體的處方(原料藥以重量份計(jì))人參4.4，當(dāng)歸7.2，牛黃0.1，全蝎0.6，夏天無11，洋金花0.36，大黃4.4，冰片0.05，細(xì)辛1.8，丁香2.2，酸棗仁3.4，合歡花6.8，甘草3.8；新配方中以人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，益氣生血，安神益智，培本固元；當(dāng)歸補(bǔ)血行滯，溫經(jīng)止痛，二藥合用，氣血雙補(bǔ)，通絡(luò)止痛，安神鎮(zhèn)靜，治療脫毒中氣血不足及疼痛、焦慮、失眠之癥，共為君藥；夏天無活血行氣，通絡(luò)止痛，洋金花解痙鎮(zhèn)痛，具有鎮(zhèn)靜之功，二藥合用，重在止痛；全蝎入肝息風(fēng)以止痙，通行經(jīng)絡(luò)以止痛，牛黃涼肝息風(fēng)以止痙，清心豁痰以開竅，二藥合用，重在息風(fēng)止痙，開竅醒神；以上四藥可增強(qiáng)君藥通絡(luò)止痛、息風(fēng)止痙、安神益智的作用，治療脫毒中疼痛、躁擾不寧、痙厥抽搐等癥，共為臣藥；細(xì)辛開竅醒神，通痹止痛；冰片清心開竅，解毒止痛；合歡花疏肝解郁，安神定志；酸棗仁安神助眠，滋陰斂汗；大黃清熱通便，排毒降濁，化瘀止痛；丁香和胃止嘔；以上六藥合用，有開竅醒神，止痛止嘔，排解煙毒之功，治療脫毒中失眠、焦躁、疼痛、汗出、嘔吐、煙毒稽留之癥，共為佐藥；
甘草能補(bǔ)、能緩，并能解毒，可增人參補(bǔ)氣健脾之功，助大黃排解煙毒之力，同時(shí)加強(qiáng)上述諸藥止痛止嘔的作用，又能調(diào)和藥性，使全方攻補(bǔ)適度，寒熱平調(diào)，一物多用，為佐使藥。
二.制備工藝(1)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油4-6小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(2)取大黃加80％-90％乙醇回流提取2次，第一次加8-12倍量的乙醇60℃回流提取0.5-1.5小時(shí)，第二次加乙醇6-9倍量的乙醇60℃回流提取0.4-0.6小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(3)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加75％-85％的乙醇提取2-3次，第一次加8-12倍量的乙醇回流2-4小時(shí)，第二、三次分別加乙醇7-9倍量回流1-3小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(4)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水10-14倍量，提取1-3小時(shí)；第二次加水8-12倍量，提取1-2小時(shí)；合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)55％-65％(V/V)，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(5)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放2-4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即為成品。
本發(fā)明藥物命名為”達(dá)爾康膠囊”三.檢測(cè)分析檢驗(yàn)依據(jù)《臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》檢驗(yàn)結(jié)果(根據(jù)河南省食品藥品檢驗(yàn)所2006.5.19出具檢驗(yàn)報(bào)告)見表1表1達(dá)爾康膠囊制劑檢驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本品按臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果符合規(guī)定。
四.藥理實(shí)驗(yàn)(一)藥效學(xué)研究資料1.在大鼠催促戒斷治療實(shí)驗(yàn)中，Mor模型組表現(xiàn)出明顯的戒斷癥狀(P＜0.01)體重明顯降低(P＜0.01)。達(dá)爾康膠囊三個(gè)劑量組(0.4、2.0和4.0g/kg)，對(duì)戒斷癥狀和體重下降均表現(xiàn)出一定的治療作用，大劑量組戒斷癥狀分值和催促后30min和60min的體重下降都明顯低于Mor模型組(P＜0.05或P＜0.01)中劑量組的體重下降明顯低于Mor模型組(P＜0.01)。這表明本申請(qǐng)膠囊在該模型中可顯著對(duì)抗Mor依賴性大鼠的催促戒斷反應(yīng)，但其對(duì)戒斷反應(yīng)的治療作用不如可樂定好。
2.在大鼠自然戒斷治療實(shí)驗(yàn)中，Mor模型組體重明顯下降(P＜0.01)。本申請(qǐng)膠囊三個(gè)劑量組(0.3、0.8和1.6g/kg)均能在一定程度上控制大鼠體重的下降，特別是大劑量組和中劑量組對(duì)大鼠體重下降控制較明顯，大劑量組在戒斷后的第3天、小劑量組在第4天體重下降百分率明顯低于Mor模型組(P＜0.01或P＜0.05)?？蓸范ńM沒有抑制戒斷后體重的下降。這表明在該模型中，達(dá)爾康膠囊表現(xiàn)出明顯的脫毒治療作用。
3.在猴自然戒斷治療實(shí)驗(yàn)中，Mor模型組出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，體重和體溫也明顯下降(p＜0.05或p＜0.01)；本申請(qǐng)膠囊兩個(gè)劑量組(0.36和0.72g/kg)均能在不同程度上控制戒斷癥狀，抑制體重下降和體溫下降都明顯低于Mor模型組(P＜0.05或P＜0.01)，對(duì)嗎啡戒斷反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的治療作用。同陽(yáng)性對(duì)照藥可樂定相比，達(dá)爾康膠囊在戒斷癥狀的控制方面，與可樂定相當(dāng)，在體重下降的控制方面，優(yōu)于可樂定，在體溫下降的控制方面不如可樂定好。
基于以上三個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，我們可以得出如下結(jié)論達(dá)爾康膠囊對(duì)嗎啡依賴性動(dòng)物戒斷后所產(chǎn)生的戒斷綜合征具有明顯的脫毒治療作用，而且其作用在某些方面優(yōu)于可樂定。
(二)毒理學(xué)研究資料受試藥物達(dá)爾康膠囊，由河南焦作市玉龍中藥科技研究所提供，批號(hào)001006。
1.一般毒理研究對(duì)大鼠心電的影響大鼠i.g.達(dá)爾康膠囊2.0、4.0和8.0g/kg，給藥后不同時(shí)間的各心電參數(shù)與給藥前經(jīng)配對(duì)資料t檢驗(yàn)相比，其差異無顯著性(P＞0.05)。表明大鼠i.g.2.0g/kg-8.0g/kg達(dá)爾康膠囊，心電未見明顯改變。
對(duì)大鼠血壓的影響大鼠分別i.g.達(dá)爾康膠囊2.0、4.0和8.0g/kg，測(cè)定每只動(dòng)物給藥后各時(shí)間點(diǎn)血壓的變化，經(jīng)配對(duì)資料t檢驗(yàn)，結(jié)果表明達(dá)爾康膠囊i.g.給藥后各時(shí)間點(diǎn)，三個(gè)劑量組大鼠的收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈血壓與給藥前相比，其差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均無顯著意義(P＞0.05)，說明達(dá)爾康膠囊i.g.給藥2.0g/kg-8.0g/kg對(duì)大鼠血壓無明顯影響。
對(duì)大鼠呼吸系統(tǒng)的影響大鼠分別i.g.達(dá)爾康膠囊2.0、4.0和8.0g/kg，測(cè)定給藥前后大鼠的潮氣量(VT)、呼吸頻率(RE)和分鐘通氣量(VE)，經(jīng)配對(duì)資料t檢驗(yàn)，給藥后不同時(shí)間測(cè)定值與給藥前相比，其差異無顯著性(P＞0.05)。這表明，給大鼠i.g.達(dá)爾康膠囊2.0g/kg-8.0g/kg，對(duì)大鼠各呼吸參數(shù)(TV、RE和VE)均未見明顯影響。
對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)的影響小鼠分別i.g.達(dá)爾康膠囊2.8、5.6和11.2g/kg計(jì)量和溶劑后，測(cè)定小鼠的自發(fā)活動(dòng)各參數(shù)，灌胃給予2.8g/kg達(dá)爾康膠囊后對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無明顯影響。但5.6g/kg劑量組的小鼠在給藥后45min-60min，自發(fā)活動(dòng)次數(shù)明顯增加(P＜0.05)；自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度在45min時(shí)顯著增加(P＜0.01)，60min時(shí)明顯增加(P＜0.05)。上述兩個(gè)參數(shù)均在120min后開始恢復(fù)。11.2g/kg劑量組的小鼠在給藥后45min自發(fā)活動(dòng)次數(shù)和自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度明顯增加(P＜0.05)；60min時(shí)，自發(fā)活動(dòng)次數(shù)和自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度顯著增加(P＜0.01)，上述兩個(gè)參數(shù)均在120min后開始恢復(fù)。
達(dá)爾康膠囊對(duì)動(dòng)物一般行為的影響大鼠分別i.g.達(dá)爾康膠囊2.8g/kg-11.2g/kg，對(duì)每個(gè)劑量組的每只大鼠，從給藥后開始觀察，一直觀察到給藥后180min，動(dòng)物未見異常行為。
小鼠分別i.g.達(dá)爾康膠囊2.8g/kg-11.2g/kg，對(duì)小白鼠給藥后開始觀察其反應(yīng)，低劑量組小白鼠在給藥后180min內(nèi)未見異常，中、高劑量組在給藥后45-60min，小白鼠出現(xiàn)興奮、躁動(dòng)等癥狀，120min后逐漸平靜下來。
小結(jié)2.8g/kg-11.2g/kg劑量的達(dá)爾康膠囊對(duì)大鼠i.g.給藥后，180min內(nèi)所測(cè)得的心電、血壓和呼吸參數(shù)均未見明顯變化；2.8g/kg劑量組的達(dá)爾康膠囊對(duì)小白鼠i.g.給藥后，180min內(nèi)所測(cè)得的小白鼠自發(fā)活動(dòng)各參數(shù)均未見明顯變化；但5.6g/kg劑量組的小白鼠在給藥后45min-60min，自發(fā)活動(dòng)次數(shù)明顯增加(P＜0.05)；自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度在45min和60min時(shí)顯著增加(P＜0.01，P＜0.05)。上述兩個(gè)參數(shù)均在120min后開始恢復(fù)。11.2g/kg劑量組的小鼠在給藥后45min分鐘自發(fā)活動(dòng)次數(shù)和自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度明顯增加P＜0.05；60min時(shí)，自發(fā)活動(dòng)次數(shù)和自發(fā)活動(dòng)總強(qiáng)度顯著增加(P＜0.01)。上述兩個(gè)參數(shù)均在120min后開始恢復(fù)；總之，達(dá)爾康膠囊在產(chǎn)生藥效作用范圍內(nèi)的劑量，對(duì)大鼠的心電、血壓和呼吸未產(chǎn)生任何影響，但中、高劑量組對(duì)小鼠的自發(fā)活動(dòng)產(chǎn)生明顯影響。
2.急毒實(shí)驗(yàn)達(dá)爾康膠囊小鼠最大給藥量實(shí)驗(yàn)給小鼠一日內(nèi)三次灌胃達(dá)爾康膠囊，最大給藥量為24g/kg(相當(dāng)于臨床擬用量160倍)，此劑量下僅見灌胃后有短暫活動(dòng)減少、腹瀉，動(dòng)物無一死亡。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠ig達(dá)爾康膠囊，劑量達(dá)24.0g/kg，i.g后有短暫的活動(dòng)減少，半小時(shí)后完全恢復(fù)正常，給藥第2天全身毛發(fā)及肛門臟，有褐色液干后痕跡，可能是排褐色便所致。觀察7天無一死亡。
最大耐受量及倍數(shù)計(jì)算本實(shí)驗(yàn)最大給藥量24.0g/kg，未引起小鼠死亡，此劑量下每只小鼠可耐受藥量約為0.48g，本申請(qǐng)膠囊推薦的臨床用量為9.0g/日/人(60kg)，以下式計(jì)算機(jī)最大耐受量倍數(shù)。
=0.48g20g×60000g9.0g]]> 達(dá)爾康膠囊臨床擬用藥量為9.0g，小鼠最大給藥量為24.0g/kg(折合生藥367.2g/kg)相當(dāng)于臨床擬用藥量的160倍。此劑量下僅見短暫活動(dòng)減少，腹瀉。
達(dá)爾康膠囊大鼠最大給藥量實(shí)驗(yàn)給大鼠一日內(nèi)三次灌胃(i.g)達(dá)爾康膠囊，其最大給藥量為30g/kg(相當(dāng)于臨床擬用量200倍)，此劑量下僅見i.g后大鼠有短暫的活動(dòng)減少、腹瀉，動(dòng)物無一死亡。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果大鼠i.g.達(dá)爾康膠囊，累計(jì)劑量達(dá)30.0g/kg，i.g.后有短暫的活動(dòng)減少，半小時(shí)后完全恢復(fù)正常，給藥第2天全身毛發(fā)及肛門臟，有褐色液干后痕跡，可能是排褐色便所致。觀察7天無一死亡。
最大耐受量及倍數(shù)計(jì)算本實(shí)驗(yàn)達(dá)爾康膠囊累計(jì)劑量30.0g/kg，未引起大鼠死亡，此劑量每只大鼠耐受藥量6.0g，達(dá)爾康膠囊推薦的臨床用藥量為9.0g/日/人60kg，按下式計(jì)算最大耐受量倍數(shù)(式中小鼠改為大鼠，平均體重按200g計(jì))。 =6.0g200g×60000g9.0g]]> 達(dá)爾康膠囊臨床擬用藥量為9.0g，大鼠最大給藥量為30.0g/kg(折合生藥459g/kg)，相當(dāng)于臨床擬用藥量的200倍。此劑量下僅見腹瀉。
3.長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)(1)達(dá)爾康膠囊膠囊大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)將達(dá)爾康膠囊以1.5g/kg、3.75g/kg和10g/kg劑量(相當(dāng)于臨床擬用日劑量的10倍、25倍和67倍)給Wistar大鼠連續(xù)灌服1.5個(gè)月，檢測(cè)給藥后以及停藥2周后動(dòng)物體重、食量等一般狀況、血液學(xué)、血液生化、各臟器組織病理等指標(biāo)的變化，結(jié)果如下一般狀況高劑量組個(gè)別大鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少，稀便，精神不好，豎毛，弓背，體重減輕等癥狀。中劑量組大鼠在給藥1周內(nèi)未見異常變化，第2周個(gè)別動(dòng)物精神不好，體重有下降但無顯著差異，低劑量組動(dòng)物未見藥物反應(yīng)。第5周后高劑量組大鼠的癥狀有所緩和。
血液學(xué)檢查給藥后及停藥2周后，血液學(xué)各測(cè)定值與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
血液生化指標(biāo)給藥后及停藥2周后，血液生化各指標(biāo)與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
臟器系數(shù)檢查給藥后及停藥2周后，臟器系數(shù)與對(duì)照組比較差異無顯著性(P＞0.05)。
病理學(xué)檢查各劑量組未發(fā)現(xiàn)藥物引起的器質(zhì)性病變。
結(jié)論大鼠口服達(dá)爾康膠囊，在相當(dāng)于臨床用量25倍以下是安全的。
(2)達(dá)爾康膠囊犬長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)將達(dá)爾康膠囊分別以0.75g/kg、2.25g/kg和4.5g/kg劑量(相當(dāng)于臨床擬用日劑量的5倍、15倍、和30倍)對(duì)狗連續(xù)灌胃1.5月，檢測(cè)給藥后以及停藥2周后動(dòng)物體重、食欲等一般狀況、血液生化、血象、心電、尿常規(guī)、各臟器組織病理等指標(biāo)的變化，結(jié)果如下一般狀況在給藥期內(nèi)，高劑量組給藥后狗有流涎(泡沫樣)，4/6動(dòng)物有嘔吐、稀便，5/6動(dòng)物厭食，活動(dòng)減少，隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，嘔吐和稀便逐漸減輕。中劑量組在給藥后的前3天內(nèi)未見狗有任何外觀癥狀，第4天有1/6動(dòng)物出現(xiàn)流涎和嘔吐，在第3周另有1/6動(dòng)物出現(xiàn)流涎和嘔吐。低劑量組動(dòng)物未見異常變化。給藥期間，高劑量組的狗的體重增長(zhǎng)比對(duì)照組慢，第6周更為明顯(P＜0.01)，中劑量組和低劑量組的狗的體重變化與空白對(duì)照組比較無顯著差異(P＞0.05)。
血液學(xué)檢查給藥后及停藥2周后，給藥組血液學(xué)各測(cè)定值與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
血液生化指標(biāo)給藥后及停藥2周后，血液生化各指標(biāo)與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
心電圖檢查給藥后及停藥2周后測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)ECG II各波、間期及心率，結(jié)果各給藥組與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
尿液檢查給藥后，采用三聯(lián)尿試紙對(duì)尿液的pH值、蛋白質(zhì)、葡萄糖進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為各給藥組與空白對(duì)照組比較，差異未見顯著性(P＞0.05)。
臟器系數(shù)檢查給藥后及停藥2周后，臟器系數(shù)與對(duì)照組比較差異無顯著性(P＞0.05)。
病理學(xué)檢查各劑量組未發(fā)現(xiàn)藥物引起的器質(zhì)性病變。
結(jié)論雜種犬口服達(dá)爾康膠囊，在相當(dāng)于臨床用量15倍以下是安全的。
(三)藥物依賴性實(shí)驗(yàn)1.小鼠催促戒斷實(shí)驗(yàn)嗎啡組小鼠的跳躍次數(shù)及催促戒斷后體重下降百分率同對(duì)照組相比，有明顯差異(P＜0.05)，表明小鼠對(duì)嗎啡形成了明顯的身體依賴性。達(dá)爾康膠囊3個(gè)劑量組(累計(jì)日劑量分別為51.9、103.8和207.6g生藥/kg)小鼠不論是跳躍次數(shù)，還是體重下降，同對(duì)照相比，均無顯著性差異(P＞0.05)，表明小鼠對(duì)達(dá)爾康膠囊沒有形成明顯的身體依賴性。
2.大鼠自然戒斷實(shí)驗(yàn)嗎啡組大鼠停藥后體重明顯下降(P＜0.01)，停藥后第7天體重才基本恢復(fù)到停藥前的水平，表明大鼠對(duì)嗎啡形成了明顯的身體依賴性。達(dá)爾康膠囊3個(gè)劑量組(累計(jì)日劑量分別為17.4、69.3和103.8g生藥/kg)大鼠停藥后，同對(duì)照組相比體重均無明顯下降(P＞0.05)，表明大鼠對(duì)達(dá)爾康膠囊沒有形成明顯的身體依賴性。
3.大鼠條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)嗎啡組大鼠在伴藥盒停留時(shí)間明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)，表明嗎啡組大鼠形成了明顯的條件性位置偏愛效應(yīng)。本申請(qǐng)膠囊小、中、大劑量組(劑量分別為5.8、23.1、34.6g生藥/kg)的大鼠在伴藥盒停留時(shí)間同對(duì)照組比，無明顯差異(P＞0.05)，表明大鼠對(duì)本申請(qǐng)膠囊沒有形成明顯的條件性位置偏愛效應(yīng)。這表明在該模型中，達(dá)爾康膠囊沒有表現(xiàn)出產(chǎn)生精神依賴性的潛力。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論達(dá)爾康膠囊不具有產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性的潛力。
五.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)處方人參400克，當(dāng)歸700克，牛黃8克，全蝎50克，夏天無1000克，洋金花30克，大黃400克，冰片4克，細(xì)辛150克，丁香200克，酸棗仁300克，合歡花650克，甘草350克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油4小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為80％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加8倍量的乙醇60℃回流提取1小時(shí)，第二次加乙醇6倍量的乙醇60℃回流提取0.5小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為75％--80％的乙醇提取3次，第一次加8倍量的乙醇回流2小時(shí)，第二次，第三次分別加乙醇7倍量回流1小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水10倍量，提取2小時(shí)，第二次加水8倍量，提取1小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)55％--60％(V/V)，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放3小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即為成品1000粒。
實(shí)施例2(1)處方人參500克，當(dāng)歸800克，牛黃12克，全蝎70克，夏天無1200克，洋金花40克，大黃500克，冰片6克，細(xì)辛250克，丁香300克，酸棗仁400克，合歡花750克，甘草450克；
(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油6小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為90％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加12倍量的乙醇60℃回流提取1.5小時(shí)，第二次加乙醇9倍量的乙醇60℃回流提取0.6小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％--85％的乙醇提取2次，第一次加12倍量的乙醇回流3小時(shí)，第二次分別加乙醇9倍量回流2小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水14倍量，提取3小時(shí)，第二次加水12倍量，提取2小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15--1.20，加乙醇使醇含量達(dá)60％--65％(V/V)，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品1000粒。
實(shí)施例3(1)處方人參440克，當(dāng)歸720克，牛黃10克，全蝎60克，夏天無1100克，洋金花36克，大黃440克，冰片5克，細(xì)辛180克，丁香220克，酸棗仁340克，合歡花680克，甘草380克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為85％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加10倍量的乙醇60℃回流提取1小時(shí)，第二次加乙醇8倍量的乙醇60℃回流提取0.5小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％的乙醇提取2次，第一次加10倍量的乙醇回流3小時(shí)，第二次分別加乙醇8倍量回流2小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水12倍量，提取2小時(shí)，第二次加水10倍量，提取1.5小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放3小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品1000粒。
實(shí)施例4(1)處方人參410克，當(dāng)歸705克，牛黃9克，全蝎55克，夏天無1050克，洋金花32克，大黃415克，冰片4.5克，細(xì)辛165克，丁香205克，酸棗仁315克，合歡花660克，甘草360克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油4.5小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為85％--90％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加9倍量的乙醇60℃回流提取0.7小時(shí)，第二次加乙醇7倍量的乙醇60℃回流提取0.4小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％--85％的乙醇提取2次，第一次加9倍量的乙醇回流2.5小時(shí)，第二次分別加乙醇7倍量回流1.5小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水11倍量，提取1.5小時(shí)，第二次加水9倍量，提取1.5小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)60％--65％(V/V)，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品1000粒。
實(shí)施例5(1)處方
人參480克，當(dāng)歸780克，牛黃11克，全蝎65克，夏天無1150克，洋金花39克，大黃435克，冰片5.5克，細(xì)辛240克，丁香280克，酸棗仁385克，合歡花740克，甘草440克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油4--5小時(shí)，分取揮發(fā)油，藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為80％--85％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加11倍量的乙醇60℃回流提取1.5小時(shí)，第二次加乙醇9倍量的乙醇60℃回流提取0.6小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％--85％的乙醇提取2次，第一次加11倍量的乙醇回流3.5小時(shí)，第二次分別加乙醇9倍量回流2.5小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水13倍量，提取2.5小時(shí)，第二次加水11倍量，提取2小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)65％，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放2-4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品1000粒。
實(shí)施例6
(1)處方人參460克，當(dāng)歸740克，牛黃10.5克，全蝎65克，夏天無1130克，洋金花36克，大黃450克，冰片5.5克，細(xì)辛200克，丁香250克，酸棗仁350克，合歡花700克，甘草400克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油5--6小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為85％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加9倍量的乙醇60℃回流提取1.5小時(shí)，第二次加乙醇8倍量的乙醇60℃回流提取0.6小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％的乙醇提取2次，第一次加11倍量的乙醇回流3小時(shí)，第二次分別加乙醇7倍量回流2小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水13倍量，提取2.5小時(shí)，第二次加水9倍量，提取1小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)65％，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放2-4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品1000粒。
實(shí)施例7(1)處方人參4400克，當(dāng)歸7200克，牛黃100克，全蝎600克，夏天無11000克，洋金花360克，大黃4400克，冰片50克，細(xì)辛1800克，丁香2200克，酸棗仁3400克，合歡花6800克，甘草3800克；(2)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(3)取大黃加濃度為85％乙醇(V/V)回流提取2次，第一次加10倍量的乙醇60℃回流提取1小時(shí)，第二次加乙醇8倍量的乙醇60℃回流提取0.5小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(4)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為80％的乙醇提取2次，第一次加10倍量的乙醇回流3小時(shí)，第二次分別加乙醇8倍量回流2小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(5)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水12倍量，提取2小時(shí)，第二次加水10倍量，提取1.5小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(6)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放3小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即得成品10000粒。
權(quán)利要求
1.一種用于戒毒的中藥膠囊制劑，其特征在于它是由以下重量份原料藥制備而成人參4-5，當(dāng)歸7-8，牛黃0.08-0.12，全蝎0.5-0.7，夏天無10-12，洋金花0.3-0.4，大黃4-5，冰片0.04-0.06，細(xì)辛1.5-2.5，丁香2-3，酸棗仁3-4，合歡花6.5-7.5，甘草3.5-4.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于戒毒的中藥膠囊制劑，它是由以下重量份原料藥制備而成人參4.4，當(dāng)歸7.2，牛黃0.1，全蝎0.6，夏天無11，洋金花0.36，大黃4.4，冰片0.05，細(xì)辛1.8，丁香2.2，酸棗仁3.4，合歡花6.8，甘草3.8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種用于戒毒的中藥膠囊制劑，其制備方法為(1)取當(dāng)歸、細(xì)辛、丁香加10倍量的水，以水蒸汽蒸餾法提取發(fā)油4-6小時(shí)，分取揮發(fā)油、藥渣及水蒸汽蒸餾液備用；(2)取大黃加濃度為80％-90％乙醇回流提取2次，第一次加8-12倍量的乙醇60℃回流提取0.5-1.5小時(shí)，第二次加乙醇6-9倍量的乙醇60℃回流提取0.4-0.6小時(shí)，合并二次提取液，濾過；60℃以下回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎、過80目篩，得到干膏粉A備用；(3)取洋金花、夏天無、5/6重量份的人參等三味藥材加濃度為75％-85％的乙醇提取2--3次，第一次加8-12倍量的乙醇回流2-4小時(shí)，第二、三次分別加乙醇7-9倍量回流1-3小時(shí)，合并乙醇提取液，濾過，濾液備用，藥渣備用；(4)取步驟(1)藥渣及步驟(3)的藥渣與甘草、酸棗仁、合歡花加水煎煮二次，第一次加水10-14倍量，提取1-3小時(shí)，第二次加水8-12倍量，提取1-2小時(shí)，合并二次煎煮液及步驟(1)水蒸汽蒸餾液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15-1.20，加乙醇使醇含量達(dá)55％-65％，靜置24小時(shí)，取上清液與上述步驟(3)的醇提液合并，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.35，減壓干燥，粉碎，過80目篩，得到干膏粉B備用；(5)取全蝎、1/6重量份的人參分別研細(xì)，過100目篩，與上述干膏粉A、B混勻，得到細(xì)粉；牛黃、冰片以少量乙醇溶解后與細(xì)粉拌勻，再加適量50％乙醇制粒，烘干，噴入揮發(fā)油，密閉，悶放2-4小時(shí)，加0.5％硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊，即為成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于戒毒的中藥膠囊制劑及其制備方法，其特征在于將中藥人參、當(dāng)歸、夏天無、洋金花、牛黃、全蝎、細(xì)辛、合歡花、大黃、丁香、酸棗仁、冰片、甘草提取，得到提取物，并加入藥用輔料制備成膠囊制劑；藥理實(shí)驗(yàn)表明，本申請(qǐng)膠囊制劑具有很好的戒毒作用；毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本申請(qǐng)膠囊制劑具有較高的安全性；臨床應(yīng)用表明本發(fā)明的一種用于戒毒的中藥膠囊制劑具有良好的戒毒效果。
文檔編號(hào)A61K35/37GK1931256SQ20061014049
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月10日
發(fā)明者龐玉龍 申請(qǐng)人:龐玉龍