專利名稱：一種降糖中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降血糖的中藥制劑及其制備方法、質(zhì)量控制方法，特別是涉及用知母，人參，黃柏，天花粉，生地黃，玄參，麥冬，黃芪，地骨皮，北沙參，石斛，玉竹，五味子，女貞子，枸杞子，山藥，雞內(nèi)金，葛根等中藥制成的藥物制劑。
背景技術(shù)：
中醫(yī)的消渴病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為糖尿??；其病因多緣素體陰虛，飲食不節(jié)，多因情志失調(diào)，勞欲過度所致。其主要病機為陰虛燥熱，而以陰虛為本，燥熱為標；燥熱甚則陰愈虛而氣亦耗，陰愈虛則燥熱彌甚且無以化氣，互為因果，而致陰虛燥熱，氣陰兩虛。病變主要涉及肺、胃(脾)、腎等臟腑。<醫(yī)門法律>日“消渴之患，常始于微，而成于著；始于胃，而極于肺腎。”燥熱在胃(脾)，則消谷善饑；脾陰困耗，津液失布，不能升清，燥熱及肺，治節(jié)失司，不能化氣布津，則口渴多飲；燥熱陰虛，久則及腎，故腰膝酸軟；氣化失常，關(guān)門不利，精微下注則尿頻量多，混濁而味甜。正如<醫(yī)門法律>所謂“腎者胃之關(guān)，……關(guān)門不閉，則水無底止，而為消渴”。陰虧燥熱，腸道失潤，則大便秘結(jié)；燥熱日甚而耗氣，陰津虧虛則無以化氣，故見倦怠乏，自汗出。舌紅少津，苔薄白或黃，或少苔，脈沉細或細數(shù)無力，皆為燥熱陰虛，氣陰不足之象。
針對本病陰虛燥熱，氣陰兩虛之病機特點，根據(jù)<素問·至真要大論>“虛則補之”、“損者益之”、“熱者寒之”、“燥者潤之”的原則，而立清熱潤燥，益氣養(yǎng)陰，生津止渴之法。清熱潤燥以治其標，益氣養(yǎng)陰以治其本，標本兼治，使燥熱清，氣陰復(fù)，津液生，則消渴平。
近年來，隨著臨床研究的深入，市場上也出現(xiàn)一些治療糖尿病的中藥制劑，但現(xiàn)有藥物有些屬于治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應(yīng)用過程中由于療效不確切而中斷使用。
有鑒于此，本發(fā)明人研制一種降糖的純中藥制劑，其以知母、人參為君藥，清熱潤燥，益氣生津；以黃柏、天花粉、生地黃、玄參、麥冬、黃芪六味為臣藥，增君藥之清熱潤燥，益氣生津之功，清中有補，標本同治；以地骨皮、北沙參、石斛、玉竹、五味子、女貞子、枸杞子、山藥、雞內(nèi)金等九味為佐藥，協(xié)君臣之力，補而不滯，滋而不膩；使以葛根，升舉脾胃清陽之氣，敷布津液，以溉五臟；諸藥合用，共同組成益氣益陰，清熱潤燥，生津止渴之方劑。
本發(fā)明精選十八味地道名貴中藥材，經(jīng)凈選、烘干、粗粉后，直接置于BFM-6型粉碎機中進行精密混合粉碎，得原生藥材的超細微粉，裝入膠囊，即得。它的最大特點是成品全部是原汗原味的天然藥物，不經(jīng)提取，使人體能最大限度地直接吸收大自然的精華。所制得的微粉顆粒，95％以上均可通過200目篩，膠囊裝量均勻，成品質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明采用微粉技術(shù)，大大提高了機體對藥物的吸收與利用，節(jié)省了大量藥材資源，符合高效、節(jié)能、環(huán)保的要求。
本發(fā)明提供一種服用方便、作用平穩(wěn)、療效確切、劑型穩(wěn)定、質(zhì)量可控，且無毒副作用的純中藥制劑，以滿足廣大患者的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種降糖中藥制劑，該制劑由以下重量配比的中藥原料制成知母 19-76g人參6-24g 黃柏15-60g天花粉12-50g生地黃10-40g玄參7-30g 麥冬7-30g 黃芪12-50g地骨皮19-76g北沙參7-30g 石斛10-40g玉竹12-50g五味子6-24g 女貞子10-40g 枸杞子7-30g 山藥12-50g雞內(nèi)金19-76g葛根7-30g優(yōu)選的是知母 28-50g人參9-16g 黃柏28-50g天花粉18-33g生地黃14-25g玄參11-20g麥冬11-20g黃芪18-33g地骨皮28-50g北沙參11-20g 石斛14-25g玉竹18-33g五味子9-16g 女貞子14-25g 枸杞子11-20g 山藥18-33g雞內(nèi)金28-50g葛根11-20g最優(yōu)選的是知母38.1g 人參12.7g 黃柏31.8g 天花粉25.4g生地黃19.1g 玄參15.2g 麥冬15.2g 黃芪25.4g
地骨皮38.1g北沙參15.2g 石斛19.1g 玉竹25.4g五味子12.7g女貞子19.1g 枸杞子15.2g 山藥25.4g雞內(nèi)金31.8g葛根15.2g以上組成中，各味藥的重量是以生藥計算的，上述配方組成可制成藥物制劑500-1000劑。所述1劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑500-1000粒，片劑500-1000片，顆粒劑500-1000g，口服液500-1000ml，膏劑500-1000g等。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以kg為單位，或以t(噸)為單位；小規(guī)模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過10％，藥效基本不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料藥材經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別粉碎或提取中藥原料得到，也可以通過共同粉碎或提取中藥原料藥材得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是粉末形式或浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明優(yōu)選的制備藥物活性物質(zhì)的方法是以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯80(吐溫80)2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，該微粉即本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
其中所述微粉是采用超細粉碎技術(shù)處理的，所述超細粉碎技術(shù)是常規(guī)技術(shù)，使用超細粉碎設(shè)備如氣流粉碎機，研磨混練機，進行粉碎。粉碎的粒度以能過200目篩為標準，粒度越小越好。粉碎時必要時可以加入助劑如土溫類，司盤類，十二烷基磺酸鈉等物質(zhì)，助劑的加入有利于粉末的分散。
本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選的是單位劑量的藥物制劑形式，在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑。優(yōu)選的是口服制劑形式，最佳優(yōu)選的是片劑，膠囊劑，顆粒劑。
本發(fā)明的藥物制劑，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的的載體選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的中藥制劑，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明的中藥制劑其作用和用法如下《功能與主治》益氣養(yǎng)陰，清熱生津。用于II型糖尿病屬氣陰兩虛兼燥熱傷津證的輔助治療，緩解以下癥狀倦怠乏力，氣短懶言，口干口渴，五心煩熱，自汗盜汗，多食易饑，便秘溲赤，心悸失眠，腰酸不適等。
《用法與用量》溫開水送服，一次4粒，一日3次，療程8周。
《注意》孕婦慎用。服藥期間忌食辛辣之物。
《規(guī)格》每粒裝0.4g《貯藏》密封，置陰涼干燥處。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的中藥制劑，其主要毒理學(xué)、藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)如下毒理學(xué)研究
1、急性毒性試驗小鼠灌胃本品40g/kg/日，給藥后連續(xù)觀察7天，動物未出現(xiàn)異常情況，且無一死亡，其最大給藥量相當(dāng)于臨床用量的400倍。
2、長期毒性試驗，將大鼠分為高、低(4g、8g/kg)兩個劑量組和對照組進行試驗，每日給藥一次，連續(xù)24周。試驗期間及結(jié)束后進行觀察記錄及各項檢測，結(jié)果表明給藥組動物血常規(guī)、十項生化指標、臟器系數(shù)等各項檢測指標均屬正常，與對照組比較無顯著性差異；十五種臟器病理切片檢查，未見藥物所致的病理改變；停藥二周后，檢查各項指標無異常，長期用藥未見明顯毒、副作用。
毒理學(xué)研究結(jié)果表明；本品一次性超大劑量服用(臨床用量的400倍)、長期大劑量服用(臨床用量的80倍)，未見明顯毒副反應(yīng)。
(二)藥效學(xué)研究1、可降低正常動物的血糖；用藥后可使正常小鼠血糖值下降26.16％；2、可提高正常動物的糖耐量；用藥后可使小鼠、大鼠的糖耐量分別提高28.9％和23.3％3、可降低STZ和AIIoxan模型動物的高血糖值；模型動物治療2-3周后，可使血糖降低20％(STZ)、30％(AIIoxan)以上；4、對STZ和AIIoxan破壞的胰島β細胞有不同程度的修復(fù)作用；5、可使免疫功能低下的模型動物免疫功能有所恢復(fù)，并有抗疲勞作用；6、可明顯改善AIIoxan模型動物的血瘀癥狀改善血液流變學(xué)中全血粘度、血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原等指標。
以上藥效學(xué)試驗結(jié)果表明本品對胰島β細胞損壞的高血糖模型勸物有降低血糖、提高低下的免疫功能、恢復(fù)胰島功能、改善血流變拽標等作用，適合臨床用于治療II型糖尿患者。
臨床研究本發(fā)明人進行了本發(fā)明的膠囊制劑(稱為人知降糖膠囊)治療氣陰兩虛兼燥熱傷津型糖尿病的隨機、陽性藥平行對照、多中心II期臨床試驗；主要試驗內(nèi)容、設(shè)計和試驗結(jié)果如下。
試驗?zāi)康脑u價該藥改善II型糖尿病(氣陰兩虛兼燥熱傷津)癥狀的療效及安全性。
試驗設(shè)計平行、雙盲、隨機、陽性藥對照。
療程8周劑量5粒/次，3次/日試驗例數(shù)II期240例、III期400例。II期、III期臨床研究結(jié)果表明進行空腹血糖、餐后2h血糖、中醫(yī)證候療效比較，試驗組療效優(yōu)于對照組；其中，單用中藥中醫(yī)證候療效比較，試驗組與對照組療效相當(dāng)；合用西藥中醫(yī)證候療效比較，試驗組優(yōu)于對照組；糖化血紅蛋白療效比較，無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組與對照組相當(dāng)；降脂療效比較，高膽固醇療效、高甘油三酯療效，無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組與對照組相當(dāng)；中醫(yī)單項癥狀療效比較；改善倦怠乏力、氣知懶言、五心煩熱、自汗、盜汗、多食易饑療效，有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組，在改善口干口渴、大便干結(jié)、多尿或溲赤、心悸、失眠、腰酸不適療效，無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組與對照組相當(dāng)。空腹血值變化情況試驗組與對照組，療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義，療后及療后的下降比值有統(tǒng)計學(xué)意義。餐后2h血糖值變化情況；試驗組與對照組，療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義，療后、差值及療后的下降比值有統(tǒng)計學(xué)意義。糖化血紅蛋白值變化情況試驗組與對照組，療前、療后、差值及下降比值均無統(tǒng)計學(xué)意義。高膽固醇值、高甘油三酯值變化{(療前-療后)/療前的比值}情況兩組無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組內(nèi)單用中藥與中西合藥的療效比較空腹血糖療效、餐后2h血療效、中醫(yī)證候療效、糖化血紅蛋白療效均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組療后舌脈無變化。
安全性結(jié)果臨床試驗期間，兩組均無不良事件發(fā)生。
人知降糖膠囊為治療II型糖尿病(證屬氣陰兩虛兼燥熱傷津證)的中藥復(fù)方微粉制劑。該品種制備工藝先進，質(zhì)量可控，服用安全、無毒、有效。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1、膠囊制劑的制備《處方》知母38.1g人參12.7g黃柏31.8g天花粉25.4g生地黃19.1g 玄參15.2g麥冬15.2g黃芪25.4g地骨皮38.1g 北沙參15.2g 石斛19.1g玉竹25.4g五味子12.7g 女貞子19.1g 枸杞子15.2g 山藥25.4g雞內(nèi)金31.8g 葛根15.2g
《制法》以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯-80 2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
實施例2、膠囊制劑的制備知母19g 人參6g 黃柏15g天花粉12g生地黃10g 玄參7g 麥冬7g 黃芪12g地骨皮19g 北沙參7g 石斛10g玉竹12g五味子6g 女貞子10g 枸杞子7g 山藥12g雞內(nèi)金19-76g 葛根7-30g《制法》以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯-802ml，粉碎成微粉(過200目篩)，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
實施例3、膠囊制劑的制備知母76g 人參24g 黃柏60g 天花粉50g生地黃40g 玄參30g 麥冬30g 黃芪50g地骨皮76g 北沙參30g 石斛40g 玉竹50g五味子24g 女貞子40g 枸杞子30g 山藥50g雞內(nèi)金76g 葛根30g《制法》以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯-802ml，粉碎成微粉(過200目篩)，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
實施例4、片劑的制備知母28g 人參9g 黃柏28g天花粉18g生地黃14g 玄參11g麥冬11g黃芪18g地骨皮28g 北沙參11g 石斛14g玉竹18g五味子9g女貞子14g 枸杞子11g 山藥18g雞內(nèi)金28g 葛根11g《制法》以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯-80 2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，加入粘合劑，硬脂酸鎂適量，壓片，包衣，制成1000片，即得。
實施例5丸劑的制備知母28-50g 人參9-16g 黃柏28-50g天花粉18-33g生地黃14-25g 玄參11-20g麥冬11-20g黃芪18-33g地骨皮28-50g 北沙參11-20g 石斛14-25g玉竹18-33g五味子9-16g女貞子14-25g 枸杞子11-20g 山藥18-33g雞內(nèi)金28-50g 葛根11-20g《制法》以上十八味，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯-80 2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，加入粘合劑，糖漿，上制丸機，制成1000丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種降糖中藥制劑，其特征在于，由以下配比的中藥原料制成，知母19-76g 人參6-24g 黃柏15-60g天花粉12-50g生地黃10-40g 玄參7-30g 麥冬7-30g 黃芪12-50g地骨皮19-76g 北沙參7-30g石斛10-40g玉竹12-50g五味子6-24g女貞子10-40g 枸杞子7-30g 山藥12-50g雞內(nèi)金19-76g 葛根7-30g。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，由以下配比的中藥原料制成，知母28-50g 人參9-16g 黃柏28-50g 天花粉18-33g生地黃14-25g 玄參11-20g 麥冬11-20g 黃芪18-33g地骨皮28-50g 北沙參11-20g石斛14-25g 玉竹18-33g五味子9-16g女貞子14-25g枸杞子11-20g山藥18-33g雞內(nèi)金28-50g 葛根11-20g。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，知母38.1g 人參12.7g 黃柏31.8g 天花粉25.4g生地黃19.1g玄參15.2g 麥冬15.2g 黃芪25.4g地骨皮38.1g北沙參15.2g石斛19.1g 玉竹25.4g五味子12.7g女貞子19.1g枸杞子15.2g 山藥25.4g雞內(nèi)金31.8g葛根15.2g。
4.權(quán)利要求1-2的中藥制劑，是適合藥用的各種劑型。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑是片劑或膠囊劑。
6.權(quán)利要求1的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑在制備預(yù)防和/或治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟將權(quán)利要求1配方組成的中藥原料藥材經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取權(quán)利要求1的配方，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯80(吐溫80)2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，以該微粉為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，其中的膠囊制劑的制備，經(jīng)過以下步驟，取權(quán)利要求1的配方，低溫烘干(60-70℃)，粉碎成粗粉，加入聚山梨酯80(吐溫80)2ml，粉碎成微粉(過200目篩)，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降糖中藥制劑及其制備方法、質(zhì)量控制方法，特別是涉及用知母，人參，黃柏，天花粉，生地黃，玄參，麥冬，黃芪，地骨皮，北沙參，石斛，玉竹，五味子，女貞子，枸杞子，山藥，雞內(nèi)金，葛根等中藥制成的藥物制劑。
文檔編號A61K35/38GK1857618SQ200610066989
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月4日
發(fā)明者石磊, 劉金山 申請人:寧波誠年藥業(yè)有限公司