專利名稱：一種阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
川芎為傘形科植物川芎Ligusticum wallichii Frannch.的根莖。為臨床常用中藥，具有活血行氣、去淤止痛的功效，主要用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、頭痛、風(fēng)濕痹痛等癥。川芎的化學(xué)成分相當(dāng)復(fù)雜，主要含有特殊臭味易升華的生物堿、苯酞衍生物、雙苯酞衍生物、有機酸類、有機酸酯類等成分?，F(xiàn)代藥理研究證明，其所含主要有效成分為川芎嗪、阿魏酸等，具有擴張血管、增加冠脈血流及腦血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性的功效，為一種鈣拮抗劑?，F(xiàn)在已經(jīng)證實川芎嗪和阿魏酸對多系統(tǒng)均有強弱不等的作用。概括起來主要有以下幾個方面①擴張冠脈，增加冠脈流量；②擴張血管，降低血壓；③改善微循環(huán)；④抑制血小板聚集、抗血栓形成及溶解已形成的血栓；⑤調(diào)節(jié)血脂和抗動脈粥樣硬化；川芎嗪和阿魏酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 川芎嗪 阿魏酸臨床上現(xiàn)在有川芎嗪的鹽酸鹽和磷酸鹽藥物的開發(fā)和應(yīng)用，川芎嗪的鹽具有抗血小板聚集的作用，并對已聚集的抗血小板有解聚作用。此外，尚具有擴張小動脈。改善微循環(huán)和增加腦血流量，從而產(chǎn)生抗血栓形成和溶血栓的作用。用于缺血性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死等。
阿魏酸是川芎中水溶性提取物主要單體活性成分，屬酚酸類化合物。結(jié)構(gòu)中有酚羥基，具抗氧化活性，但在空氣中不穩(wěn)定，因此臨床上用其鈉鹽(Sodium Ferulate，SF)。動物研究結(jié)果顯示阿魏酸鈉能抑制丙二醛及血栓素B2的產(chǎn)生，減輕心肌水腫及乳酸脫氫酶的釋放，并能促進(jìn)6-酮-前列腺F1α的產(chǎn)生，具有抗血小板聚集、舒張血管及心肌保護(hù)作用。臨床上用于治療高血壓、冠心病、腦動脈硬化和血管閉塞性脈管炎等病癥。
我國早就有川芎單味注射制劑的開發(fā)，臨床報道也顯示出很好的療效，后來研制的單一成分藥品的應(yīng)用并不能完全發(fā)揮川芎中多種成分的協(xié)同效果。阿魏酸鈉和川芎嗪鹽現(xiàn)在都有注射液臨床使用，但是還沒有二者的復(fù)方制劑的研究。若將兩者注射液直接混合后同時臨床應(yīng)用會存在下列問題1)注入量過大增加病人的負(fù)擔(dān)；2)溶液混合過程中因為酸堿度和電解質(zhì)的變化可能會產(chǎn)生不明顯的微粒，帶來臨床不良反應(yīng)的風(fēng)險；等等，因此有必要對二者的復(fù)方制劑進(jìn)行充分的研究并開發(fā)為新型制劑。
我們并不能預(yù)見到兩個成分混合使用的效果、混合過程中發(fā)生的現(xiàn)象，以及制劑工藝，這也不是顯而易見的。二者混合應(yīng)用也未見報道和應(yīng)用，通過實驗研究，我們發(fā)現(xiàn)二者在治療心腦血管疾病領(lǐng)域中因為協(xié)同作用的存在同時使用效果更好，并且通過實驗可以找到二者的最佳配比，這也不是普通技術(shù)人員不經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動就可以發(fā)現(xiàn)的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物組合物的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，我們提供了一種用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受的1-10重量份的阿魏酸鹽(可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽或者鐵鹽)、1-10重量份川芎嗪鹽(包括鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪)和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。
其中阿魏酸鹽優(yōu)選阿魏酸鈉，川芎嗪鹽優(yōu)選磷酸川芎嗪。
實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-5)∶(1-5)時協(xié)同效果更明顯。
阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比還優(yōu)選(1-2)∶(1-3)。
阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比最優(yōu)選2∶1。
當(dāng)劑型為注射用凍干粉時，注射用輔料可選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷中的一種或幾種。
我們可以制備出該藥物組合物的注射用凍干粉針，每支凍干粉含有100mg-160mg的阿魏酸鈉和50mg-80mg的磷酸川芎嗪。
注射用輔料包括骨架支撐劑和抗氧劑，骨架支撐劑選用甘露醇，抗氧劑選用半胱氨酸鹽酸鹽。
我們還提供了阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟1)取處方量川芎嗪鹽充分溶解于50℃以下注射用水中，調(diào)節(jié)pH值至5-7，再加入處方量阿魏酸鹽、注射用輔料充分溶解，除菌過濾得濃配液；2)將濃配液補加注射用水至所需體積，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
阿魏酸鹽優(yōu)選阿魏酸鈉，川芎嗪鹽優(yōu)選磷酸川芎嗪。
實驗中我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)骨架支撐劑甘露醇凍干前的濃度為8％時，外觀和復(fù)溶都更好一些，加入半胱氨酸鹽酸鹽有利于制劑的長期穩(wěn)定性，半胱氨酸鹽酸鹽凍干前的濃度為0.1％時更利于制劑的長期穩(wěn)定性。
當(dāng)我們制備成小水針和大輸液時制備過程中還需要加入等滲調(diào)節(jié)劑，可以是氯化鈉或葡萄糖。
水針和輸液分裝過程中用氮氣保護(hù)有利于溶液的保護(hù)。
我們還提供了阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物作為制備治療腦血栓、冠狀動脈硬化、冠心病、心肌缺血、脈管炎等心腦血管疾病中的應(yīng)用。
我們成功制備了阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的復(fù)方注射制劑，包括注射液和注射用凍干粉針。實驗中我們發(fā)現(xiàn)而這組方的復(fù)方制劑效果明顯好于單方制劑，但是不同的比例效果也有較明顯的差別，我們通過垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血的保護(hù)試驗、結(jié)扎冠狀動脈所致大鼠急性心肌缺血的保護(hù)試驗和預(yù)防大白鼠血栓形成試驗成功的找到了二者復(fù)方協(xié)同作用范圍，并且確定了二者的最佳比例。我們在實驗過程中對阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的溶解性質(zhì)作了研究，發(fā)現(xiàn)磷酸川芎嗪在溶解過程中控制溶解溫度非常重要，溫度若高的話制備成注射液后因為磷酸川芎嗪的分解造成成分的損失，并且溶液會成為膠體狀物質(zhì)，為了解決這一問題我們采取了先較低溫度溶解川芎嗪鹽再溶解阿魏酸鹽的方法，我們發(fā)現(xiàn)后加入阿魏酸鹽有利于磷酸川芎嗪的穩(wěn)定性，在后面的除熱源和滅菌等操作中試驗結(jié)果顯示成分損失很好。由本法制備過程制備的制劑穩(wěn)定性出人意料的好，制劑36個月(加速實驗確定)后仍穩(wěn)定。藥理實驗證明本發(fā)明制備的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
具體實施例下面我們通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明實施例1注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取磷酸川芎嗪6g，加入250m1注射用水中，50℃下充分溶解，調(diào)節(jié)pH值至5.8，再加入處方量阿魏酸鹽6g，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5，過0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號ALDG-1實施例2注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取磷酸川芎嗪6g，加入250ml注射用水中，50℃下充分溶解，調(diào)節(jié)pH值至6.1，再加入處方量阿魏酸鹽3g，加入甘露醇3.2g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.2，過0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號ALDG-2實施例3注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備取磷酸川芎嗪6g，加入250ml注射用水中，50℃下充分溶解，調(diào)節(jié)pH值至6.2，再加入處方量阿魏酸鹽12g，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，過0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補加注射用水至所需體積400ml，調(diào)節(jié)pH值至6.6，過0.22微米微孔濾膜，分裝于10ml西林瓶中，每只裝量4ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋，即得。批號ALDG-3實施例4注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實施例1，處方為阿魏酸鈉2g磷酸川芎嗪 20g制成100支。批號ALDG-4實施例5注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實施例1，處方為阿魏酸鈉16g磷酸川芎嗪 2g制成100支。批號ALDG-5實施例6注射用阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實施例1，處方為阿魏酸鈉20g磷酸川芎嗪 2g制成100支。批號ALDG-6
實施例7注射用阿魏酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實施例1，處方為阿魏酸鈉 3g鹽酸川芎嗪 10g制成100支。批號ALDG-7實施例8注射用阿魏酸鈉和鹽酸川芎嗪復(fù)方凍干粉的制備方法同實施例1，處方為阿魏酸鈉 12g鹽酸川芎嗪 3g制成100支。批號ALDG-8實施例9阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方注射液的制備取磷酸川芎嗪12g，加入1000ml注射用水中，50℃下充分溶解，調(diào)節(jié)pH值至5.6，再加入處方量阿魏酸鹽6g，充分溶解，過0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補加注射用水至至5000ml，加入90g的氯化鈉，繼續(xù)補加注射用水至10000ml，調(diào)節(jié)pH值至6.4，加入50g的活性炭加熱至80℃保溫30min，脫碳后過0.22微米微孔濾膜，分裝于100ml輸液瓶中，每只裝量100ml，加塞，壓蓋，115℃滅菌30min，即得。批號ALSY-1實施例10阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪復(fù)方注射液的制備取磷酸川芎嗪9g，加入1000ml注射用水中，50℃下充分溶解，調(diào)節(jié)pH值至5.8，再加入處方量阿魏酸鹽9g，充分溶解，過0.22微米微孔濾膜，得濃配液；將濃配液補加注射用水至至5000ml，加入90g的葡萄糖，繼續(xù)補加注射用水至10000ml，調(diào)節(jié)pH值至6.4，加入30g的活性炭加熱至80℃保溫30min，脫碳后過0.22微米微孔濾膜，分裝于100ml輸液瓶中，每只裝量100ml，加塞，壓蓋，115℃滅菌30min，即得。批號ALSY-2實施例11AL復(fù)方對垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血的影響實驗藥物本發(fā)明注射用凍干粉針兩種配伍比例(ALDG-3，ALDG-4)垂體后葉素注射液，規(guī)格10u/ml生理鹽水實驗動物Wistar II級大白鼠40只，雌性，體重160g-200g.
實驗方法選用健康大鼠60只，按體重隨機分成6組，①空白對照組(生理鹽水)、②模型對照組，③ALDG-3組，④ALDG-4組，⑤磷酸川芎嗪組，⑥阿魏酸鈉組。所有動物給藥體積相同(2ml/100g)，造模前每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于末次給藥0.5h后開始造模，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg進(jìn)行麻醉，仰臥固定，記錄II導(dǎo)心電圖，選擇心電圖正常動物進(jìn)行舌靜脈注射垂體后葉素(0.5u/kg)造成心肌缺血模型，注射速度為10s，①組動物注射生理鹽水作相似處理，在注射垂體后葉素前及后0s，15s，30s，1min，2min，5min，10min，15min標(biāo)記II導(dǎo)心電圖，以觀察心電圖ST段的改變。實驗結(jié)束后處死動物，取血檢測血清CK，心肌ATPase，SDH活性。并測量比較給藥前、后S-T段和T波高度的變化，所有數(shù)據(jù)均采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較用T比較，多組間均數(shù)比較用方差分析。結(jié)果見表1、2。
表1 AL復(fù)方對垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血心電圖ST段的影響(x±s，mv)

注與②對照組比較**P＜0.01表2 AL復(fù)方對心肌缺血大鼠血清CK，心肌代謝酶及糖原含量的影響


注與②對照組比較**P＜0.01實施例12AL復(fù)方對結(jié)扎冠狀動脈所致大鼠急性心肌缺血的影響實驗藥物本發(fā)明注射用凍干粉針兩組配伍比例(ALDG-3，ALDG-4)生理鹽水實驗動物Wistar II級大白鼠60只，雌雄各半，體重160g-200g實驗方法取體重200g-240g的健康Wistar大鼠60只，隨機分成6組，每組10只，①正常未結(jié)扎組，②缺血對照組(生理鹽水)，③ALDG-3組，④ALDG-4組，⑤磷酸川芎嗪組，⑥阿魏酸鈉組。所有動物給藥體積相同(2ml/100g)，造模前腹腔注射藥物，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于木次給藥后1h，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg進(jìn)行麻醉，置于大鼠手術(shù)臺上固定仰臥位固定，縱形切開頸部皮膚，鈍性分離氣管周圍組織，暴露氣管，行氣管內(nèi)插管，確認(rèn)插入氣管中，后縫線固定插管于大鼠嘴旁。將針狀電極插入四肢皮下，記錄II導(dǎo)心電圖，于大鼠腋下平行線，左側(cè)橫行切開皮膚約1.5cm，在第4或第5肋間鈍性分離肌層，打開胸腔，緊接上動物呼吸機，輔助大鼠呼吸。剪開心包，輕壓右側(cè)胸廓，擠出心臟，在右側(cè)圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處用5個0的絲線結(jié)扎左冠狀動脈以阻斷左冠狀動脈血流，此時缺血心肚壁呈現(xiàn)發(fā)紺、膨出，心肌收縮減弱，同時心電圖示S-T段明顯上抬，T波高聳，造成心肌缺血，缺血45min后剪開縫線以恢復(fù)冠狀動脈血液灌流，心肌再灌注2h，心電圖示S-T段回落1/2以上。結(jié)扎前心電圖不正常，或未到觀察終點而死亡以及造模不成功者剔除。實驗結(jié)束后處死動物，眼后動脈取血，LDH，CPK檢測試劑盒測定血清LDH，CPK活性，并于斷頭取血后迅速取出心臟.用生理鹽水沖洗，除去血污，剔除血管、脂肪等非心肌組織，用吸水紙吸去水分，稱全心濕重。沿冠狀溝切除心房，留下心室，稱重，順房室溝從心尖到心基部平行將心室肌橫切成厚約0.1cm的心肌片4片，用生理鹽水沖洗干凈。將心肌片放在0.1％的N-BT溶液中，在37℃水浴條件下染色15min.染色后立即用水沖洗去多余的染料。梗死區(qū)不著色，非梗死區(qū)被N-BT溶液染成藍(lán)色。剪去梗死心肌，稱濕重，以梗死區(qū)濕重與全心濕重的百分比表示心肌梗死范圍。結(jié)果見表3、4。
表3 AL復(fù)方對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致急性心肌缺血再灌注心肌梗死范圍的影響

注與②對照組比較**P＜0.01表4 AL復(fù)方對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致急性心肌缺血再灌注CPK和LDH的影響(x±s，iv/L)

注與②對照組比較**P＜0.01說明配AL復(fù)方在配伍使用后在抗心肌缺血作用更強，以ALDG-3配伍比例更優(yōu)。
實施例13利用血栓法測定復(fù)方AQ對大白鼠血栓形成的影響實驗藥物本發(fā)明凍干粉針兩組配伍比例(ALDG-3，ALDG-4)生理鹽水丹參注射液實驗動物體重300-400克的SD大白鼠40只，雌雄各半。隨機分為①空白對照(生理鹽水)，②丹參注射液對照組，③ALDG-3組，④ALDG-4組，⑤磷酸川芎嗪組，⑥阿魏酸鈉組，每組10只。
實驗方法將大鼠給藥，所有動物給藥體積相同(2ml/100g)，造模前腹腔注射各組藥物，每天給藥1次，共5天。大鼠給藥第5天，末次給藥后1小時后，動物稱重，iv 3％戊巴比妥納1ml/kg麻醉。仰臥位固定，取頸正中切口，分離氣管，分離雙側(cè)頸總A，V，在聚乙烯管中穿6cm5個0絲線，以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，當(dāng)聚乙烯管的一端插入左側(cè)頸外靜脈后，由聚乙烯管準(zhǔn)確的注入肝素抗凝，再將聚乙烯管另一端插入右側(cè)頸動脈，打開動脈夾，造成A-V旁路，開放血流15min，取出硅膠管，抽出絲線(含血栓)，按號置于已稱重的小培養(yǎng)皿中，分析天平稱取血栓濕重，總重量減去絲線重量即得血栓重量。
結(jié)果見表5表5各給藥組的血栓重量比較(x±s)

注與生理鹽水對照組比較 **P＜0.01與丹參注射液對照組比較ΔΔP＜0.01說明配AL復(fù)方配伍使用后在抗血栓形成、活血作用更強，以ALDG-3配伍比例更優(yōu)。
權(quán)利要求
1.一種用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受的1-10重量份的阿魏酸鹽、1-10重量份川芎嗪鹽和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。
2.如權(quán)力要求1所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，其特征是阿魏酸鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽或者鐵鹽。
3.如權(quán)力要求2所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組和物，其特征是川芎嗪鹽可以是鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。
4.如權(quán)力要求2或3所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，其特征是阿魏酸鹽是指阿魏酸鈉，川芎嗪鹽是指磷酸川芎嗪。
5.如權(quán)力要求4所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組和物，其特征是阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-5)∶(1-5)。
6.如權(quán)力要求5所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組和物，其特征是阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為(1-2)∶(1-3)。
7.如權(quán)力要求6所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組和物，其特征是阿魏酸鈉和磷酸川芎嗪的質(zhì)量比為2∶1。
8.如權(quán)力要求4或7所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，其特征是劑型為注射用凍干粉，注射用輔料可選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、乳糖、右旋糖苷中的一種或幾種。
9.如權(quán)力要求8所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，其特征是每支凍干粉含有100mg-160mg的阿魏酸鈉和50mg-80mg的磷酸川芎嗪。
10.如權(quán)力要求8所述的用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，其特征是注射用輔料包括骨架支撐劑和抗氧劑，骨架支撐劑選用甘露醇，抗氧劑選用半胱氨酸鹽酸鹽。
11.如權(quán)力要求1所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟1)取處方量川芎嗪鹽充分溶解于50℃以下注射用水中，調(diào)節(jié)pH值至5-7，再加入處方量阿魏酸鹽、注射用輔料充分溶解，除菌過濾得濃配液；2)將濃配液補加注射用水至所需體積，用0.05-0.2％的活性炭脫碳后再按注射制劑常規(guī)方法制成注射液或注射用粉針劑即得。
12.如權(quán)力要求11所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，其特征是阿魏酸鹽是指阿魏酸鈉，川芎嗪鹽是指磷酸川芎嗪。
13.如權(quán)力要求11或12所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，其特征是制成濃配液后按凍干粉常規(guī)工藝制成注射用凍干粉針。
14.如權(quán)力要求13所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，其特征是骨架支撐劑甘露醇凍干前的濃度為8％，半胱氨酸鹽酸鹽凍干前的濃度為0.1％。
15.如權(quán)力要求11所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，其特征是還包括等滲調(diào)節(jié)劑，可以是氯化鈉或葡萄糖，按該領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)工藝制成小水針或大輸液。
16.如權(quán)力要求13或15所述的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物的制備方法，其特征是分裝過程中用氮氣保護(hù)。
17.如權(quán)力要求1-10所述的任意一種阿魏酸鹽和川芎嗪鹽藥物組合物作為制備治療腦血栓、冠狀動脈硬化、冠心病、心肌缺血、脈管炎等心腦血管疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
一種用于心腦血管疾病的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受的1－10重量份的阿魏酸鹽、1－10重量份川芎嗪鹽和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。通過大量試驗我們成功制備了該復(fù)方注射制劑，找到了二者復(fù)方協(xié)同作用范圍，并且確定了二者的最佳比例。我們還提供了該復(fù)方藥物組合物的制備方法，所得制劑穩(wěn)定性高，重現(xiàn)性好。藥理實驗證明本發(fā)明制備的阿魏酸鹽和川芎嗪鹽復(fù)方注射制劑療效明顯好于單方制劑，無毒性，并且制劑穩(wěn)定，質(zhì)量可控。
文檔編號A61P9/00GK1820742SQ20061003428
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者王偉, 劉二偉 申請人:廣東中科藥物研究有限公司