川芎嗪及其可藥用鹽的一種新用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及川芎嗪及其可藥用鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新用途，具體地說是在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，川芎嗪及其可藥用鹽對NSAIDs引起的消化道潰瘍具有出乎意料的治療作用，因此，可以用于制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍的藥物。
【專利說明】
川芎嗪及其可藥用鹽的一種新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)藥品領(lǐng)域，尤其涉及川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]非留體抗炎藥(NSAIDs)是全球使用最多的藥物種類之一，大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs廣泛使用，其引起的潰瘍(即NSAIDs相關(guān)性潰瘍)也越來越受到各界人士關(guān)注。雖然NSAIDs相關(guān)性潰瘍?nèi)詫傧詽冎?，但多年?shí)踐證明，NSAIDs相關(guān)性潰瘍與其他常見的消化性潰瘍?nèi)源嬖谝欢▍^(qū)別，如:根除Hp對NSAIDs相關(guān)性潰瘍影響較?。籒SAIDs相關(guān)性潰瘍的臨床癥狀往往較常規(guī)消化性潰瘍患者輕但出血等嚴(yán)重事件的發(fā)生率較高；NSAIDs相關(guān)性潰瘍患者胃酸水平不高，某些對常規(guī)消化性潰瘍有效的藥物如胃酸中和藥、H2受體拮抗劑對此類患者療效較差，甚至無效等。上述不同，使得NSAIDs相關(guān)性潰瘍有其特殊性，常規(guī)消化性潰瘍治療方案對NSAIDs相關(guān)性潰瘍治療效果并不理想，成為“世紀(jì)難題”。
[0003]目前，NSAIDs相關(guān)性潰瘍的治療藥物僅限米索前列醇和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，但這二種藥物各有其不足:米索前列醇具有較高的腹痛、腹瀉發(fā)生率，患者依從性較差，停藥者較多，且由于其價(jià)格高昂，應(yīng)用受限；以奧美拉唑?yàn)榇淼馁|(zhì)子泵抑制劑無論是消除Hp、治療消化性潰瘍包括NSAIDs相關(guān)性潰瘍都表現(xiàn)出較好的臨床療效，但其對胃酸分泌有較強(qiáng)的抑制作用，長期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)造成患者胃酸分泌不足從而導(dǎo)致消化不良以及其他與胃酸分泌抑制相關(guān)的并發(fā)癥(如高胃泌素血癥、鈣吸收不足引起骨折、低鎂血癥)，各國均對這類藥物的使用提出了警告。因此，尋找新的不良反應(yīng)少、安全性高的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物是十分必要的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供川芎嗪及其可藥用鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新用途，具體地說是川芎嗪及其可藥用鹽制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0006]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0007]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽單獨(dú)使用、與非留體抗炎藥制成復(fù)方制劑使用或與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用。
[0008]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述的可藥用鹽是川芎嗪鹽酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
[0009]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，其中，所述的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物的劑型為藥學(xué)上可接受的劑型。所述的藥學(xué)上可接受的劑型為普通片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或緩釋制劑。
[0010]需要指出，實(shí)施例中提供的幾種川芎嗪鹽只是川芎嗪的具體存在形式。本發(fā)明所述的川芎嗪可藥用鹽可以是川芎嗪的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，包括但不限于:磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪、甲磺酸川芎嗪。
[0011]雖然本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供的藥效是針對大鼠和小鼠而言的，但本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以以此推算人及其它哺乳動(dòng)物所需的大致劑量。實(shí)際應(yīng)用中，給藥劑量取決于年齡、健康狀況、體重、共同采取的其它治療方法以及給藥頻率等。

【具體實(shí)施方式】
[0012]為使本發(fā)明的技術(shù)方案便于理解，以下結(jié)合具體實(shí)施例對川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用作進(jìn)一步的說明。
[0013]以下實(shí)施例中所述的川芎嗪或其可藥用鹽的給藥劑量均為以川芎嗪計(jì)。
[0014]實(shí)施例1磷酸川芎嗪對阿司匹林引起的胃潰瘍的作用
Wistar大鼠144只，200?250 g，雌雄各半，隨機(jī)分為三組，每組48只。阿司匹林組給予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林混懸液,給藥劑量為240 mg/kg,給藥容積為10 ml/kg ；阿司匹林-磷酸川芎嗪組給予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林與磷酸川芎嗪的混懸液，給藥劑量為240 mg/kg+240 mg/kg，給藥容積10 ml/kg ;溶劑對照組給予等體積0.5%CMC_Na溶液。每日灌胃給藥一次，于第1、2、4、7、14、21天給藥前每組隨機(jī)選取8只大鼠，禁食12h，不禁水，其余正常飼養(yǎng)。給藥后3 h，脫頸椎處死禁食大鼠，取胃，沿胃大彎切開，并觀察胃粘膜損傷情況，計(jì)算各組大鼠胃潰瘍指數(shù)。評分標(biāo)準(zhǔn):斑點(diǎn)糜爛計(jì)I分；糜爛長度小于Imm計(jì)2分；I?2mm計(jì)3分；2?3mm計(jì)4分；大于4mm計(jì)5分，病灶寬于2 mm時(shí)分?jǐn)?shù)乘以
2。每只大鼠胃粘膜所有損傷的得分相加，其總分即為此只大鼠胃潰瘍指數(shù)。結(jié)果見表I。表I磷酸川芎嗪對阿司匹林引起的胃猜瘍的作用Ci±SD)
組別劑量(mg:fcg) 漬瘍指數(shù)
箱劑對照組O10.00 ±13.75
第I天阿司匹林組240.022^63 ±17.22
阿司匹_木+川芎嗪組240.0+240.011.63 ±6.67
溶劑對照組O17.50土 16.01
第2天阿司匹林組240—036.75 ± 16.34**
阿司匹棟+J11芎嗪組 24(10+240J 26.38+ 7.60
溶劑對照組O23.88 ± 17.88
第4天阿司匹林組240.045.75± 21.13*
阿司匹牛木+川芎嗪組 240.0+240.0 24.75+8.45*
溶劑對照組O12.25 ±1322
第7天阿司匹妹組240.043.D0121.06**

阿司匹 _木+川彎嗪組 240.0+240.015.88 ±8J5Xi!
溶劑對照組O11.88 ±5.54
第14天阿司匹林組240.025—8S± 15.42*
阿司匹絲十川尊]秦組 240.0十240.019.50±4.04
溶劑對照組O14.SS±7.24
第21天阿司匹林組240.027.00 ±13.93*
___阿司匹4木+J丨丨芎嗪組 240,0+240,010.00 ± 4.9(Τ
注:Λ Pd **Ρ<Ο.ΟΙ,與溶劑對照組比較；-^<0.05, -tPKQM,與阿司匹林組比較。
[0015]結(jié)果表明，大鼠灌胃給予240 mg/kg阿司匹林，每日灌胃一次，可引起明顯的胃黏膜損傷，主要表現(xiàn)為點(diǎn)狀出血、線狀出血和點(diǎn)狀潰瘍。而阿司匹林加用磷酸川芎嗪后，對胃黏膜的損傷程度明顯輕于單方阿司匹林，說明加用磷酸川芎嗪可以減輕阿司匹林對胃黏膜的損傷作用。
[0016]實(shí)施例2川芎嗪及其可藥用鹽對吲哚美辛引起的胃潰瘍的作用
昆明種小鼠50只，雌雄各半，體重20-22g，隨機(jī)分為5組，分別為空白對照組、模型組、磷酸川芎嗪組、鹽酸川芎嗪組和甲磺酸川芎嗪組，每組10只。小鼠灌胃給藥前禁食12h，不禁水，除空白對照組外，其余各組一次性灌胃給予用生理鹽水配制的吲哚美辛30mg/kg造模，給藥容積為10 ml/kg;空白對照組給予等體積的生理鹽水。1min后，給藥組分別灌胃給予用生理鹽水配制的上述相應(yīng)藥物的溶液(其中磷酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg、鹽酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg、甲磺酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg，給藥容積均為10ml/kg)，空白對照組和模型組灌胃給予等體積的生理鹽水。
[0017]小鼠灌胃給予上述藥物6h后脫頸椎處死，取全胃，從賁門到幽門沿胃大彎剪開胃壁使粘膜面外翻，于4°C生理鹽水中漂洗。將粘膜面向上展平于生理鹽水紗布上，在10倍放大鏡下仔細(xì)計(jì)數(shù)腺胃區(qū)點(diǎn)線狀糜爛及出血情況，評估胃黏膜潰瘍指數(shù)，并累計(jì)積分:局部充血發(fā)紅計(jì)I分，點(diǎn)狀出血或糜爛各為I分，線狀出血或糜爛每個(gè)計(jì)3分，每只小鼠胃粘膜所有損傷的得分相加，其總分即為此只小鼠胃粘膜潰瘍指數(shù)。結(jié)果見表2。

【權(quán)利要求】
1.川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述應(yīng)用的具體形式為川芎嗪及其可藥用鹽單獨(dú)使用、與非留體抗炎藥制成復(fù)方制劑使用或與非留體抗炎藥聯(lián)合使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的可藥用鹽為川芎嗪的鹽酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物的劑型為藥學(xué)上可接受的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥學(xué)上可接受的劑型，其特征在于:所述劑型為普通片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或緩釋制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4965GK104127416SQ201410339690
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月17日
【發(fā)明者】王利杰, 金鑫, 王鵬 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司