專利名稱：一種s-(-)-那氟沙星-l-精氨酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物現(xiàn)在已發(fā)展到四代，第一代以萘啶酸為代表，第二代以吡哌酸為代表，僅對(duì)革蘭氏陰性菌有效，第三代是此類藥物發(fā)展的高峰期，出現(xiàn)了大量新藥，并且是廣譜抗菌，這其中以諾氟沙星，環(huán)丙沙星等為代表。第四代喹諾酮類抗生素則是在第三代廣譜的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜，使之可對(duì)抗支原體和衣原體感染。國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)一直比較熱門(mén)，目前市場(chǎng)上應(yīng)用最多的是第三代喹諾酮類藥物。 那氟沙星由日本大冢公司開(kāi)發(fā)，屬于第三代喹諾酮抗菌藥，外用治療痤瘡和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名Acuatim)，2004年在德國(guó)上市(商品名Nadixa)，2005年在中國(guó)上市(商品名依尤寧，軟膏)。那氟沙星由于其吸收和血管刺激性等問(wèn)題，僅能制成外用制劑，用于體外瘡皰丙酸桿菌(propionibacterium acnes)引起的痤瘡。其中S-(-)-那氟沙星是主要起作用的異構(gòu)體，其抗菌活性是R型異構(gòu)體的64 256倍，是消旋體的2倍。精那沙星是在S-(-)_那氟沙星的基礎(chǔ)上成鹽而制得。顯著改善了那氟沙星的溶解度以及體內(nèi)吸收利用，因此它保留了那氟沙星抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，尤其對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌有效的特點(diǎn)(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004，3188 31920 ;J. Med. Chem. 2005 (48)，5232 5242)。臨床前試驗(yàn)證明，本品與市場(chǎng)上抗甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌抗生素比較有更好的療效，包括萬(wàn)古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁 +達(dá)福普汀、利奈唑胺等。精那沙星分子結(jié)構(gòu)式如下式所示
權(quán)利要求
1.S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸鹽的制備方法，其特征在于將(S)-(-)-那氟沙星以及作為反應(yīng)溶劑的環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑混合，控制溫度低于30°C下，向此混合液中滴加L-精氨酸的水溶液，滴加完畢后，升高溫度，使反應(yīng)完畢后，加入活性炭攪拌，過(guò)濾，然后滴加環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑，自然降溫，并攪拌析晶，過(guò)濾收集固體，適量丙酮洗滌，即得。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或任意比例的混合。
3.所述的L-精氨酸的水溶液，其溶劑水與作為反應(yīng)溶劑的環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑體積比為10 5 5 10，優(yōu)選為8 5 5 8，更優(yōu)選為6 5。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的滴加的環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑，其用量為使反應(yīng)液達(dá)到澄清與混濁的臨界態(tài)并處于澄清的狀態(tài)
5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的降溫為溫度范圍為20 35°C，優(yōu)選為 25 30°C。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的(S)-(-)-那氟沙星與L-精氨酸投料量為等摩爾比。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的升高溫度為使反應(yīng)液達(dá)到回流狀態(tài)的溫度。
8.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的丙酮其體積與作為反應(yīng)溶劑的環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑的體積比為2 1 5 1，優(yōu)選為3 1 4 1，最優(yōu)選為3 1。
9.所述的L-精氨酸水溶液，其濃度范圍為18 20%。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制藥領(lǐng)域，涉及S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸鹽的制備方法。合成工藝為S-(-)-那氟沙星和L-精氨酸成鹽反應(yīng)，反應(yīng)的溶劑系統(tǒng)為環(huán)氧醚類有機(jī)溶劑，純化結(jié)晶時(shí)使用丙酮進(jìn)行洗滌。本工藝合成的產(chǎn)品在有關(guān)物質(zhì)、含量等方面都達(dá)到較高水平。
文檔編號(hào)C07C279/14GK102532131SQ20101060292
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者儲(chǔ)剛, 徐超, 朱麗君, 林輝, 王正澤, 車曉明, 陳義朗, 霍立茹 申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司