專利名稱：治療性泡沫的制作方法
本申請(qǐng)要求于2004年2月10日提交的US臨時(shí)申請(qǐng)No.60/542,867和60/542,866的優(yōu)先權(quán)。本申請(qǐng)還要求于2004年10月7日提交的UK專利申請(qǐng)No.0422307.9和2003年11月17日提交的UK專利申請(qǐng)No.0326768.9的優(yōu)先權(quán)。所有這些申請(qǐng)引入本文中作為參考。
本發(fā)明涉及產(chǎn)生包括硬化材料，特別是硬化溶液的泡沫，其適用于治療涉及血管的各種醫(yī)學(xué)狀況，特別是靜脈曲張及其他涉及靜脈畸形的疾病。
靜脈曲張的硬化是基于向靜脈中注射液體硬化物質(zhì)，其尤其通過(guò)引起局部的炎癥反應(yīng)，有利于這些異常靜脈的消除。就中小管徑的靜脈曲張而言，硬化療法直到最近才是一種所選技術(shù)，對(duì)于直徑等于或大于7毫米的那些，是由外科手術(shù)治療的。
適用于治療使用的，特別是對(duì)于較大靜脈的可注射的微泡沫現(xiàn)已被開(kāi)發(fā)，并且描述在EP-A-0656203和US5676962(Cabrera&Cabrera)中，其在本文中引入作為參考。這些描述了用硬化物質(zhì)所產(chǎn)生的低密度的微泡沫，其當(dāng)被注入靜脈中時(shí)，取代血液并且保證硬化劑以已知的濃度與血管內(nèi)皮接觸達(dá)可控制的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)全部所占據(jù)部分的硬化。
在這些專利優(yōu)先權(quán)日期前，多年已知的是向靜脈曲張、特別是較小靜脈曲張中注射液體硬化物質(zhì)可能是有效的。多年來(lái)還眾所周知的是，在注射硬化液體前向靜脈中注射少量的空氣，目的是從靜脈中取代血液，以避免硬化劑被太快地稀釋。這種技術(shù)的發(fā)展是制造一種疏松的泡沫并且在注射硬化液體前將其注射而不是純空氣注射。這些技術(shù)，被稱為“空氣阻滯”并且由Orbach開(kāi)發(fā)，通常僅對(duì)于治療較小靜脈有效。
另外，還公開(kāi)過(guò)用于治療較小靜脈曲張的較細(xì)泡沫(以下所述的Fluckiger的參考文獻(xiàn))，或者使用用于治療全部大隱靜脈(entire longsaphenous vein)的外科手術(shù)和泡沫的聯(lián)合方法Mayer；Brucke“TheAetiology and Treatment of Varicosities of the LowerExtremities”，Chirurgische Praxis，521-528，1957。
所有這些現(xiàn)有的泡沫治療的公開(kāi)內(nèi)容描述了用空氣作為氣體組分制備泡沫。沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)文件提到所注射的泡沫中的空氣引起嚴(yán)重的問(wèn)題。一篇參考文獻(xiàn)提到了顯然短暫的氣栓P.Fluckiger“Non-surgicalretrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam”，Schweizerische Medizinische Wochenschriff No.48，1368-1370頁(yè)(1956)。在這篇文章中，該作者指出由于當(dāng)用15ml的泡沫治療后立即站立時(shí)病人所受到的胸痛，他使所給予的泡沫的體積從15ml降低到10ml。在隨后的報(bào)告中，該同一作者指出他實(shí)際上隨后使用15ml泡沫而無(wú)明顯的有害作用于1962年的報(bào)告，名為“A contribution totechniques for outpatient treatment of varicose veins”，發(fā)表于Hamburg Dermatological Society。上述Mayer和Brucke的參考文獻(xiàn)呈現(xiàn)描述了使用多達(dá)50ml的空氣泡沫并且沒(méi)有提到任何問(wèn)題。
然而，眾所周知快速靜脈注射大量的空氣，與空氣泡沫不同，可導(dǎo)致可能是致命的氣栓。盡管這樣，上述的空氣阻滯和泡沫技術(shù)的醫(yī)師們沒(méi)有報(bào)道他們的技術(shù)所含的空氣體積足以引起嚴(yán)重的問(wèn)題。
至80年代，空氣阻滯技術(shù)已經(jīng)大大失寵，而上述其它泡沫技術(shù)實(shí)際上是聞所未聞的。
Cabreras建議使用微泡沫來(lái)向靜脈曲張中注射，也就是具有顯微性小泡的微泡沫，例如其中大多數(shù)泡對(duì)于肉眼是看不見(jiàn)的。與較大的起泡泡沫相反，使用微泡沫在可控性和在甚至最大的靜脈曲張中取代血液的能力方面產(chǎn)生許多優(yōu)點(diǎn)，使得不借助于外科手術(shù)而治療幾乎全部靜脈曲張。如這里使用的，術(shù)語(yǔ)泡沫涵蓋全部尺寸的具有泡的泡沫，包括微泡沫。
在上述的Cabrera專利參考文獻(xiàn)中，首次教導(dǎo)了使用由空氣制造的微泡沫產(chǎn)品的潛在問(wèn)題是足夠嚴(yán)重以致授權(quán)改變(warrant change)。這些文件指出現(xiàn)有的基于空氣的技術(shù)是“危險(xiǎn)的，由于僅僅微溶于血液中的大氣氮?dú)獾母弊饔谩?，雖然沒(méi)有確切提到危險(xiǎn)是什么，也沒(méi)有提到什么樣的空氣或者氮?dú)獾捏w積或者注入速率引起這些危險(xiǎn)。
除了最先建議與較大的起泡泡沫相反的微泡沫和建議不用外科手術(shù)治療甚至最大的靜脈之外，Cabreras還建議用氧氣或者二氧化碳和氧氣的混合物制造微泡沫。在這種背景的情況下，可以看到Cabreras的貢獻(xiàn)在許多方面是極富創(chuàng)新的——與當(dāng)時(shí)主導(dǎo)思想相反而認(rèn)為(i)硬化微泡沫的可能性，(ii)對(duì)可溶氣體的需要，(iii)使用氧氣，其未使微泡沫分解，然而被血液吸收，(iv)氧氣的安全性以及(v)引入一定百分?jǐn)?shù)的高度可溶的二氧化碳的可能性。
因?yàn)樵?0年代中期Cabreras微泡沫技術(shù)的公開(kāi)，在歐洲和美國(guó)許多醫(yī)師已經(jīng)采用泡沫。在最近的國(guó)際靜脈學(xué)家會(huì)議上，在2003年8月于圣地亞哥，所發(fā)表的二百五十篇左右的論文中大約三分之一涉及泡沫治療方法。
然而，幾乎無(wú)例外地，當(dāng)今使用硬化泡沫的醫(yī)師使用空氣制造它。關(guān)于多少泡沫應(yīng)該被注射有著不同的見(jiàn)解，一些人主張低達(dá)5ml，而其它人準(zhǔn)備注射更多。
在即將使用前在診所中，Cabreras微泡沫被臨時(shí)制備。該制備包括，在連接到氧氣源或者氧氣和二氧化碳源的覆蓋物下，用由馬達(dá)帶動(dòng)的高速旋轉(zhuǎn)的小刷攪打硬化溶液。Cabreras之后的大多數(shù)醫(yī)師使用臨時(shí)制備泡沫的另一技術(shù)，其包括在兩個(gè)連接的注射器間，使硬化溶液和空氣反復(fù)通過(guò)。另一個(gè)替代方案是帶有第二活塞的注射器，在活塞面中具有孔，并且該活塞可在注射器筒中可獨(dú)立地移動(dòng)，而在注射器中使液體和氣體混合物起泡沫。這些后來(lái)類型的方法是有些不便的并且使得泡沫組成改變，這取決于制備其的人氣體含量、泡尺寸、密度和穩(wěn)定性全部需要注意。這些技術(shù)需要高度小心和經(jīng)驗(yàn)，其可能在壓力下，即當(dāng)可用來(lái)制備泡沫的時(shí)間短時(shí)難以重復(fù)。
主要目標(biāo)是以更方便而且容易可再生的方式復(fù)制Cabreras微泡沫材料的產(chǎn)品目前正在開(kāi)發(fā)并且在歐洲和美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是加壓罐系統(tǒng)，其中通過(guò)使氣體和硬化溶液在壓力下通過(guò)許多細(xì)網(wǎng)孔而產(chǎn)生泡沫。在這種產(chǎn)品的試驗(yàn)中，目標(biāo)是在單次治療中治療全部大隱靜脈和其曲張的分支，所述單次治療可意味著注射25ml或者甚至50ml的泡沫。
WO00/72821-A1(BTG International Limited)，在本文中引入作為參考，描述了這種罐產(chǎn)品所依據(jù)的基本概念。通過(guò)使氣體和硬化液體通過(guò)一個(gè)或多個(gè)具有以微米計(jì)量的小孔的網(wǎng)孔來(lái)產(chǎn)生泡沫。類似于Cabrera專利，該文獻(xiàn)承認(rèn)由于空氣/氮?dú)馑斐傻臐撛趩?wèn)題，并且設(shè)法降低泡沫中的氮?dú)夂?。WO00/72821-A1中所述的氣體的優(yōu)選形式包括50％體積/體積或更多的氧氣，其余是二氧化碳，或者二氧化碳、氮?dú)夂秃哿繗怏w，按照在大氣空氣中存在的比例。
在隨后專利申請(qǐng)WO02/41872-A1(BTG International Limited)中，在本文中引入作為參考，硬化液體和富氧的生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體被保存在單獨(dú)的容器中直到在使用前的一刻，血液可分散的氣體被引入到保存硬化液體的容器中。血液可分散的氣體和硬化液體的混合物然后被釋放，混合物組分在混合物釋放時(shí)相互作用而形成硬化泡沫。在描述于這個(gè)專利申請(qǐng)中的系統(tǒng)中，一定比例的氮?dú)?25％)被有意地引入聚多卡醇罐中。在由較高壓力氧氣罐用氧氣對(duì)硬化液體(聚多卡醇)罐充氣后，氮?dú)獾陌俜直葴p少至約7或8％。人們相信此氮?dú)夂磕鼙蝗棠汀?br> 在WO02/41872-A1中所公開(kāi)的裝置產(chǎn)生優(yōu)良均勻可注射的泡沫，而無(wú)論所使用的氣體。在聚多卡醇罐中使用100％CO2作為填充氣體是優(yōu)選的，因?yàn)镃O2在血流中是極易溶的，但是本發(fā)明人已經(jīng)注意到在最終氣體混合物中增加CO2百分?jǐn)?shù)可能引起不希望的泡沫穩(wěn)定性方面的下降，導(dǎo)致更短的半分離時(shí)間(half separation time)。特別地，泡沫半衰期可能不足2.5分鐘，其在WO00/72821-A1中所述是作為優(yōu)選的。
本發(fā)明人正繼續(xù)進(jìn)行硬化泡沫注射的臨床方面研究，并且正在開(kāi)發(fā)罐泡沫產(chǎn)品和在歐洲和美國(guó)對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)?？偸窍Ｍ_(kāi)發(fā)一種安全的泡沫產(chǎn)品，其盡可能地限定明確但是其規(guī)格具有能實(shí)現(xiàn)的耐受度。存在許多可能被改變的泡沫的參數(shù)。這些包括，無(wú)限制性，化學(xué)品，其純度和溶液濃度；泡尺寸，更準(zhǔn)確地粒度分布，密度(即液體對(duì)氣體的比率)，泡沫壽命(按術(shù)語(yǔ)“半衰期”度量或者一半的泡沫復(fù)原為液體所花的時(shí)間)和氣體混合物。
氮?dú)?，其?gòu)成空氣的大約80％，實(shí)際上難于從泡沫中完全排除。這的確如此，無(wú)論是使用罐系統(tǒng)制造泡沫，在該情況下，氮?dú)馔谥圃炱陂g滲入罐中，或者是使用注射器技術(shù)或Cabreras旋轉(zhuǎn)電刷技術(shù)，或者是實(shí)際上由于Cabreras公開(kāi)微泡沫材料而已經(jīng)開(kāi)發(fā)的任何的許多其它較不常見(jiàn)技術(shù)。
在兩個(gè)注射器技術(shù)中，引入氣體組分的可能方法，如果泡沫將由一種不是空氣的氣體制造，將會(huì)是使一個(gè)注射器連接到氣體的加壓源，然后斷開(kāi)并且使其在連接到另一個(gè)含硬化劑的注射器。在這類技術(shù)中，兩個(gè)注射器被抽吸以產(chǎn)生泡沫，然后泡沫填充的注射器被分離。在此方法中小百分比的空氣/氮?dú)膺M(jìn)入的可能性是顯而易見(jiàn)的。同樣地，即使使用Cabreras技術(shù)，可能也難以從制備泡沫的環(huán)境中排除100％的空氣/氮?dú)狻?br> 本發(fā)明人所開(kāi)發(fā)的泡沫產(chǎn)品的宗旨之一是用一次注射治療病人的全部大隱靜脈(greater saphenous vein)和主要的曲張的分支。這需要高達(dá)25ml、30ml或也許甚至50ml的泡沫。目前，最保守的空氣泡沫使用者向靜脈系中注射最多5ml，顯然不會(huì)觀察到任何有害作用。本發(fā)明人因此推理認(rèn)為在所需要較大的劑量泡沫以治療全部隱靜脈中當(dāng)量數(shù)的氮?dú)鈶?yīng)該也是安全的。它們因此使用此作為起點(diǎn)具有80％氮?dú)獾?ml空氣將包含4ml氮?dú)?；相?yīng)比例的氮?dú)庠诖蠹s50ml低氮?dú)馀菽袑⑹羌s8％。
直到最近，本發(fā)明人相信具有大約8％氮?dú)獾呐菽瓘陌踩^點(diǎn)來(lái)看將是可接受的，并且該百分比代表了能容易實(shí)現(xiàn)的對(duì)于泡沫規(guī)格中的氮?dú)夂康哪褪芏?。接受該氮?dú)夂恳灿邢铝泻锰幖瓷倭康牡獨(dú)饪赡鼙还室庖氲骄鄱嗫ù脊拗幸詼p少極可溶的二氧化碳對(duì)于泡沫穩(wěn)定性的副作用(正如以上的討論)。該泡沫和用于制造其的系統(tǒng)描述于WO02/41872-A1中，參考以上內(nèi)容。
正如以上的討論，除上述的專利出版物之外，有關(guān)靜脈曲張的泡沫治療方面的公開(kāi)的現(xiàn)有技術(shù)很少提及(如果有的話)注射高達(dá)15ml的空氣泡沫的危險(xiǎn)。由Fluckiger所注意到唯一的現(xiàn)象是暫時(shí)的胸痛。上述的提到氮?dú)馕ｋU(xiǎn)的專利出版物沒(méi)有提及將會(huì)是危險(xiǎn)的氮?dú)饬亢推淇赡芤鹗裁礃拥钠茐淖饔?。很多醫(yī)師目前正使用空氣基泡沫，盡管一些人將所注射的量限制至5ml。本發(fā)明人已經(jīng)參與了650位患者的多中心歐洲的含7-8％氮?dú)獾纳鲜龉蕻a(chǎn)品的第3期臨床試驗(yàn)；未觀察到與泡沫氣體組分有關(guān)的嚴(yán)重副作用。
現(xiàn)在，與上述罐系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)有關(guān)的進(jìn)一步研究已經(jīng)顯示在心臟中存在大量的泡，其中一些承受達(dá)很長(zhǎng)的一段時(shí)間。在該試驗(yàn)中病人治療期間的心臟超聲監(jiān)控已經(jīng)在心臟的右側(cè)以及在相關(guān)的血管中顯示了許多泡。因?yàn)榕菽蛔⑷氲届o脈循環(huán)，即連接到心臟右側(cè)的那個(gè)，因此預(yù)期在心臟右側(cè)上一些泡將會(huì)被觀察到。然而，泡的數(shù)目和持久性是令人驚奇的。
此外，在這樣的病人(其隨后顯示具有輕度間隔缺損或者卵圓孔未閉(″PFO″)，即心臟上有洞)中，在心臟的左側(cè)觀察到了泡。病人報(bào)告受到瞬時(shí)視力障礙。這是明顯的，因?yàn)橐坏┰谘h(huán)左邊，泡可能進(jìn)入大腦，在那里它們可能引起微梗塞。
目前人們相信，對(duì)于即使最輕微的PFO進(jìn)行全部患者的篩選實(shí)際上對(duì)于選擇性方法如靜脈曲張治療是不可行的并且可能甚至是不可能的。所需技術(shù)將會(huì)是相當(dāng)完善的并且也許是相當(dāng)侵襲性的。此外，這將增加該方法所需的時(shí)間并且排除了對(duì)具有這種PFO病人的治療，相信存在相當(dāng)大數(shù)量的這種病人。
按照這些令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人進(jìn)行了重要的進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了使用動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)，并且已經(jīng)委托在其領(lǐng)域內(nèi)國(guó)際上認(rèn)可的專家進(jìn)行了血液中氧氣、二氧化碳和氮?dú)馀莸男阅艿脑敿?xì)數(shù)學(xué)模擬。本發(fā)明人還已進(jìn)行了體外研究以測(cè)量在新鮮的人靜脈血中的氣體吸收。結(jié)果，清楚明顯的是，與上述本發(fā)明人的想法相反，并且與幾乎每位目前制備用于靜脈曲張治療的臨時(shí)泡沫的醫(yī)師的想法鮮明對(duì)比，即使最小體積的氮?dú)饪赡茱@著引起持久的泡。
此外，最近的研究已經(jīng)公開(kāi)了先前在本領(lǐng)域中所建議的空氣泡沫正對(duì)某些患者群引發(fā)某些并發(fā)癥的進(jìn)一步證實(shí)。例如，Dr.PhilipKritzinger，MD已經(jīng)發(fā)表了案例研究，其中使用空氣作為氣相而制造的用于靜脈硬化療法的泡沫可在一些處于高風(fēng)險(xiǎn)冠狀動(dòng)脈問(wèn)題的老年人和病人中導(dǎo)致癲癇發(fā)作和心肌梗死。
本發(fā)明人現(xiàn)已確定，為了產(chǎn)生適用于給予病人而無(wú)需漫長(zhǎng)PFO篩選方法的產(chǎn)品，可能要求降低氮?dú)獾牧恐料惹拔凑J(rèn)可的上限。
描述于WO00/72821-A1和WO02/41872-A1中的罐系統(tǒng)的進(jìn)一步研制已被作出，特別地提高二氧化碳在泡沫中的百分比和將存在于泡沫之中的氮?dú)饨档椭两咏?。為了補(bǔ)償極可溶的二氧化碳的有害作用，網(wǎng)孔中的孔的尺寸被從20微米縮小到5微米。這種設(shè)計(jì)的罐已經(jīng)以相當(dāng)大的量被制造而用于試驗(yàn)。最初，通過(guò)在使其密封和加壓以前，用期望的氣體沖洗該罐而制備如上所述的雙罐系統(tǒng)。這種產(chǎn)品產(chǎn)生具有1％-2％氮?dú)獾呐菽?。然而，進(jìn)一步研究以使得本發(fā)明人相信，即使這種含量可能也是太高的。
由于認(rèn)為無(wú)論采用何種技術(shù)制造泡沫，將總會(huì)有雜質(zhì)存在，本發(fā)明人相信氮?dú)怏w積百分率在0.01％-0.8％內(nèi)的硬化泡沫在臨床上是安全的并且可不斷再生。通?？赡苡锌赡墚a(chǎn)生具有低達(dá)0.0001％氮?dú)獾墓蕖Ｒ韵滤龅膶?shí)施例舉例說(shuō)明制造/制備過(guò)程以及這種泡沫的臨床效果。
本發(fā)明人還認(rèn)為如那些如上所述使用注射器的技術(shù)以及由于Cabreras的公開(kāi)而已經(jīng)開(kāi)發(fā)的各種其它用于臨時(shí)制備硬化泡沫的技術(shù)，可以在泡沫硬化療法領(lǐng)域中占有一席之地。這些技術(shù)很可能提供相比于罐產(chǎn)品的價(jià)格比較低廉的選擇。本發(fā)明人相信有可能如上所述使用這類技術(shù)以及使用罐系統(tǒng)制備具有極低氮?dú)獍俜直鹊呐菽?br> 根據(jù)本發(fā)明，一種包括液相和氣相的泡沫，其中液相包括至少一個(gè)硬化劑和氣相主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％氣態(tài)氮和至少一個(gè)生理學(xué)可接受的氣體組成。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氣相可能進(jìn)一步包括其他氣體例如以下所限定的痕量氣體，其還可影響所得泡沫的密度、半衰期、粘度和泡尺寸中的至少一種。如這里所用，“主要由...組成”是指可添加一個(gè)或多個(gè)另外的組分，例如基本上不會(huì)影響所得泡沫的密度、半衰期、粘度和泡尺寸中的至少一種的氣體。
“生理學(xué)可接受的氣體”是指較容易地為血液所吸收的或可迅速通過(guò)肺換氣膜的氣體。特別地，氧、二氧化碳、一氧化二氮和氦是預(yù)期的。其他氣體，其可能屬于或者不屬于術(shù)語(yǔ)生理學(xué)可接受的氣體的定義，可以至少被小量地使用，例如氙，氬、氖或其它。如這里所用，“基本上”特定氣體的氣相，如“基本上O2”是指這樣的氣相，其是具有通常存在于工業(yè)醫(yī)用級(jí)O2氣體中的雜質(zhì)的O2。在大氣中僅以痕量濃度存在的氣體(例如剛才提到的那些)，可有用于在制劑中引入，例如以較低濃度約0.1％-5％，以便有助于查漏。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述其他氣體主要由氧氣組成。對(duì)于其他氣體的另一個(gè)可能是主要由氧和較少比例、優(yōu)選40％或更少的二氧化碳、更優(yōu)選30％或更少的二氧化碳組成。例如，氣相可能包括至少50％的O2，例如，70％，80％、90％和99％的O2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其也可包括CO2為主要部分，如大于50％的CO2，例如70％、80％，90％和99％CO2。這樣的話，0.1％-5％的其他氣體可由在大氣中僅以痕量級(jí)存在的氣體，例如氬、氦、氙、氖構(gòu)成?；蛘咴摎怏w可為基本上100％的一氧化二氮或氧、一氧化二氮和二氧化碳中的至少兩種的混合物。
對(duì)本申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，各種其它的術(shù)語(yǔ)具有以下定義硬化液體是這樣的液體，當(dāng)被注射到血管管腔時(shí)其能夠使血管硬化，包括但不限于聚多卡醇、十四烷基硫酸鹽、乙醇胺油酸鹽、魚(yú)肝油酸鈉、高滲的glucosated或glucosaline溶液、鉻酸鹽化甘油、碘酸鹽溶液。硬化療法涉及處理血管以除去它們。氣霧劑是在氣體中液體的分散體。較大比例的氣體是高于50％體積/體積。較少比例的氣體是低于50％體積/體積。較少量的在另一個(gè)液體中的一個(gè)液體是在總體積的50％之下。大氣壓和巴是1000毫巴計(jì)。泡沫的半衰期是泡沫中一半的液體復(fù)原為未起泡的液相所花的時(shí)間。
如Cabrerra所建議的和上述討論到的，人們可以使用氧氣或氧氣和二氧化碳的混合物的氣體組分。二氧化碳是極易溶于水(和因而血液)，氧氣不極易溶于水，但是被血液中的血紅蛋白較快速吸收。本發(fā)明人還進(jìn)行了研究，其表明CO2和O2在血液中的吸收比N2或空氣快很多。然而，單獨(dú)地用二氧化碳或其他極可水溶的氣體制造的泡沫往往是極不穩(wěn)定的和未保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以供使用。因?yàn)镃O2泡沫具有非常短的半衰期，所以過(guò)去未曾使用具有高CO2濃度的泡沫以制造用于硬化療法的泡沫。
例如，使用Cabrera方法，主要不可溶氣體混合物如空氣將產(chǎn)出穩(wěn)定的、剛性的泡沫，其半分離時(shí)間為150-200秒。然而，極可溶氣體氣氛例如100％CO2產(chǎn)出具有更短的半分離時(shí)間的泡沫。人們認(rèn)為在泡沫的薄單元壁中快速溶解和輸送CO2造成某些CO2泡沫穩(wěn)定性降低。這使得泡沫的較小的高壓泡快速地將其全部氣體內(nèi)容物傳遞到鄰近的較大的低壓泡中，其然后通過(guò)泡沫增長(zhǎng)以爆裂或積聚在表面上。這種方法稱作Ostwalt熟化，雖然是CO2泡沫，但是液體單元壁不再明顯阻礙在不同的拉氏(Laplace)壓力下鄰近泡間的擴(kuò)散。將泡沫排出和分離成氣體和液體組分還受液體組分的粘度的影響。
氧氣泡沫不存在這種問(wèn)題，但是據(jù)報(bào)道注射氧氣是危險(xiǎn)的，并且事實(shí)上，據(jù)稱當(dāng)將其注入靜脈系中時(shí)，幾乎同空氣同樣的危險(xiǎn)。見(jiàn)例如，Moore& Braselton“Injections of Air and carbon Dioxide into aPulmonary Vein”，Annals of Surgery，卷112，1940，第212-218頁(yè)。而另一項(xiàng)研究建議，對(duì)于某些高風(fēng)險(xiǎn)患者群，用于硬化療法的泡沫中的高O2濃度可增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
最近的研究還已建議，用高N2或O2濃度制造的用于硬化療法的泡沫可在某些患者群中引起潛在的副作用。更具體地說(shuō)，一個(gè)研究建議高氮?dú)鉂舛瓤稍谀承┗颊呷褐幸鸶唢L(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)脈栓塞。
然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能制造一種用于硬化療法的有效的泡沫，使用高濃度CO2作為氣相并且向液相添加粘度增強(qiáng)劑。然而，添加粘度增強(qiáng)劑，雖然增加了CO2泡沫的半衰期，但也增加了泡沫的密度。密度過(guò)高可阻礙泡沫取代血液的能力以及由此成為用于硬化療法的有效的泡沫。人們發(fā)現(xiàn)密度和半衰期的平衡使得能夠生產(chǎn)有效的泡沫。在一個(gè)實(shí)施方案中，密度和半衰期的這種平衡通過(guò)增加粘度增強(qiáng)劑到至少20％重量/重量和使用各種如本文中所述產(chǎn)生泡沫的方法而實(shí)現(xiàn)。
粘度增強(qiáng)劑包括任何將增加液相粘度的試劑，例如PVP和甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少20％重量/重量粘度增強(qiáng)劑存在于液相中，例如25％、30％、35％、40％。
在生產(chǎn)泡沫前液相的粘度也可是泡沫半衰期方面的因素。例如，增加液相的粘度將增加泡沫的半衰期。然而，更高的粘度可在某些系統(tǒng)中提高所得泡沫的密度。
因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的泡沫包括液相和氣相其中液相包括至少一個(gè)硬化劑并且是至少20％重量/重量的至少一個(gè)粘度增強(qiáng)劑；和氣相包括至少50％CO2；和其中該泡沫具有小于0.25g/cm的密度和大于100秒的半衰期。例如，氣相可為至少75％CO2，例如至少90％CO2，例如至少99％CO2。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣相主要由CO2組成。
例如，泡沫可具有至少90秒的半衰期，例如至少100，例如至少110，例如至少120秒，例如至少130秒，例如至少140秒，例如至少150秒，例如至少160秒，例如至少170秒，例如至少180秒，和例如至少3.5分鐘。泡沫的密度可為0.07-0.22，例如0.07-0.19g/ml，0.07-0.16g/ml，例如0.08-0.14，此外例如0.8-0.15g/ml，例如0.9-0.13g/ml和例如0.10-0.14g/ml。氣相可進(jìn)一步包括另一個(gè)在血液中可分散的生理學(xué)可接受的氣體，例如O2。液相的粘度可為2.0-10cP，例如2.0-7.0cP，例如2.0-5.0cP，例如2.0-3.5cP，例如2.0-3.0cP，例如2.0-2.5cP。


圖1是根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置的第一實(shí)施方案的注射器桶部分的略圖，該圖顯示了用于存儲(chǔ)的處于密封狀態(tài)的注射器桶部分；圖2是與圖1的注射器桶一起使用的藥劑筒的略圖；圖3是與圖1的注射器桶一起使用的改進(jìn)的藥劑筒的略圖；圖4是圖1的注射器桶的進(jìn)一步的略圖，其具有正被安裝的圖3所示類型的藥劑筒；圖5是圖1的注射器桶的進(jìn)一步的略圖，其具有起泡沫裝置和所裝配的活塞桿。
圖6圖5的注射器、藥劑筒和起泡沫裝置的略圖，其中注射器的活塞桿被部分地按下；圖7是根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置的第二實(shí)施方案的略圖，其包括具有所裝配的起泡沫裝置的被填充的注射器；圖8是被安裝在注射器驅(qū)動(dòng)器中的圖7的裝置的略圖，所述注射器驅(qū)動(dòng)器用于以受控速率產(chǎn)生和釋放泡沫。
圖9根據(jù)本發(fā)明的裝置的第三實(shí)施方案的略圖；圖10是裝配到機(jī)動(dòng)化驅(qū)動(dòng)器的圖9的裝置的略圖。
圖11是構(gòu)成本發(fā)明一部分的起泡沫裝置的實(shí)施方案的網(wǎng)孔元件的俯視圖；圖12是在圖11中沿線I-I的側(cè)面剖視圖；和圖13是構(gòu)成本發(fā)明一部分的起泡沫裝置的實(shí)施方案的側(cè)面剖視圖。
圖14顯示用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的治療性泡沫的預(yù)加壓的容器的剖視圖，如在WO00/72821-A1中所公開(kāi)的和如下進(jìn)一步所述的。
圖15顯示了包括根據(jù)本發(fā)明具有接通機(jī)構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的容器的裝置的剖視圖，如在WO02/41872-A1所公開(kāi)的和如下進(jìn)一步描述的。
圖16顯示一張圖表，其比較了來(lái)自以下實(shí)施例3中所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的結(jié)果，顯示了氣體混合物、氣體壓力和梭式網(wǎng)孔對(duì)泡沫密度和半衰期的影響。對(duì)照例1在0.5巴的具有5μm網(wǎng)孔的罐中，使用75％CO2/25％N2氣體混合物；試驗(yàn)例1使用相同的氣體混合物以及5μm網(wǎng)孔；對(duì)照例2在1.2巴的具有20μm網(wǎng)孔的罐中，使用100％CO2；試驗(yàn)例2使用相同的氣體以及5μm網(wǎng)孔。
圖17顯示了來(lái)自以下所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的直徑和泡平均數(shù)相互關(guān)系的圖表。
圖18顯示了來(lái)自以下所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的直徑和泡比例相互關(guān)系的圖表。
圖19顯示了來(lái)自以下所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的直徑和泡平均體積相互關(guān)系的圖表。
圖20顯示了來(lái)自以下所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的直徑和泡比例相互關(guān)系的圖表。
圖21顯示一張圖表，其比較了來(lái)自以下所試驗(yàn)的四個(gè)雙罐工況的結(jié)果，顯示了梭式網(wǎng)孔大小對(duì)半分離時(shí)間和密度的影響。
圖22顯示了(a)在與氣相混合而形成泡沫前，甘油濃度對(duì)液相粘度的影響和(b)各個(gè)粘度增強(qiáng)劑對(duì)液相粘度的影響。
圖23(a、b和c)顯示各個(gè)粘度增強(qiáng)劑對(duì)Cabrerra泡沫的密度和半衰期的影響。
具體實(shí)施例方式
對(duì)本申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)具有如下定義硬化液體是一種液體，當(dāng)被注射到血管管腔時(shí)其能夠使血管硬化。硬化療法涉及血管的治療以除去它們。煙霧劑是在氣體中液體的分散體。較大比例的氣體是高于50％體積/體積。較少比例的氣體是低于50％體積/體積。較少量的在另一個(gè)液體中的一個(gè)液體是在總體積的50％之下。大氣壓和巴是1000毫巴計(jì)。泡沫的半衰期是泡沫中一半的液體復(fù)原為未起泡的液相所花的時(shí)間。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該泡沫是這樣的，以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計(jì)有50％或更多，而其余的至多200μm直徑。
半衰期適宜地通過(guò)以下測(cè)量用已知體積和重量的泡沫填充容器并且使得液體由此排入刻度容器中，在給定時(shí)間所排的量用來(lái)計(jì)算半衰期即泡沫復(fù)原為其組分液氣相的轉(zhuǎn)化率。這優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下進(jìn)行，但實(shí)際上，周圍的臨床或?qū)嶒?yàn)室條件將是足夠的。
如這里所用的，粘度是通過(guò)在室溫下由Brookfield EngineeringLabs制造的Brookfield DVII+Pro確定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，控制混合物中的氣/液比使得泡沫密度是0.09g/ml-0.16g/ml，更優(yōu)選0.11g/ml-0.14g/ml。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，泡沫的半衰期為至少100秒，例如，2分鐘、2.5分鐘和3分鐘。半衰期可高達(dá)1或2小時(shí)或更多，但是優(yōu)選小于60分鐘，更優(yōu)選小于15分鐘和最優(yōu)選小于10分鐘。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體和硬化液體的混合物的形式是氣霧劑、液體中泡的分散體或大泡沫。大泡沫是指這樣的泡沫，其具有以毫米計(jì)最大尺寸例如大約1mm的氣泡，和其它如可通過(guò)利用搖晃而輕微攪動(dòng)兩相而產(chǎn)生的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氣體和液體是以氣霧劑的形式提供，其中加壓氣體源和使其兩者混合的裝置在使用時(shí)提供。可以首先產(chǎn)生大泡沫，其中液體和氣體僅僅就要使用的時(shí)候被放在一起。
混合物中所用的氣液比可能是重要的，以便控制所產(chǎn)生的泡沫的結(jié)構(gòu)，使得對(duì)于所正在進(jìn)行的方法和環(huán)境而言，泡沫穩(wěn)定性被最優(yōu)化。對(duì)于某些泡沫，可以使1克硬化液體與大約6.25-14.3體積(STP)，更優(yōu)選7-12體積(STP)的氣體混合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體包括較大比例的二氧化碳和/或氧氣。在某些實(shí)施方案中，該泡沫可包括較少比例的氮?dú)?。雖然一定比例的氮?dú)饪梢源嬖?，如在空氣中，但是本發(fā)明提供了在不存在氮?dú)獾那闆r下使用二氧化碳和/或氧氣。
在一個(gè)形式中，所用氣體是二氧化碳和其他生理學(xué)性氣體的混合物，特別地，包含3％體積/體積或更多二氧化碳，如10-90％二氧化碳，如30-50％二氧化碳。該氣體的另一個(gè)組分可為氧氣。
另一個(gè)形式的氣體包括50％體積/體積或更多的氧氣，其余是二氧化碳，或者二氧化碳、氮和痕量氣體，按照在大氣中存在的比例。一個(gè)氣體是60-90％體積/體積的氧氣和40-10％體積/體積的二氧化碳，另一個(gè)是70-80％體積/體積的氧氣和30-20％體積/體積的二氧化碳。一個(gè)實(shí)施方案是99％或更多的氧氣。
優(yōu)選地硬化劑是聚多卡醇或十四烷基硫酸鈉在含水載體例如水中的溶液，特別是在鹽水中。更優(yōu)選地，該溶液是0.5-5％體積/體積聚多卡醇優(yōu)選在無(wú)菌水或生理學(xué)可接受的鹽水中，例如在0.5-1.5％體積/體積鹽水中。對(duì)于某些異常如Klippel-Trenaunay綜合征，溶液中硬化劑的濃度將有利地被增加。
聚多卡醇是式C12C25(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的單月桂基醚的混合物，n的平均值為9。應(yīng)該了解到與其他烷基鏈的混合物、烷氧基重復(fù)單元和/或n的平均值也可以被使用，例如7-11，但是9是最方便可獲得的，例如從Kreussler，Germany，例如以AethoxysklerolTM，一種稀釋的聚多卡醇緩沖溶液。
在含水液體中硬化劑的濃度是1-3％體積/體積溶液，如水或鹽水中的聚多卡醇，如約1％體積/體積。在某些情況下，水或鹽水還至少包含2-4％體積/體積生理學(xué)可接受的醇，例如乙醇。鹽水可為緩沖液。某些緩沖鹽水是磷酸鹽緩沖鹽水。緩沖液的pH可被調(diào)節(jié)至是生理性的，例如pH6.0-pH8.0，更優(yōu)選約pH7.0。
硬化劑也可包含附加的組分，如穩(wěn)定劑，例如泡沫穩(wěn)定劑，如甘油。另外的組分可能包括醇如乙醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氣態(tài)氮是0.0001％-0.75％，如0.7％、如0.6％和如0.5％。盡管從理論觀點(diǎn)可期望除去盡可能多的氮?dú)?，但也要理解的是由于我們生存?0％氮?dú)獾沫h(huán)境中，不斷地制造關(guān)于氮?dú)庥泻芨呒兌鹊呐菽抢щy的。因此，氮?dú)怆s質(zhì)范圍的下限是0.0005％，更優(yōu)選0.001％，還更優(yōu)選0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％或0.4％，其中氮?dú)怆s質(zhì)是優(yōu)選的(從容易和/或價(jià)格比較低廉得制造的觀點(diǎn)來(lái)看)。從以下實(shí)施例中將顯而易見(jiàn)到每次范圍下限的增加可導(dǎo)致凈化步驟從生產(chǎn)方法中去除以及節(jié)省總成本。
此外根據(jù)本發(fā)明，提供一種適合于配制泡沫的罐系統(tǒng)，并且其內(nèi)容物包括液相和氣相，其中液相包括硬化劑和氣相包括較少比例的氮?dú)夂洼^大比例的其他氣體，優(yōu)選地生理學(xué)可接受的氣體，使得罐系統(tǒng)產(chǎn)生的泡沫的氣相包括0.0001％-0.8％氮?dú)?。如上所述的氮?dú)饨M分的其他可能范圍也適用。
應(yīng)理解的是術(shù)語(yǔ)“罐系統(tǒng)”可指單罐，其包含用于配制以產(chǎn)生泡沫的液體和氣體，或者如上所述的兩罐配置，其中氣體保存在一個(gè)罐中，液體任選和氣體一起保存在另一個(gè)中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述罐中較少比例的氮?dú)庖彩枪拗锌倸怏w體積的0.0001體積％-0.8體積％，或任選上述其它范圍。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，罐包括一種元件，液體和氣體內(nèi)容物通過(guò)該元件來(lái)配制泡沫。在一個(gè)實(shí)施方案中，該元件具有直徑大約0.1-15微米的孔，更優(yōu)選1-7微米，還更優(yōu)選約5微米。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種產(chǎn)生泡沫的方法，所述泡沫適用于血管特別是靜脈的硬化療法，特征在于其包括使氣體和含水硬化液體的混合物通過(guò)一個(gè)或多個(gè)通道，該通道具有至少一個(gè)0.1-15μm的橫截面尺寸，氣液比被控制使得所產(chǎn)生的泡沫的密度為0.07g/ml-0.19g/ml和半衰期為至少100秒，如2分鐘，如2.5分鐘。
優(yōu)選地，所述一個(gè)或多個(gè)通道具有至少一個(gè)1-7微米的橫截面尺寸，更優(yōu)選約5微米。
根據(jù)原始規(guī)格，(如WO00/72821-A1中所述)，泡沫優(yōu)選是這樣的，以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計(jì)有50％或更多，而其余的至多200μm直徑。此外根據(jù)WO00/72821-A1中的原始規(guī)格，優(yōu)選地該方法提供一種泡沫，其特征為以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計(jì)有50％或更多，而其余的至多150μm直徑。更優(yōu)選以總數(shù)計(jì)這些氣泡的至少95％的直徑至多280μm。還更優(yōu)選地以總數(shù)計(jì)這些氣泡的至少50％的直徑至多130μm和還更優(yōu)選地以總數(shù)計(jì)這些氣泡的至少95％的直徑至多250μm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該氣體包括1％-50％二氧化碳，優(yōu)選地10％-40％，更優(yōu)選20％-30％。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用網(wǎng)孔較小的孔徑，具有如WO00/72821-A1中所述規(guī)格的泡沫可由具有較高比例的二氧化碳和相對(duì)較低比例的不可溶氣體如氮?dú)獾臍怏w混合物產(chǎn)生。二氧化碳可為氣體混合物所希望的組分，因?yàn)槠浯笥谘鯕庾畲笕芙舛?extremesolubility)的最大溶解度。
此外根據(jù)本發(fā)明，一種用于血管治療的方法包括注射有效量的硬化泡沫，其氣體組分包括0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮，其余為其他氣體，優(yōu)選地生理學(xué)可接受的氣體。如上所述的氮?dú)獍俜直鹊钠渌赡芊秶沁m用的并且如上所述的其他氣體的任選物是適用的。
優(yōu)選地治療方法包括以單次注射的方式注射10ml-50ml的泡沫，優(yōu)選地15ml-50ml，更優(yōu)選20ml-50ml，還更優(yōu)選地30ml-50ml的泡沫。
根據(jù)本發(fā)明，治療人的大隱靜脈的方法包括基本上由如上所述泡沫的單次注射來(lái)治療一條腿的全部大隱靜脈。
根據(jù)本發(fā)明，治療直徑7mm或更大的血管以便引起血管內(nèi)皮破壞的方法包括注射如上所述的泡沫。
另外影響本發(fā)明人逐漸理解含可溶氣體的泡在血液中的性能的因素是氮?dú)鈴难汉袜徑M織擴(kuò)散出并且進(jìn)入泡的現(xiàn)象，其是由于泡中氮?dú)獾姆謮和車汉徒M織中的分壓的差異造成的。這種現(xiàn)象將通常只當(dāng)泡中氮?dú)獾姆謮旱陀谥車汉徒M織中的分壓時(shí)才發(fā)生。
看來(lái)二氧化碳，氧氣較次之，將較非常快速地從泡中擴(kuò)散并且溶解入周圍血液中，使得泡將相當(dāng)迅速地到達(dá)一種狀態(tài)，其中泡中氮?dú)獾姆謮簩⑤^高周圍血液和組織中的分壓，并且最終泡將變得基本上是純氮?dú)?。一旦氮?dú)夥謮禾荻缺荒孓D(zhuǎn)，氮?dú)鈱呐葜谐鰜?lái)并且溶解于血液中，然而，因?yàn)榈獨(dú)獾牡腿芙舛冗@將較慢地發(fā)生。這種現(xiàn)象將還受由氮?dú)庠黾又車猴柡投鹊挠绊?，如果這發(fā)生達(dá)到顯著程度的話。這些現(xiàn)象潛在地影響血液中氮?dú)獾姆謮禾荻炔⑶乙部梢馕吨绻車鹤兊糜傻獨(dú)獬浞诛柡偷脑?，那么到達(dá)氮?dú)馊芙獾臉O限。
目前還未被理解的是，由氮?dú)庠斐傻木植垦猴柡瓦_(dá)到何種程度是影響泡在分散泡沫中溶解的因素。然而，由于恒定運(yùn)動(dòng)中的血流，認(rèn)為這種作用將無(wú)論何時(shí)只是瞬時(shí)的并且不會(huì)過(guò)分影響氮?dú)馊芙獾母庞^。
看來(lái)快速溶解二氧化碳和/或氧氣的初始階段是關(guān)鍵的該階段越短，能擴(kuò)散入泡中的氮?dú)獾捏w積越小。
存在數(shù)個(gè)可能性來(lái)除去剩余的泡或降低它們的尺寸和/或數(shù)目(除降低泡沫氣相中的氮?dú)獾某跏剂恐?。其中之一是制造如實(shí)用的一樣小的泡。泡越小，二氧化碳和/或氧氣將更快地析出泡，并且因此在氮?dú)夥謮禾荻饶孓D(zhuǎn)而有利于氮?dú)鈹U(kuò)散出泡以前，氮?dú)鈴难簲U(kuò)散入泡的可用時(shí)間越短。
另一個(gè)是患者呼吸氧氣或富氧的空氣，這具有增加血液中氧氣分壓而降低氮?dú)夥謮旱淖饔?。這種技術(shù)在潛水和空間探索方面是已知的，其中它已用于降低“減壓病(bends)”的風(fēng)險(xiǎn)，即當(dāng)減壓時(shí)氮?dú)鈴纳眢w組織中的溶液(與我們這里所涉及的血管中的血液相反)出來(lái)的傾向。就本發(fā)明人所知而言，先前絕未曾有建議使用這種與向血管系統(tǒng)中注射氣體有關(guān)的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，硬化泡沫由泡組成，其中，忽略不計(jì)直徑1微米或較小的泡，95％或更多的是直徑150微米或以下，并且50％或更多的是直徑100微米或以下。優(yōu)選地，95％或更多的泡是直徑100微米或以下，并且50％或更多的泡是直徑50微米或以下。更優(yōu)選，95％或更多的泡是直徑75微米或以下，并且50％或更多的泡是直徑30微米或以下。還更優(yōu)選，95％或更多的泡是直徑60微米或以下，并且70％或更多的泡是直徑30微米或以下。以下所述的實(shí)施例顯示了如何制造具有這些類泡分布的泡沫。
這些非常小的泡的泡沫迄今只由本發(fā)明人通過(guò)使用具有較高液氣比的數(shù)量級(jí)為0.3-0.5g/ml的較稠制劑而獲得的。這種濕泡沫仍然比血液密度低很多，并且因此當(dāng)在充滿血液的靜脈中時(shí)，將是漂浮的。認(rèn)為這種漂浮特征在一定程度上在取代血液方面可決定著在血管系統(tǒng)中泡沫的有利性能。然而，迄今由本發(fā)明人所制造的稠泡沫就其流變性而言，基本上表現(xiàn)為液體，它們不是“剛性的”。
并非不可能的是這些稠的但稍微流體性的泡沫具有足夠優(yōu)良的有用的治療作用并且也可除去或降低殘余氣體問(wèn)題。然而，也許血液中泡沫的流變性是重要的，而且“剛性的”是所希望的以有效取代血液并且因此使得一致、均勻施加活性物質(zhì)至血管壁的內(nèi)部。為此可期望向泡沫添加另外的成分以增加其剛性/粘度，通過(guò)向制劑添加增強(qiáng)粘度的添加劑或通過(guò)添加增加制劑發(fā)泡能力的試劑。
這種成分可為，無(wú)限制性地，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80或聚明膠肽?；蛘?，可添加甘油和PVP。
具有屬于上述定義的泡尺寸分布的泡沫可通過(guò)使氣體和液體反復(fù)地通過(guò)細(xì)網(wǎng)孔例如5微米網(wǎng)孔而制得。反復(fù)通過(guò)網(wǎng)孔降低了泡尺寸，然而似乎就此存在限制。
預(yù)計(jì)用于以高能量攪動(dòng)氣體和液體混合物的其他已知技術(shù)可被施用以制得更細(xì)的泡。例如可使用聲波或超聲波攪拌氣體和液體的混合物流，通過(guò)機(jī)械裝置攪拌氣體和液體的混合物，輔之施加聲能或超聲能。
通過(guò)使罐匹配以改變通過(guò)網(wǎng)孔的液體和氣體的比例，本發(fā)明人還已制備了平均泡尺寸為50微米-80微米的泡沫。
本發(fā)明另外的方面是一種加壓罐產(chǎn)品，其適合于以預(yù)定比例將無(wú)菌氣體和硬化液體混合物配制入注射器中，作為溶液以臨時(shí)制備的泡沫形式進(jìn)入一些問(wèn)題部位(issues)。因此提供加壓罐，其可由任何合適材料制成，如陽(yáng)極化鋁或甚至玻璃，包含無(wú)菌氣體和硬化液體，并且被設(shè)置以將恰當(dāng)量的液體和氣體配制到注射器中。預(yù)計(jì)罐將包含具有極低氮濃度的無(wú)菌氣體等，如上所定義的。罐可具有可刺穿的隔膜以用皮下針戳穿，或它可具有啟封，其被設(shè)置以由注射器路厄(luer)噴嘴的插入而斷開(kāi)。
在后者情況中，注射器路厄噴嘴可被插入密封方式的罐中，注射器噴嘴超上。罐中液體將在壓力下被首先配制，然后是平衡該罐和注射器中的壓力。罐中氣體的壓力和體積當(dāng)然可被設(shè)置使得配制恰當(dāng)比例的氣體和液體?；蛘撸蘅删哂袃?nèi)部滴管以便用直立取向的罐實(shí)現(xiàn)相同的效果。
此外根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備硬化泡沫的方法，其包括在產(chǎn)生泡沫前將泡沫成分冷卻至低于環(huán)境的溫度的步驟。適溫范圍可為0-15攝氏溫度，優(yōu)選地0-10度，更優(yōu)選3-7度。降低溫度增加液體粘度，如此，本發(fā)明人認(rèn)為泡沫的半衰期可被延長(zhǎng)。因?yàn)?，在泡沫衰減期間，泡尺寸往往增加，該方法可有助于在身體內(nèi)隨時(shí)間降低泡平均尺寸從而減少剩余泡。
此外根據(jù)本發(fā)明和與上述的理由一致，患者的血管治療方法包括在注射如上所述的泡沫前使患者呼吸氧氣或富氧空氣達(dá)預(yù)定的時(shí)間。優(yōu)選地，預(yù)定時(shí)間是1-60分鐘，更優(yōu)選1-20分鐘，更優(yōu)選5-10分鐘。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種泡沫，例如，其可被用于消除血管和血管畸形，其通過(guò)本發(fā)明的方法和裝置制得，它包括可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體和含水硬化液體，其中該泡沫的密度為0.07-0.19g/cm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，泡沫能夠通過(guò)21號(hào)針而沒(méi)有復(fù)原為氣體和液體達(dá)10％以上，基于復(fù)原為未起泡的液相的液體內(nèi)容物計(jì)。
半衰期適宜地通過(guò)以下測(cè)量用已知體積和重量的泡沫填充容器并且使得液體由此排入刻度容器中，在給定時(shí)間所排的量用來(lái)計(jì)算半衰期即泡沫復(fù)原為其組分液氣相的轉(zhuǎn)化率。這優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下進(jìn)行，但實(shí)際上，周圍的臨床或?qū)嶒?yàn)室條件將是足夠的。
最適宜地，在水浴中預(yù)平衡漏斗以確保干燥和施加泡沫前溫度為25℃。使填充泡沫的注射器倒置，其沒(méi)有活塞，在漏斗上，引入刻度容器中使得容易測(cè)量該參數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)通過(guò)所述針時(shí)，泡沫沒(méi)有復(fù)原為未起泡的液體達(dá)5％以上，基于液體內(nèi)容物計(jì)，還更優(yōu)選地達(dá)至多2％。這是通過(guò)測(cè)量泡沫對(duì)液體的體積變化而測(cè)量的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，泡沫能夠通過(guò)針，同時(shí)保持至少50％，以在直徑至多200μm的條件下其直徑至少25μm的氣泡的數(shù)目計(jì)。這適宜地在環(huán)境條件，更優(yōu)選在STP下測(cè)量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體包括小于40％體積/體積的氮?dú)?。?yōu)選地泡沫的密度是0.09-0.16g/ml，更優(yōu)選0.11g/ml-0.14g/ml。
在一個(gè)實(shí)施方案中，泡沫密度，其是液體/氣體比的量度，是0.13-0.14g/cm而半衰期為至少2.5分鐘。泡沫更優(yōu)選不超出其在這種時(shí)間內(nèi)的上述泡尺寸的參數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體包括至少50％氧氣或二氧化碳，更優(yōu)選75％或更多氧氣或二氧化碳和最優(yōu)選至少99％氧氣或二氧化碳，例如基本上100％氧氣或二氧化碳。優(yōu)選地氧氣或二氧化碳是醫(yī)學(xué)級(jí)的。
正如以上的討論，添加甘油至上述的硬化劑給予所得泡沫更長(zhǎng)的半衰期。然而，甘油可能增加密度，以及當(dāng)使用如上所述的網(wǎng)孔裝置時(shí)產(chǎn)生堵塞網(wǎng)孔的傾向，所以應(yīng)該被謹(jǐn)慎使用，其中裝置，其被產(chǎn)生自的，可被使用多次，或者使用“袋于閥上(bag-on-valve)”的概念。
本發(fā)明還提供治療需要血管硬化療法的患者的方法，包括給予如上所述的泡沫至其血管；使用上述的泡沫用于制造用于硬化療法的藥物；和如上所述的泡沫用于治療。
因此本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈硬化療法的泡沫的方法，其特征為它包括使生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體和含水硬化液體的混合物通過(guò)一個(gè)或多個(gè)通道，所述通道具有至少一個(gè)0.1-15μm的橫截面尺寸，氣液比被控制使得所產(chǎn)生的泡沫的密度為0.07g/ml-0.19g/ml和半衰期為至少100秒。
用于產(chǎn)生泡沫的設(shè)備臨時(shí)制備泡沫的現(xiàn)行辦法存在許多問(wèn)題，使用空氣作為氣體僅僅是這些中的一個(gè)。其他問(wèn)題是產(chǎn)品的一致性，所述產(chǎn)品本質(zhì)上是極可變的，因?yàn)檫@取決于醫(yī)師選擇氣液比然后抽吸氣體和空氣混合物達(dá)給定的時(shí)間和/或以給定速度進(jìn)行而獲得適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品。泡沫是極可變的并且不同的泡尺寸和密度將具有不同的安全和效力分布。
最近，已經(jīng)制得了一種機(jī)器，其被設(shè)計(jì)以接受兩個(gè)注射器，并且以給定速率施加給定次數(shù)的抽吸而獲得大致一致的產(chǎn)品。該機(jī)器被稱作“Turbofoam”，本發(fā)明人目前不清楚誰(shuí)使該機(jī)器市場(chǎng)化。兩個(gè)注射器被裝入其中(其中的一個(gè)裝著硬化溶液)。當(dāng)啟動(dòng)時(shí)，該機(jī)器自動(dòng)抽取預(yù)定量的大氣氣體進(jìn)入注射器并且使注射器循環(huán)直到制成期望性能的泡沫。
顯而易見(jiàn)，上述設(shè)備解決了至少在氣/液比方面(前提是恰當(dāng)量的液體最初由使用者裝載)泡沫再現(xiàn)性以及循環(huán)數(shù)目和速度的問(wèn)題。然而，還明顯的是在許多方面相當(dāng)不便并且無(wú)菌性也可能受到損害，例如，由于在機(jī)器的氣體管路中積累細(xì)菌。
本發(fā)明人建議的解決辦法將提供一種無(wú)菌包裝，其包含一或兩個(gè)注射器，和任選地任何連接器等。(一個(gè)或兩個(gè))注射器預(yù)裝有恰當(dāng)量的氣體和硬化液體。大多數(shù)注射器由塑料材料制成，如聚丙烯，其使得氣體隨時(shí)間滲透通過(guò)。因此，包裝優(yōu)選地基本上是不透氣的并且包裝中的環(huán)境優(yōu)選地基本上是與預(yù)裝入注射器的氣體組成相同。這類包裝本身是眾所周知的并且實(shí)例包括鍍金屬塑料薄板例如鋁和聚乙烯層壓板。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種基本上無(wú)菌包裝，其包括注射器，其裝有液體硬化劑和氣體混合物，該氣體混合物包括生理學(xué)可接受的氣體如0.0001％-0.8％氣態(tài)氮，余量為其它氣體如生理學(xué)可接受的氣體；和包裝內(nèi)部的氣體氣氛，其具有基本上與注射器中所述氣體混合物組成相同。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體混合物包括0.001％-0.8％的氣態(tài)氮，優(yōu)選地0.01％-0.8％，更優(yōu)選0.01％-0.7％，還更優(yōu)選地0.01％-0.6％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其他氣體是氧氣、二氧化碳或其混合物。任選，小百分比(例如0.1-5％)的示蹤氣體，其在環(huán)境中不大量存在，被添加到用來(lái)檢測(cè)泄漏。這種氣體可為例如氦、氖、氬、氙或任何在大氣中以痕量濃度存在的其他氣體。
為避免污染，包裝內(nèi)容物可處于略微大氣壓以上的條件。這可通過(guò)在環(huán)境溫度在標(biāo)準(zhǔn)室溫下制造包裝獲得。一旦包裝進(jìn)入正常周圍環(huán)境，包裝內(nèi)部的環(huán)境的溫度升高將確保輕微的過(guò)壓。
制造包裝產(chǎn)品將在無(wú)菌條件中進(jìn)行，使用本領(lǐng)域中的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
該預(yù)包裝產(chǎn)品可包括一個(gè)這樣類型的注射器，其包括筒、第一活塞和第二活塞，第二活塞具有有孔的活塞頭，其適合于在筒內(nèi)可獨(dú)立于第一活塞移動(dòng)。
或者注射器可為通用的注射器，包含如上所述的適當(dāng)量的氣體。包含硬化劑的另外的注射器可在相同的或不同的包裝中提供，并且還有連接器、三通閥等，其是進(jìn)行任何臨時(shí)泡沫制備的已知技術(shù)所必需的。
使用時(shí)，包裝是打開(kāi)的，隨后是產(chǎn)生泡沫的通常技術(shù)，無(wú)需量出液體或氣體。就兩注射器技術(shù)來(lái)說(shuō)，注射器可以現(xiàn)成連接的方式提供，以增加方便性和除去潛在的污染源。
任選地，包裝可包括注射器連接器，其結(jié)合細(xì)網(wǎng)孔，所述細(xì)網(wǎng)孔的孔為1-200micron、優(yōu)選地2-50、更優(yōu)選3-20微米的最大尺寸。或者，如果使用單個(gè)注射器裝置，在活塞中的孔可由具有這些尺寸的孔隙的網(wǎng)孔提供。
任選地，該包裝可構(gòu)成用于類似于上述“Turbofoam”的泡沫發(fā)生機(jī)的藥劑筒。
另外解決臨時(shí)泡沫制備問(wèn)題的方法已經(jīng)由本發(fā)明人提出。該將提供加壓罐，其可由任何合適材料制成，如陽(yáng)極化鋁或甚至玻璃，包含無(wú)菌氣體和硬化液體，并且被設(shè)置以將恰當(dāng)量的液體和氣體配制到注射器中。預(yù)計(jì)罐將包含如上所定義的無(wú)菌氣體。罐可具有可刺穿的隔膜以用皮下針戳穿，或它可具有啟封，其被設(shè)置以由注射器路厄噴嘴斷開(kāi)。
在后者情況中，注射器路厄噴嘴可被插入密封方式的罐中，注射器噴嘴超上。罐中液體將在壓力下被首先配制，然后是平衡該罐和注射器中的壓力。罐中氣體的壓力和體積當(dāng)然可被設(shè)置使得配制恰當(dāng)比例的氣體和液體?；蛘?，罐可具有內(nèi)部滴管以便用直立取向的罐實(shí)現(xiàn)相同的效果。
據(jù)發(fā)現(xiàn)使硬化液體和氣體的物流在壓力下通過(guò)一個(gè)或多個(gè)如所述的0.1μm-15μm的通道，提供了穩(wěn)定的血液可分散的氣體基的硬化可注射的泡沫，其先前被認(rèn)為僅僅可通過(guò)使用高速刷和攪拌器提供高能量而制得。
優(yōu)選地，通過(guò)在壓力下混合來(lái)自各個(gè)流向的氣體和液體而產(chǎn)生氣霧劑、分散體或大泡沫?；旌线m宜地在氣液接觸面元件中進(jìn)行，如可存在于氣霧劑罐中。然而接觸面裝置可是極簡(jiǎn)單的，如單個(gè)室或通道，毫米尺寸的，即從0.5-20毫米直徑，優(yōu)選地1-15毫米直徑，單獨(dú)的入口使得氣體和液體由其進(jìn)入。適宜地接觸面是這樣設(shè)計(jì)的，其通常存在于氣霧劑罐中，但是對(duì)其選擇以容許恰當(dāng)?shù)臍庖罕榷沟眯纬赡壳八薅芏鹊呐菽：线m的插入物可從Precision Valves(Peterborough UK)名為Ecosol獲得，并且對(duì)其選擇以產(chǎn)生以上方法所說(shuō)明的比例。
然而，氣體和液體的混合也可在滴管內(nèi)進(jìn)行，該滴管印自位于增壓容器底部的硬化溶液，其中滴管中的洞孔使得氣體進(jìn)入從管底輸入的液流中。在這種情況下洞孔可具有同Ecosol洞孔類似的直徑。這種洞孔可適宜地通過(guò)滴管的激光打孔產(chǎn)生。
一個(gè)或多個(gè)通道，其中這樣產(chǎn)生的氣霧劑或大泡沫通過(guò)其而產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫，優(yōu)選地具有直徑4-22μm，更優(yōu)選5μm-11μm，其中提供了簡(jiǎn)單的通道，如通過(guò)(例如金屬或塑料的)網(wǎng)孔或篩網(wǎng)中的開(kāi)口提供，垂直于氣體/液體混合物的流動(dòng)而放置。通道適宜地是圓形的或橢圓截面，但不必這樣進(jìn)行限制。許多這種網(wǎng)孔或篩網(wǎng)可沿著流向使用。
最優(yōu)選地，以多個(gè)在跨越流向放置的一個(gè)或多個(gè)元件中的開(kāi)口方式提供通道。優(yōu)選地，元件直徑是2-30mm，更優(yōu)選直徑是6-15mm，面超流向，具有5-65％的開(kāi)口面積，例如對(duì)于編織網(wǎng)孔為2％-20％的開(kāi)口面積和用于微孔膜為20％-70％的開(kāi)口面積。多孔材料中的開(kāi)口，如提供于穿孔物體中的，優(yōu)選地提供數(shù)百或更多的這種通道，更優(yōu)選數(shù)萬(wàn)或數(shù)十萬(wàn)的這種通道，例如10000-500000，當(dāng)其流動(dòng)時(shí)呈現(xiàn)于氣液混合物。這種材料可為穿孔薄板或膜，網(wǎng)孔、篩網(wǎng)或熔渣。還更優(yōu)選地，提供許多組多孔材料，連續(xù)地設(shè)置使得氣體和液體通過(guò)每個(gè)組的通道。該導(dǎo)致生產(chǎn)更均勻的泡沫。
在數(shù)個(gè)元件串連使用時(shí)，這些優(yōu)選地間隔1-5mm，更有選地間隔2-4mm，例如間隔3-3.5mm。對(duì)于本發(fā)明的一些實(shí)施方案，據(jù)發(fā)現(xiàn)通道可采取跨越氣體/液體流動(dòng)路徑放置的纖維薄板中的纖維間的缺口的形式，所述尺寸在未必最大的直徑中，但是為缺口的寬度，其中氣體/液體氣霧劑或大泡沫必須流過(guò)該缺口。
或者，該方法用來(lái)使氣體和液體混合物通過(guò)同組通道，例如如由一個(gè)或多個(gè)這種多孔物體所提供的，許多次，例如2-2000，更優(yōu)選4-200次，或是適宜地產(chǎn)生所需的上述泡尺寸分布的多次。應(yīng)該了解到泡沫通過(guò)網(wǎng)孔的次數(shù)越多，其變得越均勻。在多次通過(guò)網(wǎng)孔是可能的時(shí)候，大的網(wǎng)孔尺寸可能是所希望的，例如，20-300μm，如40-200μm，如60-150μm。
當(dāng)氣體通過(guò)通道時(shí)，氣體的壓力將取決于用于產(chǎn)生泡沫的機(jī)構(gòu)的特性。在氣體包含在增壓室中并且僅僅通過(guò)網(wǎng)孔一次，如在氣霧劑罐中，與液體保持接觸，合適的壓力一般地是比大氣壓高0.01-9巴。對(duì)于使用網(wǎng)孔而言，例如1-8個(gè)網(wǎng)孔串聯(lián)設(shè)置，孔的直徑為10-20μm，高于大氣壓0.1-5巴將尤其是合適的。對(duì)于使用20μm孔的3-5個(gè)網(wǎng)孔，據(jù)發(fā)現(xiàn)高于大氣壓1.5-1.7巴足以產(chǎn)生優(yōu)良的泡沫。對(duì)于0.1μm孔徑的膜而言，比大氣壓高5巴或更多的壓力將是優(yōu)選的。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的形式中，通道是以膜的形式，例如聚合物如聚四氟乙烯，其中該膜由無(wú)規(guī)連接的纖維形成并且具有可比其表觀孔徑小許多倍的額定有效孔徑。這種特別合適的形式是雙向拉伸PTFE薄膜，由TetratecT USA提供，商標(biāo)為TetratexTM，標(biāo)準(zhǔn)額定值是0.1-10μm孔隙。對(duì)于本方法和裝置優(yōu)選的孔徑是3-7μm。該材料可用多孔襯底材料層壓而賦予其強(qiáng)度和有下列好處即一次通過(guò)可能足以產(chǎn)生滿足上述關(guān)于穩(wěn)定性使用要求的泡沫。然而，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是對(duì)于給定一組的條件而言，使用一個(gè)以上串聯(lián)的這種膜將產(chǎn)生更加均勻的泡沫。
確信的是在壓力下提供溶液和氣體物流通過(guò)氣霧劑閥和然后流過(guò)通道(例如在網(wǎng)孔、篩網(wǎng)、膜或熔渣中的孔隙)的組合提供足夠能量以產(chǎn)生一種穩(wěn)定的水成液可溶氣體(例如二氧化碳和/或氧)基的硬化泡沫，其先前被認(rèn)為僅僅可通過(guò)使用如現(xiàn)有技術(shù)所述的高速刷和攪拌器提供高能量而制得。
本發(fā)明最優(yōu)選的方法提供了一種罩，其中座落的是可加壓的室。對(duì)于無(wú)菌供給而言，這將至少部分地充滿硬化劑在生理學(xué)可接受的水溶劑中的無(wú)菌的和無(wú)熱原的溶液，但在別的方面卻可能在使用的時(shí)候加裝這些。這種便利方法提供一種通路，由此溶液可從可加壓的室通過(guò)出口至罩的外部，更優(yōu)選地一種機(jī)構(gòu)，由此從該室至外部的通路可以開(kāi)啟或關(guān)閉使得，當(dāng)容器加壓時(shí)，流體將受迫沿著通路并且通過(guò)一個(gè)或多個(gè)出口孔口。
該方法特別地特征為該罩結(jié)合一個(gè)或多個(gè)(a)可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體的加壓源，和(b)所述氣體源進(jìn)氣的入口；當(dāng)激活該機(jī)構(gòu)時(shí)，氣體和溶液接觸。
使氣體和溶液經(jīng)過(guò)通路至罩的外部，其中通過(guò)了一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選多個(gè)上述限定尺寸的通道，溶液和氣體必通過(guò)所述通道而到達(dá)外部，由此，一經(jīng)與通道接觸，例如流過(guò)通道，溶液和氣體形成泡沫。
優(yōu)選地氣體和液體通過(guò)氣液接觸面機(jī)構(gòu)，一般地是通道和一個(gè)或多個(gè)鄰接通道間的連接件，并且在通過(guò)通道前，被轉(zhuǎn)變?yōu)闅忪F劑、分散體的泡或大泡沫，但如所說(shuō)明的，它們可首先被轉(zhuǎn)變?yōu)榇笈菽缤ㄟ^(guò)搖動(dòng)該裝置，例如，手工或機(jī)械搖動(dòng)裝置。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈的硬化療法的泡沫的裝置，其包括罩，其中座落的是可加壓的室，其包含硬化劑在生理學(xué)可接受的溶劑中的溶液，相當(dāng)于第一方面；具有一個(gè)或多個(gè)出口孔口的通路，通過(guò)該通路，溶液可從可加壓的室通過(guò)所述一個(gè)或多個(gè)出口孔口至裝置的外部，和機(jī)構(gòu)，由此從該室至外部的通路可以開(kāi)啟或關(guān)閉使得，當(dāng)容器加壓和通路開(kāi)啟時(shí)，流體將受迫沿著通路并且通過(guò)一個(gè)或多個(gè)出口孔口。
所述罩結(jié)合一個(gè)或多個(gè)(a)可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體的加壓源，和(b)所述氣體源進(jìn)氣的入口；當(dāng)激活該機(jī)構(gòu)時(shí)，氣體和溶液接觸以致產(chǎn)生氣體溶液混合物。
所述至罩的外部的通路包括一個(gè)或多個(gè)元件，其限定一個(gè)或多個(gè)通道的橫截面尺寸，優(yōu)選地直徑為0.1μm-15μm，溶液和氣體混合物通過(guò)所述通道到達(dá)裝置的外部，所述混合物通過(guò)通道形成密度為0.07-0.19g/ml和半衰期為至少2分鐘的泡沫。
優(yōu)選地該設(shè)備包括一個(gè)室，例如如在密封罐中的，其裝有血液可分散的氣體和硬化液體，例如在單室中，該裝置通路包括具有入口的滴管，當(dāng)裝置置于直立時(shí)，所述入口在該室中開(kāi)口在液體水平面下。優(yōu)選地該滴管具有出口，其開(kāi)口在氣液接觸面的連接件處，在此存在于液體上的該室中的氣體可以使用通路至裝置出口。該通路通過(guò)閥元件開(kāi)啟或關(guān)閉，所述閥元件被按下或傾斜以打開(kāi)通路至裝置的外部，由此液體在氣體壓力作用下沿滴管上升，并且在接觸面連接件中與氣體混合而產(chǎn)生氣霧劑，泡在液體中的分散體或大泡沫。
在配置在至閥的通路中的可加壓的室的內(nèi)部，或者在閥的下游側(cè)，提供一種元件，其具有第一方面中所述的一個(gè)或多個(gè)通道，其被安置使得氣體液體混合物、泡在液體中的分散體、氣霧劑或大泡沫，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)通道并且產(chǎn)生泡沫。該元件可適宜地位于罐上的帽中，在閥裝置和出口噴嘴之間。適宜地按下帽而使閥運(yùn)轉(zhuǎn)。或者該元件在安置在氣液接觸面上的罐的范圍內(nèi)。
在該裝置的另外的實(shí)施方案中，氣液接觸面可包括在滴管中的洞孔，其在罐內(nèi)室中位于液體水平面以上。
所用的氣體壓力將取決于所使用的材料和其結(jié)構(gòu)，但適宜地將為高于大氣壓0.01-9巴，更優(yōu)選地高于大氣壓0.1-3巴和更加優(yōu)選地高于大氣壓1.5-1.7巴的壓力。
本發(fā)明這個(gè)方面的優(yōu)選的裝置是“袋于閥上”型。這種裝置包括柔性的氣液密封裝置，在可加壓的室內(nèi)形成的第二內(nèi)室，所述可加壓的室圍繞滴管密封并且充滿液體。更優(yōu)選地該滴管具有單向閥，該單向閥位于硬化液體中的滴管端部和氣液接觸面連接件間，當(dāng)至外部的通道關(guān)閉時(shí)，其保持閉合以致在室中將液體與其周圍的生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體分開(kāi)。當(dāng)打開(kāi)至外部的通路時(shí)，該單向閥也開(kāi)啟并且沿滴管向上將液體釋放到氣液接觸面，在此產(chǎn)生氣霧劑，其然后又通過(guò)通道而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?。合適的單向閥是鴨嘴型閥，例如可獲自Vernay Labs Inc，Yellow Springs，Ohio，USA。合適的袋于閥上的罐結(jié)構(gòu)可獲自CosterAerosols，Stevenage，UK并且包括鋁箔/塑料層壓板。
適宜地單向閥位于滴管的頂端，在其和氣液接觸面連接件間，即Ecosol裝置。這使得在施用單向閥前填充該袋，隨后進(jìn)行內(nèi)容物殺菌，無(wú)論是在罐中還是在其它情況中。
這種優(yōu)選的裝置具有數(shù)個(gè)潛在的優(yōu)點(diǎn)。
當(dāng)氧氣是該氣體時(shí)，這使得和液體保持分離，因此減少氧自由基與液體中的有機(jī)的組分起化學(xué)反應(yīng)的可能性，例如在殺菌過(guò)程如輻射期間。在二氧化碳是該氣體時(shí)，存儲(chǔ)罐導(dǎo)致大量氣體溶解于液體中，其當(dāng)釋放到大氣壓或較低的壓力時(shí)，可以放出氣體并且開(kāi)始太迅速地破壞該泡沫。在儲(chǔ)存或運(yùn)輸時(shí)、特別應(yīng)是在除直立定向以外時(shí)，在未用的罐中，這種分離還防止固化的硬化劑組分沉積在裝置的尺寸敏感的孔口中。
優(yōu)選的是，提供氣液接觸面作為被限定的孔口尺寸裝置如Ecosol裝置，由Precision Valve Peterborough UK提供。對(duì)于其中限定尺寸的通道在增壓室外面即安置在閥桿上的裝置，氣體洞孔對(duì)液體洞孔的面積比應(yīng)為大約3-5，優(yōu)選地約4。對(duì)于通道在增壓室內(nèi)的情況而言，這優(yōu)選較高。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈的硬化療法的泡沫的裝置，其包括罩，其中座落的是可加壓的室，至少部分填充或可填充硬化劑在生理學(xué)可接受的溶劑和/或生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體中的溶液；通路，通過(guò)該通路，室的內(nèi)容物可通過(guò)所述一個(gè)或多個(gè)出口孔口到達(dá)罩的外部；和機(jī)構(gòu)，由此該室可被加壓使得其內(nèi)容物沿著通路并且通過(guò)一個(gè)或多個(gè)出口孔口至外部。所述至該罩或室的外部的通路包括一個(gè)或多個(gè)元件，其限定一個(gè)或多個(gè)通道的橫截面尺寸，優(yōu)選地直徑，0.1μm-15μm，通過(guò)其室的內(nèi)容物可被通過(guò)，由此，當(dāng)通過(guò)通道時(shí)，溶液和氣體形成密度為0.07-0.19g/ml和半衰期為至少2分鐘的泡沫。
在通路或室中限定通道的元件可為靜態(tài)的或可為可移動(dòng)的，通過(guò)從其內(nèi)室的外部操作該裝置。
優(yōu)選地該罩是一種限定室的容器，溶液和氣體在壓力下位于其中，通路是一種管道，從容器內(nèi)部中的室通向使容器壁中開(kāi)口閉合的閥。
限定用于本發(fā)明裝置的多個(gè)通道的一個(gè)或多個(gè)元件的優(yōu)選形式是網(wǎng)孔、篩網(wǎng)或熔渣。因此將提供一個(gè)或多個(gè)網(wǎng)孔或穿孔篩網(wǎng)或熔渣，具有一些優(yōu)選的形式，使用一系列與其垂直于溶液/氣體排出路徑的主表面平行設(shè)置的這種元件。
優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明任何裝置的具有臨界尺寸的全部元件用當(dāng)暴露于含水材料時(shí)不改變尺寸的材料制成。因此具有這種功能的元件如空氣液體接觸面和限定通道尺寸為0.1μm-15μm的元件優(yōu)選地不應(yīng)該是水可膨脹的材料如Nylon66，其中它們可暴露于溶液達(dá)幾分鐘以上。當(dāng)這種暴露可能時(shí)，這些部分更優(yōu)選地是由聚烯烴如聚丙烯或聚乙烯形成。
優(yōu)選地罐是有一定大小的，使得其包含足夠的氣體和溶液以形成高達(dá)500ml的泡沫，更優(yōu)選地1ml-200ml和最優(yōu)選10-60ml的泡沫。特別地，在這種罐中在壓力下氣體的量應(yīng)該是足夠的以產(chǎn)生充足泡沫來(lái)治療，即填充至少一個(gè)曲張的人隱靜脈。因此本發(fā)明優(yōu)選的罐可以小于目前用于供給民用摩絲型泡沫的那些。最優(yōu)選的罐裝置是使用后可處理的，或者一旦已被打開(kāi)不能被重復(fù)使用的，這樣避免了保持無(wú)菌的問(wèn)題。
可能優(yōu)選的是結(jié)合一種裝置，其保持罐中的氣體壓力，當(dāng)泡沫被排出時(shí)。合適的裝置是如描述于以下品牌的裝置PECAP和Atmosol。然而，當(dāng)提供顯著的頂部空間或氣體壓力時(shí)，這將是不必要的。
然而罐系統(tǒng)具有一些缺點(diǎn)。它較復(fù)雜和因此昂貴。此外，使用罐系統(tǒng)所產(chǎn)生的初始量的泡沫可能具有不可預(yù)知的品質(zhì)，并因此往往被轉(zhuǎn)移走而浪費(fèi)先前配制的供使用的泡沫。不易使泡沫直接從加壓罐中輸送入患者靜脈中的套管；盡管這在理論上是可能的，在罐的輸出端上它將需要特殊的閥/控制設(shè)備使得輸送速率可被給予該治療的臨床醫(yī)師很好地控制。其它問(wèn)題是，每當(dāng)配制泡沫停止或明顯變慢時(shí)，在配置可用的泡沫前，有必要再次啟動(dòng)，轉(zhuǎn)移一定量的泡沫而又一次浪費(fèi)。
盡管所有這些原因，然而，上述的罐產(chǎn)品，是精心設(shè)計(jì)的和卓有成效的系統(tǒng)，被用來(lái)將泡沫產(chǎn)品輸送入注射器以用于隨后給予患者。為此使用特殊的泡沫傳遞裝置。注射器噴嘴被插入該傳遞裝置上的端口中，然后在向注射器加裝可用的泡沫前，該裝置用于轉(zhuǎn)移泡沫的第一部分。
另外的問(wèn)題是泡沫，一旦制得，立即開(kāi)始變化液體排出和泡凝聚。需要一段時(shí)間使臨床醫(yī)師將初始量的泡沫從罐中轉(zhuǎn)移，用優(yōu)良的泡沫加裝注射器，將其連接到通向患者靜脈的管道并給予泡沫。該時(shí)間將隨不同的臨床醫(yī)師而變化，并且即使同一位臨床醫(yī)師將不總花費(fèi)相同長(zhǎng)的時(shí)間。
此外，每次治療是不同的，泡沫將在不同的時(shí)段被注射；有時(shí)，臨床醫(yī)師將停止配制泡沫達(dá)一段短時(shí)間，然后重新開(kāi)始。泡沫性能將一直在變化中。
存在其他產(chǎn)生泡沫用于硬化療法的技術(shù)，包括所謂的“Tessari”和“DSS”技術(shù)，其每個(gè)包括在兩個(gè)注射器間抽吸液體硬化劑和氣體。
這兩種技術(shù)被廣泛用于產(chǎn)生由空氣制得的硬化泡沫，并且還有許多其他較不廣泛使用的技術(shù)。
盡管這些技術(shù)比罐系統(tǒng)簡(jiǎn)單，但它們未提供解決上述問(wèn)題的方法，并且它們還具有其各自的問(wèn)題，如產(chǎn)品的不可預(yù)知性和使用除周圍空氣以外的任何氣體的困難性。
本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到將期望的是具有一種裝置，其可被直接連接到患者，并且將按照所需要的產(chǎn)生泡沫，使得泡沫具有在輸入患者靜脈前的最小可能的分解時(shí)間。理想地該裝置將還不具有產(chǎn)生初始量的差泡沫的問(wèn)題。該裝置應(yīng)該適用于包含除空氣以外的氣體用于結(jié)合入泡沫中。
本發(fā)明人還認(rèn)識(shí)到，特別是對(duì)于極可溶氣體，該裝置應(yīng)該理想地在基本上大于大氣壓的壓力下不存儲(chǔ)氣體和液體。由于可溶氣體、特別是極可溶氣體如二氧化碳，在壓力下存儲(chǔ)氣體和液體可有助于泡沫衰減加速。這因?yàn)榧訅簹怏w往往溶解到硬化液體中。當(dāng)泡沫出來(lái)時(shí)，其它從溶液中出來(lái)而進(jìn)入泡中，從而加速泡沫的退化。使氣體加壓，當(dāng)然還增加了系統(tǒng)的復(fù)雜性和費(fèi)用。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，產(chǎn)生和配制用于治療用途的泡沫的裝置包括(a)一種罩；(b)該罩具有可調(diào)整的容積的包含基本上處于大氣壓的氣體的第一室；(c)該罩進(jìn)一步具有可調(diào)整容積的包含硬化溶液的第二室；(d)一種用于以泡沫形式配制液體和硬化溶液的出口和在該出口和所述第一和第二室之間連通的流動(dòng)路徑；(e)該流動(dòng)路徑包括區(qū)域，其中進(jìn)行氣體和溶液的混合；(f)一種起泡沫裝置，位于混合區(qū)的下游，該起泡沫裝置具有洞，與流向橫向的尺寸為0.1-100微米。
優(yōu)選的是該洞尺寸是1-50微米，更優(yōu)選地2-20微米，更加優(yōu)選地3-10微米。例如，這些洞可由網(wǎng)孔、穿孔篩網(wǎng)、熔渣或織物提供。盡管洞的形狀和取向未必是規(guī)則的，但裝置應(yīng)該具有較大比例(大于50％，優(yōu)選地大于80％)的洞，其中在大約橫向于流向的方向中的至少一個(gè)尺寸應(yīng)該在上述范圍之內(nèi)。
使用時(shí)，第一和第二室的容積被調(diào)節(jié)以驅(qū)動(dòng)氣體和溶液從室中出來(lái)并且通過(guò)混合區(qū)和起泡沫裝置。當(dāng)氣體和液體通過(guò)混合區(qū)時(shí)，形成氣體和溶液的混合物，然后當(dāng)該混合物通過(guò)該起泡沫裝置時(shí)，形成泡沫。
優(yōu)選的是，以屬于預(yù)定范圍內(nèi)的流速將液體和氣體驅(qū)動(dòng)通過(guò)混合區(qū)和起泡沫裝置，期望的流速范圍取決于液體和氣體的特征、混合區(qū)和起泡沫裝置的特征和系統(tǒng)可能的其他特征。
室的容積可被手工改變以產(chǎn)生泡沫，但優(yōu)選的是室的調(diào)節(jié)通過(guò)使用其它動(dòng)力源而進(jìn)行，例如電、發(fā)條裝置、風(fēng)力或液壓馬達(dá)或通過(guò)壓縮氣體的直接作用或甚至簡(jiǎn)單彈簧。開(kāi)/關(guān)控制優(yōu)選地為使用者設(shè)計(jì)以開(kāi)始或中止泡沫的輸送。
動(dòng)力源可作為裝置的一部分而提供?；蛘撸撗b置可設(shè)計(jì)成為插入輸送裝置中的藥劑筒，例如，其可類似于在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從注射器自動(dòng)輸送藥物的已知裝置。
該裝置可配置有柔性罩，其形式是例如具有雙室的袋，或兩個(gè)單獨(dú)的袋，被連接到混合區(qū)和起泡沫裝置。該一個(gè)或多個(gè)袋可然后在輸送裝置中被卷起，或者內(nèi)容物通過(guò)其它機(jī)械裝置擠出。令人期望地，該室具有相同的大小和形狀，其使得它們以相同的速率，就速度而言，被擠出而獲得期望的泡沫密度。這使得擠壓室的機(jī)械裝置具有更簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)。
或者裝置可配置成注射器，該注射器具有第一和第二室，其具有各自的活塞，活塞可被按下以排出內(nèi)容物。優(yōu)選地，室的大小與形狀，最值得注意地，截面積，對(duì)其進(jìn)行選擇使得活塞可以以相同的速度驅(qū)動(dòng)而獲得泡沫中期望的氣液比。
正如以上的討論，裝置可適用于連接到套管針，任選地通路管道，來(lái)將泡沫輸送入身體，例如脈管如血管，特別是靜脈曲張或其他靜脈畸形。因?yàn)榕菽上嗤膹某隹趯⑴菽懦龅淖饔昧Ξa(chǎn)生，可能的是將套管連接到裝置的出口并且當(dāng)產(chǎn)生它的同時(shí)將泡沫給予患者。這明顯是比產(chǎn)生泡沫、將其抽取到注射器中、將注射器連接到管道/套管和然后給予泡沫簡(jiǎn)單很多的方法。
根據(jù)本發(fā)明，給予泡沫到人體例如進(jìn)入脈管如血管特別是靜脈曲張或其他靜脈畸形的方法包括以下步驟(a){連接}硬化泡沫產(chǎn)生裝置至被插入患者中的套管針；和(b)運(yùn)轉(zhuǎn)該裝置以產(chǎn)生并配制泡沫至患者。特別地，該步驟可包括(a)連接如上所述裝置至被插入套管針中的患者；(b)調(diào)節(jié)所述第一和第二室的容積以便產(chǎn)生和輸送泡沫至患者。
在單步中產(chǎn)生和輸送泡沫的其它優(yōu)點(diǎn)是在輸入身體實(shí)現(xiàn)其功能例如硬化靜脈曲張前，泡沫退化的時(shí)間極其短暫。該裝置因此特別地適用于產(chǎn)生具有極易溶氣體如二氧化碳或一氧化二氮的泡沫，所述泡沫往往較迅速地復(fù)原為其氣液相。
因?yàn)闅怏w和液體保存在單獨(dú)的室中直到形成泡沫為止，對(duì)于氣體存在極小的可能性以溶解于液體中，其往往伴隨著現(xiàn)有技術(shù)中所述的加壓罐系統(tǒng)發(fā)生。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種泡沫，其用硬化溶液例如聚多卡醇溶液和氣體制成，其中，當(dāng)產(chǎn)生泡沫時(shí)，在溶液中所溶解的氣體含量基本上不高于當(dāng)在STP下暴露于大氣的溶液中所溶解的氣體含量，和其中該氣體是至少70體積％的二氧化碳，更優(yōu)選地至少90％的二氧化碳，更加優(yōu)選地基本上100％的二氧化碳。該氣體還可包括0.1-50％的氧氣?；蛘咴摎怏w可基本上是100％的一氧化二氮或一氧化二氮和二氧化碳的混合物。
還根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于從硬化液體例如聚多卡醇溶液和如上所述可溶氣體產(chǎn)生泡沫的裝置，其中該裝置結(jié)合了一種室，其中，該氣體存儲(chǔ)在基本上大氣壓條件下。優(yōu)選地，該裝置進(jìn)一步包括一種室，其中存儲(chǔ)硬化液體。
優(yōu)選地，該裝置進(jìn)一步包括一種用于從氣體和硬化液體產(chǎn)生泡沫的起泡沫裝置，該起泡沫裝置具有洞，其與流向橫向的尺寸為0.1-100微米，如1-50，2-20，3-11，和特別地約5。
本發(fā)明的進(jìn)一步特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下各個(gè)特定實(shí)施例的描述中變得顯而易見(jiàn)，其參考附圖進(jìn)行描述。
根據(jù)本發(fā)明的裝置的一個(gè)實(shí)施方案包括一種包括注射器筒的注射器型裝置，所述注射器筒具有包含氣體的環(huán)形室和用于接受硬化溶液例如1％聚多卡醇溶液的藥劑筒的中央腔。圖1顯示了在存儲(chǔ)條件下的注射器筒1，其開(kāi)口端用金屬/塑料層壓板材料的密封2封閉。筒1包括外圓柱形壁3，在前部具有圓錐形的端部分4，由此延伸出標(biāo)準(zhǔn)路厄噴嘴5。內(nèi)圓柱形壁6配置在外圓柱形壁內(nèi)，其限定內(nèi)室14。內(nèi)壁6的前部部分地被端面8密封，其中形成具有易碎的密封10的孔口9。內(nèi)壁由網(wǎng)11在前端支撐，孔12在其中形成。
外內(nèi)壁3、6在它們之間限定了環(huán)形空間7，其備有基本上100％純的二氧化碳?xì)?。環(huán)形空間7與路厄噴嘴5的內(nèi)部空間通過(guò)網(wǎng)11中的孔12連通。位于筒的后部、在環(huán)形空間7中的是對(duì)外內(nèi)圓柱形壁3、6進(jìn)行密封的彈性塑料材料的環(huán)形活塞密封13。
圖2顯示藥劑筒，包括充滿1％聚多卡醇的玻璃管20，在兩端由彈性塑料塞子21密封。塞子中的一個(gè)或兩個(gè)可起到活塞密封的作用，也就是其可沿著管的長(zhǎng)度移動(dòng)，只要保持密封由管的內(nèi)壁所包含。圖2的藥劑筒不適用于與上述的注射器筒一起使用，但是可以與如下所述的筒的改進(jìn)型一起使用。
圖3顯示藥劑筒，其適用于與以上關(guān)于圖1所述的注射器筒一起使用。該藥劑筒包括玻璃管30，其充滿1％的聚多卡醇溶液。在管30的后部是彈性塞子31，其能夠起如上所述的活塞密封的作用。在管的前端是端面32，噴嘴33位于其中，由端蓋34密封。管30的尺寸和形狀與圖1注射器筒的內(nèi)壁6的形狀互補(bǔ)。特別地，管30的直徑是這樣的，該管在筒1的內(nèi)壁6內(nèi)限定的內(nèi)部空間14中精密配合，藥劑筒的噴嘴33的尺寸使得當(dāng)充分被插入筒的內(nèi)室14中時(shí)，它在室14的前部通過(guò)孔口9伸出(端蓋34已首先被除去)。
圖2和3中所示類型的藥劑筒對(duì)于液體藥物來(lái)說(shuō)是眾所周知的。將藥劑筒裝配到特別設(shè)計(jì)的注射裝置來(lái)給予藥物，并且空的藥劑筒然后從裝置除去并且被扔掉。
圖4顯示如圖3所示的藥劑筒30，其被插入圖1的筒中。注意，藥劑筒的端蓋34已經(jīng)被除去。
圖5顯示充分被插入筒1中的藥劑筒30，使得噴嘴32在筒的內(nèi)室14的孔口9中密封。注射器活塞桿40被裝配到注射器筒1的后部。
活塞桿40包括圓盤43用于施加手工壓力，經(jīng)由軸44連接到中心圓盤形的壓板41和環(huán)形壓板42。壓板41、42分別與環(huán)形筒室7和藥劑筒30的塞子/活塞密封31、13接合。
在筒1的前部，起泡沫裝置50被裝配到路厄噴嘴5。起泡沫裝置包括許多具有顯微穿孔的網(wǎng)孔元件。起泡沫裝置將參考圖11、12和13在以下更詳盡地描述。
使用時(shí)，活塞桿40手動(dòng)地或者在注射器驅(qū)動(dòng)器中被按下，如以下所述的和在圖8中示意顯示的一個(gè)。具有部分按下的活塞桿和裝配了起泡沫裝置的注射器示于圖6中。當(dāng)活塞桿被按下時(shí)，在環(huán)形二氧化碳室中和在藥劑筒內(nèi)所限定的室中的活塞密封13、31被推進(jìn)，從而驅(qū)動(dòng)二氧化碳和聚多卡醇溶液通過(guò)孔12和孔口9。氣體和液體的混合在孔口9前部的區(qū)域15中發(fā)生，其中環(huán)形氣體流與液體流相互作用。混合物然后如圖6中箭頭A所指示的前進(jìn)通過(guò)注射器噴嘴5而進(jìn)入起泡沫裝置50，其中使氣體和液體通過(guò)平均尺度為5微米的顯微穿孔而產(chǎn)生細(xì)泡沫或是平均泡尺寸為約100微米的泡沫。
圖7顯示另一注射器型設(shè)計(jì)。注射器筒101罩住了一對(duì)平行的氣體和液體室107、114，其包含各自的圖2所示類型的藥劑筒170、120，在每個(gè)藥劑筒的端部具有彈性塞子171a、171b、121a、121b。氣體室107包含藥劑筒170，在基本上大氣壓的條件下該藥劑筒充滿基本上100％純的二氧化碳。液體室114包含藥劑筒120，其充滿1％的聚多卡醇溶液。
在筒101的后部，裝配了活塞桿，其包括用于施加人工壓力的圓盤143，經(jīng)軸144連接到兩個(gè)圓盤形的壓板41、42，其分別包含在氣體和液體室107、114中。
在注射器筒的前端是端墻104，由此伸出圓柱形凸起，在端部具有噴嘴105。在凸起116內(nèi)是混合室或混合區(qū)115。靜態(tài)混合翅片117位于在該區(qū)域中。位于該室107、114前部的分別是空心針類的構(gòu)件118、119，其中每個(gè)點(diǎn)118a、119a面對(duì)各自的室。每個(gè)針狀的構(gòu)件是成形的而沿其各自室的正面布置并且延伸入混合室115。
被裝配到注射器噴嘴105的是起泡沫裝置50，其設(shè)計(jì)類似于圖1-6裝置中所用的設(shè)計(jì)。起泡沫裝置將在下面參考圖11-13更詳細(xì)地描述。
注射器裝備有預(yù)裝配的藥劑筒120、170。夾子119防止活塞桿140的按下直到在即將使用前除去夾子。當(dāng)希望使用注射器時(shí)，除去夾子119并且手動(dòng)按下活塞，使得藥劑筒120、170(其在它們各自室114，107中滑動(dòng)配合)被推進(jìn)而分別與針元件119、118接觸。進(jìn)一步按下活塞桿140使得針尖119a、118a在藥劑筒的前部穿透彈性塞子121a、171a，從而打開(kāi)藥劑筒內(nèi)部和混合室115間的連通通道。
進(jìn)一步按下活塞桿140使得二氧化碳和聚多卡醇溶液以由藥劑筒橫截面積所預(yù)先確定的比例匯流入混合室。在混合室中的翅片保證在輸入起泡沫裝置50(在此，液體和氣體被轉(zhuǎn)化為泡沫)前，氣體和液體被徹底地混合。
當(dāng)治療患者時(shí)，臨床醫(yī)師將進(jìn)行上述步驟并保證一致的泡沫正從起泡沫裝置50排出。然后從活塞桿140釋放壓力，先前已被插入待治療的靜脈中的套管管道通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)路厄配件連接到起泡沫裝置的出口。
然后再次對(duì)活塞桿140施加壓力以產(chǎn)生泡沫，同時(shí)將其通過(guò)管道和套管注射并且進(jìn)入患者靜脈中。
泡沫的確切性能將在一定程度上取決于活塞桿140的按下速度。為此優(yōu)選使用注射器驅(qū)動(dòng)器來(lái)給予泡沫。注射器驅(qū)動(dòng)器示意地在圖8中顯示，圖7的注射器裝配于其中。驅(qū)動(dòng)器200包括底座201，注射器夾具202和裝配于馬達(dá)固定架203中的馬達(dá)204。馬達(dá)204通過(guò)聯(lián)接器209聯(lián)接到具有外螺紋210的驅(qū)動(dòng)軸206。在驅(qū)動(dòng)軸上所容納的是具有和驅(qū)動(dòng)軸的外螺紋210相嚙合的內(nèi)螺紋211的環(huán)形構(gòu)件207。由環(huán)形構(gòu)件207延伸出驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，其倚在注射器的活塞桿140上，所述注射器被夾在注射器夾具202中。
連接到直流電源212的馬達(dá)具有速度校準(zhǔn)控制209，用于設(shè)置恰當(dāng)?shù)尿?qū)動(dòng)速度，以及開(kāi)/關(guān)控制205。
使用時(shí)，臨床醫(yī)師將從圖7注射器上除去夾子119，按下活塞桿140到正產(chǎn)生一致泡沫的程度，然后將注射器插入驅(qū)動(dòng)器中并且連接到先前被安置于患者靜脈中的管道80。馬達(dá)204的速度將預(yù)先已被校準(zhǔn)至適于所使用的注射器的速度。臨床醫(yī)師然后通過(guò)開(kāi)/關(guān)開(kāi)關(guān)來(lái)控制輸送給患者的泡沫。
使用盡可能短的管道，以便當(dāng)馬達(dá)關(guān)掉時(shí)，非常小量的泡沫存在于管道中。這樣，保證幾乎所有的被輸送至患者的泡沫僅預(yù)先片刻產(chǎn)生并且具有極小的機(jī)會(huì)退化。
圖9和10顯示泡沫產(chǎn)生和配制裝置的另一實(shí)施方案300。該實(shí)施方案基于金屬/塑料層壓板材料的袋301。室302、303位于袋中，由超聲地超聲焊縫310分開(kāi)。室302、303分別包含二氧化碳和1％的聚多卡醇溶液。這些室沿基本上袋的全長(zhǎng)被并行放置，當(dāng)被填充時(shí)，選擇室的橫截面以便確保恰當(dāng)?shù)臍怏w/空氣混合物，如注射器實(shí)施方案。每個(gè)室302、303具有通道304、305，其通向在罩307內(nèi)限定的混合區(qū)或混合室306。在罩307的前部是路厄噴嘴308，起泡沫裝置50相對(duì)于其裝配，如上述實(shí)施方案?；旌铣崞?11位于混合室306內(nèi)。
在袋301后部是較剛性的棒309。使用時(shí)，繞棒309滾軋袋301而分別從室302、303排出氣體和液體。如上述的實(shí)施方案，氣體和液體輸入混合室，在混合室中它們被充分混合，然后輸入起泡沫裝置50并且轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)置密度的泡沫。
如其它的實(shí)施方案，袋優(yōu)選地與驅(qū)動(dòng)器裝置一起使用，如圖10中示意顯示的。在圖10中，袋301可以以側(cè)視圖的方式觀看，被固定就位于活動(dòng)托架321，可滑動(dòng)地安置在底板320上。在滑架321的后部，通過(guò)袋夾具322夾緊袋301的后部；在這種情況中，棒309用來(lái)幫助防止袋滑過(guò)夾具。在滑架321的前部，在袋的前部的混合室罩307被夾在混合室?jiàn)A具323中。
為了啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)器，滑架連同袋在安置在底板320上的輥324的作用下斜地里滑過(guò)。為了做到這一點(diǎn)，在鄰近棒309的后端部，用手按下袋以使其配合在輥324下。
輥324由直流電源326供給的電動(dòng)馬達(dá)325驅(qū)動(dòng)。馬達(dá)速度可使用速度控制327來(lái)校準(zhǔn)，并且使用開(kāi)/關(guān)開(kāi)關(guān)328來(lái)停止和啟動(dòng)。
當(dāng)啟動(dòng)馬達(dá)時(shí)，輥按照箭頭B所指的方向旋轉(zhuǎn)，使得滑架連同袋在輥下滑動(dòng)。
袋中所含的氣體和液體從而被強(qiáng)制通過(guò)混合室306和起泡沫裝置50，從起泡沫裝置的出口出去。
如上述的實(shí)施方案，臨床醫(yī)師將保證正在產(chǎn)生一致泡沫，然后將管道80連接至安置在患者靜脈中的套管。
現(xiàn)在參考圖11-13，起泡沫裝置包括四個(gè)網(wǎng)孔元件，每個(gè)網(wǎng)孔元件包括環(huán)51，環(huán)具有跨越其固定的網(wǎng)孔52。網(wǎng)孔具有直徑大約5微米的穿孔。
每個(gè)網(wǎng)孔元件分別具有凸凹密封面53、54，這些可在圖12中最佳觀看。
圖13顯示四個(gè)堆疊一起的網(wǎng)孔元件，使得一個(gè)元件的凸密封面嚙合于其相鄰的元件的凹面。該元件保持在罩55中，罩55具有套筒部分56和噴嘴部分57。在罩的這兩部分間，網(wǎng)孔元件保持在壓力下，密封面53、54相互嚙合并且罩55的內(nèi)部在各個(gè)端部。
這樣，在各網(wǎng)孔元件間產(chǎn)生了優(yōu)良的密封，使得全部通過(guò)起泡沫裝置的流動(dòng)必須通過(guò)網(wǎng)孔。
罩的套筒端56是由標(biāo)準(zhǔn)路厄套筒58形成的，其在使用時(shí)，裝配在上述的各個(gè)裝置的路厄噴嘴輸出端之上。罩的噴嘴端57結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)路厄噴嘴59，具有標(biāo)準(zhǔn)路厄套筒的醫(yī)療管道可裝配于其上。
預(yù)期所述網(wǎng)孔元件的備選方案任何提供孔隙、穿孔、縫隙等并且在與流向大約橫向的方向上尺寸為0.1-100微米的可為合適的。實(shí)例可包括織物、穿孔篩網(wǎng)或熔渣。
提供以下實(shí)施例來(lái)支持在本文中所描述的發(fā)明構(gòu)思。
現(xiàn)將參考以下附圖和實(shí)施例，僅用于舉例說(shuō)明，進(jìn)一步描述本發(fā)明。其它屬于本發(fā)明范圍的實(shí)施方案將被本領(lǐng)域技術(shù)人員按照這些內(nèi)容而想到。
實(shí)施例110位病人通過(guò)注射泡沫進(jìn)行靜脈曲張治療，所述泡沫由1％聚多卡醇溶液和主要由7-8％氮?dú)夂推溆酁槎趸?約22％)和氧氣(約70％)組成的氣體混合物制成。
該方法包括將高達(dá)30ml泡沫(25.5ml氣體)注射入大隱靜脈的大腿部分。對(duì)全部病人進(jìn)行4室心臟超聲檢驗(yàn)以檢測(cè)泡到達(dá)心臟的情況。在全部10位進(jìn)行檢驗(yàn)的病人的右心房和室中觀察到泡。通常，在注射泡沫后數(shù)分鐘出現(xiàn)泡并且繼續(xù)存在直到注射后約40分鐘，超聲記錄才停止。
在一個(gè)患者中，微泡在左心房和室中被觀察到。這位患者隨后被證實(shí)具有卵圓孔未閉。
實(shí)施例2這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是研究在將由不同氣體混合物制成的聚多卡醇泡沫注射入隱靜脈后，進(jìn)入心臟的剩余泡的性質(zhì)。
對(duì)經(jīng)麻醉的雌性獵狗(26公斤重)注射由不同氣體混合物配制的含聚多卡醇泡沫。使用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)在肺動(dòng)脈中監(jiān)控剩余泡。通過(guò)開(kāi)大孔導(dǎo)管從肺動(dòng)脈取樣在TEE上顯像的剩余泡。使用光顯徽術(shù)和超聲分析這些血液樣品剩余泡的存在情況。
使用三種不同組成，如下1％的聚多卡醇和空氣1％的聚多卡醇和包括7-8％的氮?dú)舛溆喽趸己脱醯臍怏w混合物1％的聚多卡醇溶液和包括小于1％的氮?dú)舛溆酁槎趸己脱醯臍怏w混合物。
對(duì)TEE輸出進(jìn)行錄影并且隨后分析。對(duì)于全部3種組成，泡以足夠量到達(dá)肺動(dòng)脈以形成基本上不透明圖像。確信所要求產(chǎn)生這種圖像的閾值泡密度相當(dāng)?shù)?，因此這種圖像本身不提供有用的數(shù)據(jù)。吸留氣體圖像復(fù)原為穩(wěn)態(tài)背景圖像所花的時(shí)間被認(rèn)為是大約指示了全部或大多數(shù)泡已溶解入血流中所花的時(shí)間長(zhǎng)度。TEE很敏感(顯示活性即使當(dāng)鹽水作為對(duì)照物)；為此難以確定確切的端點(diǎn)。然而，從圖像的不透明化至衰退為背景水平的時(shí)間已經(jīng)進(jìn)行了下述估算。
4分鐘2分鐘20秒。
除了TEE分析之外，在TEE圖像基本上不透明期間，對(duì)各個(gè)泡沫的從肺動(dòng)脈提取的血液樣品進(jìn)行了觀察。這些觀察結(jié)果如下。
一旦樣品取出時(shí)，相當(dāng)大量的泡在注射器中被觀察到。當(dāng)注射器以其縱軸水平向(longitudinal axis horizontal)保持時(shí)，觀察到泡的連續(xù)條狀物，基本上延伸20ml注射器的全長(zhǎng)。
最初當(dāng)取樣品時(shí)，在注射器中沒(méi)有觀察到泡，但數(shù)秒種后，在注射器水平放置時(shí)，泡線出現(xiàn)，其比泡沫A所觀察到的線要淺。
在取樣后并且保持注射器水平放置時(shí)，沒(méi)有觀察到泡達(dá)1分鐘或更長(zhǎng)。
逐漸，泡的細(xì)線開(kāi)始沿著注射器的頂部出現(xiàn)。
不可能測(cè)量這些泡，但它們好象是組成C的比組成B的小，組成B的泡又比組成A的小。
實(shí)施例3進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)確定由不同氣體制成的泡沫在人的新鮮靜脈血中的吸收。
通過(guò)用較大的皮下針戳穿其側(cè)壁而制得約直徑為1毫米的洞，制備20ml聚丙烯注射器筒。該洞然后通過(guò)透明膠帶將一塊透明軟聚氯乙烯(flexible vinyl)薄板固定在其上而被覆蓋。小磁攪拌器元件被引入注射器筒中并且活塞然后被替換。使用特別制備的裝配有皮下針的注射器，20ml的人靜脈血然后以通常的方式從受試驗(yàn)的人上抽出。
除去皮下針并且注射器然后被放置在磁攪拌器裝置上，使得注射器中的磁性元件徹底地?cái)噭?dòng)血液。注射器的路厄噴嘴然后連接到一段50cm的壓力管(manometer tubing)中，其被水平放置并且在其一端開(kāi)口。壓力管被固定到標(biāo)尺。
具有細(xì)預(yù)裝配的針的0.5ml計(jì)量注射器然后用由1％的聚多卡醇溶液和空氣制成的泡沫填充。泡沫的密度是0.13g/ml(±0.03g/ml)，液體組分占大約總泡沫體積的13％(±3％)。
0.5ml注射器的針然后被引入通過(guò)20ml注射器的側(cè)壁上的聚氯乙烯(vinyl)薄板。發(fā)現(xiàn)少量的血液已經(jīng)進(jìn)入壓力管并且相對(duì)標(biāo)尺記錄該血柱的頂部的位置。0.5ml等分泡沫然后被迅速注射并且同時(shí)計(jì)時(shí)器啟動(dòng)(t0)。當(dāng)泡沫取代20ml注射器中的血液時(shí)，來(lái)自20ml注射器的血柱被取代進(jìn)入壓力管，并且相對(duì)標(biāo)尺記錄血柱頂部所到達(dá)的沿管的距離。標(biāo)尺本身包括等距間隔的標(biāo)志線，大約間隔1cm。確定的是在該標(biāo)尺上45個(gè)間隔的距離相當(dāng)于大約0.5ml的壓力管內(nèi)體積。
當(dāng)泡沫中的氣體開(kāi)始被血液吸收時(shí)，壓力管中的血液開(kāi)始退回到注射器。當(dāng)該血柱看起來(lái)已經(jīng)停止移動(dòng)時(shí)，計(jì)時(shí)器停止(tF)。再次記錄頂部的位置。
然后反復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，用來(lái)測(cè)量同樣密度的但由氧氣(“醫(yī)學(xué)級(jí)”純度-99.5％最小)制得的泡沫。
再次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，但這次來(lái)自醫(yī)學(xué)級(jí)氧氣鋼瓶的氧氣被直接引入0.5ml注射器而不是泡沫。
這三個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果示于以下表1中。
*在80秒后，觀察到血柱不再移動(dòng)。
令人遺憾得，在該實(shí)施例中實(shí)驗(yàn)誤差太大，而不能斷定對(duì)于氧氣或者氧氣泡沫而言是否存在或不存在剩余的大量氣體，盡管顯而易見(jiàn)的，至少大多數(shù)氣體被吸收。在該氣體中將會(huì)存在小百分比的氮?dú)?，所述氣體是來(lái)自氧氣鋼瓶的(其僅僅是99.5％純)，還可能在實(shí)驗(yàn)期間被引入。氮?dú)鈴难簲U(kuò)散入泡也是一種可能性，正如以上的討論，在該方法中，一些氮?dú)饪赡鼙粺o(wú)意中引入。
在此實(shí)驗(yàn)中，空氣泡沫試驗(yàn)在tF后僅僅觀察了幾分鐘。然而，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了另外的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果未正式記錄在此，包括具有一定百分比氮?dú)獾呐菽?。人的新鮮靜脈血的20ml注射器，如以上實(shí)驗(yàn)，被注射了0.5ml等分的含一定百分比氮?dú)獾呐菽Ｗ⑸淦髟搩?nèi)容物被如上攪動(dòng)，并且放置24小時(shí)。可易見(jiàn)的大量的泡保持在注射器中。
實(shí)施例4-制備超低氮?dú)獾墓迣⒕哂虚_(kāi)口頂部的陽(yáng)極化鋁罐充滿水。該罐然后浸于水浴中并且被反轉(zhuǎn)。加壓氧氣鋼瓶的管道然后被引入水浴中，氧氣供給被打開(kāi)，從而沖洗管道中的任何空氣。包括閥、滴管和網(wǎng)孔疊層的罐頭部件然后浸于水浴中并且連接到氧氣管道數(shù)秒，以從該部件中吹掃空氣。
氧氣管道然后被引入反轉(zhuǎn)的罐中，直到全部水被從罐中取代。然后該管道被從罐中移開(kāi)，預(yù)先吹掃的頭部件迅速地夾緊在罐的頂部上，從而密封該罐。該罐然后從水浴中移開(kāi)，頭部件仍然夾緊它；然后使用標(biāo)準(zhǔn)的壓邊技術(shù)將頭部件固定到罐上。
然后通過(guò)將罐的閥連接至調(diào)節(jié)的氧氣管道達(dá)1分鐘，將罐加壓至約8巴的絕對(duì)壓力。然后打開(kāi)閥釋放壓力，直到該罐中的壓力在1巴(絕壓)之上；在壓力釋放操作期間，間歇地將壓力計(jì)施用于閥以保證罐壓力自始至終不下降至1巴(絕壓)。做此是為了避免大氣滲入罐的可能性。
然后再次使罐加壓至約8巴(絕壓)并且重復(fù)壓力釋放操作。此過(guò)程然后重復(fù)第三次，最終的罐壓力為1.1-1.2巴(絕壓)。
然后使用注射器，通過(guò)罐的閥引入18ml的1％的聚多卡醇溶液，全部殘余空氣(air pocket)，包括任何路厄噴嘴中的空氣均被除去。罐的閥然后被連接到二氧化碳鋼瓶并且被加壓到2.2巴(絕壓)。然后氧氣管道再次被連接到閥并且壓力增加到3.6巴(絕壓)。
下面表2顯示了氧氣加壓和去壓循環(huán)的預(yù)期結(jié)果，假定鋼瓶中100％純氧并且假定盡管采取了預(yù)防措施，但在初次氧氣填充過(guò)程后，罐中氣體的1％是氮?dú)狻＜俣ü迚毫χ档淖顗牡那闆r是1.2巴(絕壓)(“bara”)和7.6bara。

如可看到的，在3次氧加壓/釋放循環(huán)后，氮?dú)獍俜謹(jǐn)?shù)降至零，計(jì)算至兩位小數(shù)點(diǎn)位。
用于上述過(guò)程的氧氣鋼瓶是標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)級(jí)氧氣鋼瓶，由B.O.C.提供并且規(guī)定為99.5％或更大的純度。所用的二氧化碳鋼瓶是所謂的“CP級(jí)”，來(lái)自B.O.C.，其純度為99.995％。
精確到兩個(gè)小數(shù)位，由預(yù)裝料過(guò)程帶來(lái)的雜質(zhì)(其將主要地是氮?dú)?在三次加壓/釋放循環(huán)后應(yīng)該被減少到零。同樣地，來(lái)自二氧化碳鋼瓶的罐中的雜質(zhì)含量可被認(rèn)為是零至兩個(gè)小數(shù)位，因?yàn)樵摱趸荚吹募兌仁?9.995％并且最終罐中的氣體僅三分之一是二氧化碳。
使用較高純度的氧氣和二氧化碳源，沿著上述管道，本發(fā)明人會(huì)進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)。以下鋼瓶氧氣可容易地獲自B.O.C.“醫(yī)學(xué)級(jí)”99.5％純度(如上述過(guò)程使用的)“Zero級(jí)”99.6％純度“N5.0級(jí)”99.999％純度“N5.5級(jí)”99.9995％純度“N6.0級(jí)”99.9999％純度在所有情況下雜質(zhì)主要是氮?dú)狻?br> 以下鋼瓶二氧化碳產(chǎn)品可容易地獲自B.O.C.。它們的規(guī)格如下“CP級(jí)N4.5”99.995％純度(如上述過(guò)程使用的)“研究級(jí)N5.0”99.999％純度。
應(yīng)將理解的是，重復(fù)上述使用“零級(jí)”氧氣的過(guò)程將導(dǎo)致最終的罐具有4％的最大雜質(zhì)(主要將為氮?dú)?量。當(dāng)然可增加加壓/釋放循環(huán)次數(shù)來(lái)進(jìn)一步減少理論最大雜質(zhì)量，如果氧氣和二氧化碳源是100％純的話。簡(jiǎn)單計(jì)算來(lái)顯示將最大百分比雜質(zhì)含量降低到零所需的循環(huán)次數(shù)，計(jì)算到3、4或5個(gè)小數(shù)位。
假如罐壓力從不下降到或低于1巴(絕壓)并且假如在連接到罐的閥之前用氣體沖洗來(lái)自氧氣和二氧化碳鋼瓶的管道，沒(méi)有理由假定在加壓/釋放循環(huán)期間任何顯著的雜質(zhì)將進(jìn)入罐。
減少其它任何雜質(zhì)進(jìn)入機(jī)會(huì)的改進(jìn)方法將是在首次沖洗后立即引入聚多卡醇溶液。這樣，任何隨聚多卡醇引入的空氣/氮?dú)鈱⒃陔S后加壓/釋放循環(huán)期間被除去。
另外的改進(jìn)技術(shù)可以是使用磁攪拌器，在連續(xù)更新的氧氣氣氛下使水浴保持?jǐn)噭?dòng)狀態(tài)達(dá)24小時(shí)。這樣，任何溶解在水浴中的氮?dú)鈶?yīng)該被除去并且由溶解的氧氣所取代。如果用該充氧的水浴填充罐，則應(yīng)該將水浴作為氮?dú)怆s質(zhì)的潛在來(lái)源而被除去。
預(yù)計(jì)可進(jìn)行5、10、10以至100次加壓/釋放循環(huán)。
如此，使用適當(dāng)?shù)难鯕夂投趸荚?，如上所詳述的，將可以制得裝有聚多卡醇與氧氣和二氧化碳混合物的罐，其中，使用CP級(jí)二氧化碳，該混合物具有0.005％或以下(主要地氮?dú)?的百分比雜質(zhì)，或者使用研究級(jí)二氧化碳，該混合物具有0.001％或以下的百分比雜質(zhì)。還應(yīng)該可能的是制得聚多卡醇和氧氣的罐，其使用N6.0級(jí)氧氣，具有0.0001％或以下的氮?dú)獍俜直入s質(zhì)。
當(dāng)然將要理解的是，以這種方式生產(chǎn)具有稍微較高的最小氮?dú)夂康墓奘遣焕щy的并且可以例如通過(guò)減少加壓/釋放循環(huán)次數(shù)而獲得。
當(dāng)然還應(yīng)理解的是用另外的液體組分替換聚多卡醇不成問(wèn)題。
實(shí)施例5-制備超低氮?dú)獾墓薇景l(fā)明人目前開(kāi)發(fā)一種使用相似方法而大規(guī)模生產(chǎn)超低氮?dú)夤薜姆椒?。在該方法中，制造兩個(gè)罐，一個(gè)包含氧氣5.8巴(絕壓)而另一個(gè)包含二氧化碳和聚多卡醇溶液，大約1.2巴(絕壓)。使用時(shí)，在即將使用前通過(guò)將CO2/聚多卡醇罐連接到氧氣罐而使該CO2/聚多卡醇罐加壓。這描述于WO02/41872-A1[CDE10]中。
因此存在著用于氧氣和二氧化碳/聚多卡醇罐的單獨(dú)的加工方法。然而，將顯而易見(jiàn)的是任一方法適用于生產(chǎn)單個(gè)的包含聚多卡醇和氧氣、二氧化碳或者兩個(gè)的混合物的罐產(chǎn)品。
將首先描述氧氣罐的加工方法，該氧氣罐只不過(guò)是陽(yáng)極化鋁罐，在頂部具有標(biāo)準(zhǔn)閥部件。在裝配閥部件前，首先通過(guò)將氧氣管道插入直立式鋼瓶的開(kāi)口頂部，用氧氣沖洗該罐達(dá)10秒。然后抽出該管道。在此階段，并非全部空氣將會(huì)被除去，并且確信氮?dú)怆s質(zhì)含量為約5％或6％；這沒(méi)有具體測(cè)量，但從本方法中的隨后階段所測(cè)量的雜質(zhì)含量已經(jīng)推知(見(jiàn)下文)。人們普遍相信沖洗罐達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間基本上不會(huì)改變?cè)摰獨(dú)怆s質(zhì)值。
閥部件然后被寬松裝配，填充頭在罐頂部和閥部件的周圍被接合以致相對(duì)罐壁制成氣密密封。連接到填裝頭的是氧氣管道。罐然后被加壓到大約5.5巴(絕壓)(bara)。在此階段，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)氣體色譜法技術(shù)測(cè)量氮?dú)怆s質(zhì)，為約1％。
在一個(gè)階段，曾認(rèn)為氮?dú)怆s質(zhì)含量為約1％是可接受的，但按照臨床試驗(yàn)結(jié)果(實(shí)施例1)，已確定更低的氮?dú)夂渴撬Ｍ摹榇?，將其它步驟添加到該方法中，如下。
在罐和填裝頭間保持密封，直到該罐中的壓力正好高于1bara時(shí)，罐的內(nèi)容物通過(guò)填裝頭排出。如上述實(shí)施例4，這會(huì)防止任何潛在的通過(guò)密封而使大氣進(jìn)入。
在罐和填裝頭間保持密封，然后再次增加壓力至約5.5bara，并且再次將該壓力釋放下降至稍稍超過(guò)1bara。然后使罐達(dá)到其最終壓力5.5bara±0.4bara。在此階段，氣相色譜法測(cè)量氮?dú)怆s質(zhì)，為約0.2％。
應(yīng)將理解的是，每個(gè)加壓/釋放循環(huán)應(yīng)該減少了雜質(zhì)，這由于在假定無(wú)泄漏的情況下，殘余空氣/氮?dú)鉃榧s五分之一。假定無(wú)泄漏是合理的，因?yàn)樵诠拗锌偸蔷S持著正壓。假定100％純的氧氣源，在此三次加壓/釋放循環(huán)后，理論氮?dú)怆s質(zhì)將應(yīng)為約0.05％。因?yàn)樗鶞y(cè)量的氮?dú)夂繛榧s0.2％，顯然在管道內(nèi)存在雜質(zhì)，或者氮?dú)庠跍y(cè)量過(guò)程中進(jìn)入樣品。可至少斷定的是雜質(zhì)含量是0.2％或更佳的。
將理解的是聚多卡醇溶液，或任何其他液體硬化劑，在上述方法期間可被添加到罐中，并且標(biāo)準(zhǔn)閥和滴管可用包括泡沫產(chǎn)生裝置(如小孔的網(wǎng)孔)設(shè)備取代。在最后一步中，可使該罐中的壓力達(dá)到凡是所需要的，例如約3.5bara。這樣，包含硬化劑和基本上純氧的最終的加壓罐產(chǎn)品可被制得。
目前未充分理解的是在加壓氧氣條件下存儲(chǔ)的聚多卡醇溶液的作用，包括潛在的氧化作用。因此，目前優(yōu)選的是具有兩個(gè)罐的系統(tǒng)，其中聚多卡醇溶液存儲(chǔ)在二氧化碳和/或氮?dú)庀隆?br> 在上述的產(chǎn)品型式(如用于實(shí)施例1)中，在聚多卡醇罐中的氣體混合物是25％氮?dú)夂?5％二氧化碳。存在氮?dú)庖詼p小極可溶二氧化碳對(duì)泡沫穩(wěn)定性的有害作用。為使泡沫的二氧化碳和氮?dú)夂烤钚』?，這種罐被維持在0.5bara。這意味著，當(dāng)該罐被連接到氧氣罐且最終壓力升高到約3.5bara時(shí)，氮?dú)夂繙p小到約7％。
于是本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到(1)罐需被維持在高于大氣壓以避免污染風(fēng)險(xiǎn)和(2)氮?dú)獾陌俜直忍?。制造了新式樣的罐，其中產(chǎn)生泡沫的網(wǎng)孔具有較小的孔-5微米而不是20微米。盡管首先想到在這種含量情況下，尺寸的差異不會(huì)對(duì)泡沫造成明顯的影響，但是實(shí)際上令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)孔孔徑的降低恰恰足夠彌補(bǔ)以下因素造成的二氧化碳百分比的增加，在罐中具有基本上純的二氧化碳以及將其保持在稍稍超過(guò)1bara而不是0.5bara。
使用這種設(shè)計(jì)的聚多卡醇罐，和如上所述的氧氣罐(其僅被加壓一次)，所得泡沫具有氮?dú)怆s質(zhì)約1-2％。
目前方法是將二氧化碳管道插入金屬陽(yáng)極化的罐的開(kāi)口頂部達(dá)10秒鐘。然后抽出該管道。在此階段，并非全部的空氣將會(huì)被除去，并且確信氮?dú)怆s質(zhì)含量為約氮?dú)怆s質(zhì)含量5％或6％。人們普遍相信沖洗罐達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間基本上不會(huì)改變?cè)摰獨(dú)怆s質(zhì)值。
18ml的1％的聚多卡醇溶液然后被引入罐中，二氧化碳管道被再次引入，并且再次沖洗該罐達(dá)數(shù)秒鐘。
頭部件，包括滴管、閥和產(chǎn)生泡沫的網(wǎng)孔裝置，然后被寬松裝配，填充頭在罐頂部和閥部件的周圍被接合以致相對(duì)罐壁制成氣密密封。連接到填裝頭的是二氧化碳管道。然后使罐達(dá)到其壓力大約1.2bara。在此階段，還沒(méi)有測(cè)量氮?dú)怆s質(zhì)，但預(yù)計(jì)在0.8％左右。
在已被連接到氧氣罐而達(dá)到約3.5bara時(shí)，從加裝聚多卡醇的罐中產(chǎn)生的泡沫的最終氮?dú)怆s質(zhì)是由下式給出(0.8×1.2+0.2×2.3)/3.5＝0.4％實(shí)施例6制備一種裝置，包括一種罩，具有在各個(gè)端部形成作為標(biāo)準(zhǔn)路厄連接的端口。在罩內(nèi)是端口間的內(nèi)部通路，在該通路內(nèi)，安裝了四個(gè)網(wǎng)孔元件使得要求端口間的流動(dòng)以流過(guò)網(wǎng)孔。網(wǎng)孔具有5微米的孔。
8ml的1％的聚多卡醇溶液被吸入到標(biāo)準(zhǔn)20ml注射器中，并且該注射器然后被裝配到上述的網(wǎng)孔疊層裝置的一個(gè)端口。然后，取第二個(gè)20ml注射器并且將12ml空氣吸入到其中，然后將其裝配到網(wǎng)孔疊層裝置上的兩端口中的另一個(gè)。測(cè)量和確定網(wǎng)孔疊層裝置的內(nèi)容積以對(duì)于這些目的而言是基本上微不足道的，該內(nèi)容積為0.5ml或以下。
然后，手工地使空氣和聚多卡醇溶液盡可能快得穿梭來(lái)往于注射器間達(dá)1分鐘。所獲得的通過(guò)次數(shù)為15。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無(wú)可見(jiàn)泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見(jiàn)以下實(shí)施例9)并且結(jié)果列表于以下(表2)。

實(shí)施例7進(jìn)行類似于上述實(shí)施例6的實(shí)驗(yàn)，其中使用包含4個(gè)網(wǎng)孔裝置的罩，每個(gè)網(wǎng)孔裝置包括5微米的網(wǎng)孔。這次，將10ml的1％的聚多卡醇溶液吸入到一個(gè)20ml注射器中，將10ml的空氣吸入到另一個(gè)中。手工地使空氣和聚多卡醇盡可能快得穿梭來(lái)往達(dá)2分鐘；獲得的通過(guò)次數(shù)為27。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無(wú)可見(jiàn)泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見(jiàn)以下實(shí)施例9)并且結(jié)果示于以下表3中。

實(shí)施例8進(jìn)行類似于上述實(shí)施例6和7的實(shí)驗(yàn)，其中使用包含4個(gè)網(wǎng)孔裝置的罩，每個(gè)網(wǎng)孔裝置包含一種11微米的網(wǎng)孔。
8ml的1％的聚多卡醇溶液吸入到一個(gè)20ml注射器中，將12ml的空氣吸入到另一個(gè)中。手工地使空氣和聚多卡醇盡可能快得穿梭來(lái)往達(dá)1分鐘；獲得的通過(guò)次數(shù)為25。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無(wú)可見(jiàn)泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見(jiàn)以下實(shí)施例9)并且結(jié)果示于以下表4中。

實(shí)施例9泡測(cè)定尺寸技術(shù)用于測(cè)量上述實(shí)施例6-8的泡沫的泡尺寸分布的泡測(cè)定尺寸技術(shù)包括通過(guò)(though)顯微鏡計(jì)算機(jī)分析泡的圖像。少量泡沫樣品沉積在特別制備的載玻片上，該載玻片具有37微米高的安置在每個(gè)側(cè)面上的間隔物。然后小心地將另外的載玻片置于樣品和間隔物之上，從而使樣品分散成37微米厚的一層。泡的37微米層的部分的數(shù)字圖像然后被記錄和處理泡在圖像中以環(huán)的形式出現(xiàn)，該環(huán)表示泡的最大直徑。各自對(duì)每個(gè)泡識(shí)別和計(jì)數(shù)，并且計(jì)算其直徑。對(duì)于直徑大于37微米的泡，假定泡在某種程度上已經(jīng)被弄平，使得圖像中環(huán)的直徑比未變形的泡的直徑大。然后施用計(jì)算未變形的泡的最初直徑的算法。對(duì)于37微米和以下的泡來(lái)說(shuō)，假定泡已經(jīng)上浮而相對(duì)于上載玻片的下側(cè)并且是未變形的。由數(shù)字圖像的肉眼檢查，這沒(méi)有顯現(xiàn)出是不合理的假設(shè)，因?yàn)橹丿B泡圖像是完全不存在的或者是極其罕見(jiàn)的。然而，意欲使用一組具有10微米間隙的載玻片和適當(dāng)修改的軟件來(lái)重復(fù)實(shí)驗(yàn)，一旦這些東西已被開(kāi)發(fā)，使得基本上全部泡將在載玻片間被弄平。
實(shí)施例10使用以下方法重復(fù)實(shí)施例6、7和8。
聚多卡醇溶液被吸入20ml注射器，如實(shí)施例6、7和8所述，保證過(guò)量溶液被吸上，然后溶液用指向上的噴嘴配制，直到適當(dāng)量的聚多卡醇溶液被舍棄。這樣注射器中的、特別是噴嘴中的任何氣孔被除去。
聚多卡醇-填充的注射器然后被連接到網(wǎng)孔裝置，該部件由指向上的注射器定向，網(wǎng)孔裝置充滿溶液來(lái)除去全部的空氣泡。
醫(yī)學(xué)級(jí)氧氣(99.5％純度)鋼瓶的管道連接到活塞被除去的20ml注射器的路厄連接器。
然后，用來(lái)自鋼瓶的氧氣沖洗氧氣管道和注射器筒和路厄連接器達(dá)10秒鐘。然后除去氧氣管道，保持氧氣供給被打開(kāi)，注射器活塞被插入筒中并且按下活塞。氧氣管道然后再連接到注射器路厄，并且使得氧氣壓力推動(dòng)注射器活塞返回以用氧氣填充該注射器。
氧氣注射器然后立即被連接到網(wǎng)孔裝置并且進(jìn)行實(shí)施例6、7或8中所描述的產(chǎn)生泡沫的方法。
實(shí)施例11由如上實(shí)施例10所述的聚多卡醇溶液填充的注射器和網(wǎng)孔裝置被放入可折疊的“手套箱”中(一種暢銷的容器，其具有整體化的手套，該手套結(jié)合進(jìn)該容器壁中，使得由使用者操縱容器的內(nèi)容物)。另外的、空的注射器也被放入該手套箱中。該箱然后密封連接到真空源從而被折疊使得基本上全部空氣被除去。然后由99.995％純氧源代替真空源，并且由該氧氣源用氧氣填充手套箱；維持氧氣供應(yīng)，并在相對(duì)氧氣輸入點(diǎn)的手套箱的壁上開(kāi)個(gè)小通風(fēng)孔。然后進(jìn)行用氧氣填充空注射器的以上實(shí)施例10中所述方法，在手套箱中使用99.995％純氧供應(yīng)管道。然后進(jìn)行實(shí)施例6、7和8中所述方法來(lái)產(chǎn)生泡沫。
實(shí)施例12制備聚多卡醇注射器和網(wǎng)孔裝置，如上述實(shí)施例10。將注射器沉浸在水槽中，并且除去活塞。一旦注射器筒完全充滿水而沒(méi)有殘余空氣，將制止器固定在路厄噴嘴上。保持該注射器筒，噴嘴指向上，來(lái)自99.9999％純氧鋼瓶的管道首先被吹掃，然后被引入注射器筒中。當(dāng)全部的水被氧氣代替時(shí)(要小心噴嘴中的水的取代)，將活塞插入并且將注射器從水箱中移開(kāi)。然后進(jìn)行實(shí)施例10的方法，將注射器連接到網(wǎng)孔裝置并且制得泡沫。
如以上實(shí)施例4，這種方法可以通過(guò)在填充注射器前，在不斷更新的99.9999％純氧的氛圍中存儲(chǔ)該水箱達(dá)24小時(shí)而被改進(jìn)。
實(shí)施例13在實(shí)施例10-12的變型中，網(wǎng)孔裝置可被簡(jiǎn)單連接器或三通閥取代，并且在全部其它方面，技術(shù)可保持不便，可能的例外是需要更多的通過(guò)次數(shù)以制得可接受的泡沫。在標(biāo)準(zhǔn)接頭或三通閥中的孔，其中氣體和液體通過(guò)所述孔，其最大尺寸將為約0.5mm-3mm。通過(guò)反復(fù)地使液體和氣體通過(guò)這種孔，仍可能獲得有用的泡沫，雖然泡尺寸明顯大于實(shí)施例6-12的方法所獲得的那些。這種技術(shù)通常被稱為“Tessari”技術(shù)。本發(fā)明人已經(jīng)用Tessari技術(shù)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)并且發(fā)現(xiàn)泡的尺寸和分布隨氣體/空氣比以及通過(guò)孔的氣體和液體的速度和通過(guò)次數(shù)變化很大。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道Tessari泡沫的平均泡尺寸為約300微米。使用Tessari技術(shù)，本發(fā)明人已設(shè)法獲得的最佳情況是具有平均泡尺寸約70微米的泡沫，然而這樣做，液氣比必須被增加到約40％液體，60％固體。
在此實(shí)施例中，Tessari技術(shù)可適合于在上述限定內(nèi)制造凡是密度和泡尺寸是所期望的泡沫，但使用具有極低百分比氮?dú)怆s質(zhì)的氣體。
實(shí)施例14制備WO00/72821-A1中所述類型的罐，其具有滴管和標(biāo)準(zhǔn)閥部件，該閥部件裝備有一對(duì)小的空氣入口孔和具有5微米孔徑的網(wǎng)孔疊層裝置。與WO00/72821A1(其用來(lái)產(chǎn)生密度為1.1g/ml-1.6g/ml的泡沫)中所述的閥設(shè)備相比較，閥中的孔的尺寸被略放大。這種變型的目的是增加通過(guò)壓碎疊層的混合物中的液體氣體比例。
該罐用18ml的1％的聚多卡醇溶液填充，并且用氧氣、二氧化碳和氮?dú)獾幕旌衔锛訅?。然后配制泡沫?br> 對(duì)于不同尺寸的閥孔重復(fù)該過(guò)程，產(chǎn)生了許多泡沫，全部具有白色液體的外觀和0.3-0.5g/ml的密度。對(duì)這些泡沫的每個(gè)進(jìn)行泡尺寸分析，其顯示平均泡尺寸為直徑50-80微米。
實(shí)施例15重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，但調(diào)節(jié)滴管的長(zhǎng)度和直徑，而不是閥裝置中孔的尺寸。需要增加罐中液體的量以保證被縮短的滴管到達(dá)罐中的液體水平面。有可能產(chǎn)生如上實(shí)施例6所述的相同類型的泡沫。
實(shí)施例16本發(fā)明人設(shè)計(jì)復(fù)制了上述實(shí)驗(yàn)，使用純氧或氧氣和二氧化碳制劑，其具有如上所述氮?dú)怆s質(zhì)含量。與實(shí)施例4和5中所述的相同的技術(shù)可被遵循以產(chǎn)生極低含量的氮?dú)怆s質(zhì)。
實(shí)施例17預(yù)加壓容器在圖14中顯示了一種典型用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的治療性泡沫的設(shè)備，如公開(kāi)在WO00/72821-A1中。
該罐具有鋁壁(1)，其內(nèi)表面由環(huán)氧樹(shù)脂涂布。罐(2)的底部是向內(nèi)穹頂。罐內(nèi)室(4)用100％氧預(yù)吹掃1分鐘，包含15ml的1％體積/體積聚多卡醇/20mmol磷酸鹽緩沖鹽水溶液/4％乙醇，然后用所需要的氣體混合物填充。
標(biāo)準(zhǔn)1英寸直徑的EcosolTM氣霧劑閥(5)(Precision Valve，Peterborough，UK)被壓邊入罐的頂部，之前無(wú)菌部分用溶液填充，通過(guò)按下致動(dòng)器帽(6)可啟動(dòng)該閥而通過(guò)出口噴嘴(13)釋放內(nèi)容物，出口噴嘴(13)的尺寸使其嚙合注射器或多路連接器(未示)的路厄裝置。另外的連接器(7)位于標(biāo)準(zhǔn)閥的底部并且安置四個(gè)Nylon66網(wǎng)孔，固定于高密度聚乙烯(HDPE)環(huán)(8)中，全部都在末端開(kāi)口的聚丙烯蓋。這些網(wǎng)孔直徑為6mm，開(kāi)口面積14％，由20μm孔隙組成，網(wǎng)孔間隔3.5mm。
另外的連接器(9)位于連接器的底部，其固定網(wǎng)孔并且接受罩(10)，罩(10)安置滴管(12)并且包括接受氣體的洞(11a、11b)，其容許氣體從室(4)進(jìn)入液體流道，當(dāng)操作致動(dòng)器(6)時(shí)，液體沿滴管上升。這些適宜地由裝備有插入物的EcosolTM裝置(由Precision Valve，Peterborough，UK)限定。洞(11a、11b)的橫截面積使得其與在閥罩基部的液體控制孔口的(在滴管的頂部)橫截面積的總值比被控制以提供所需的氣/液比。
實(shí)施例18接通機(jī)構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的容器根據(jù)本發(fā)明，圖15顯示了一種裝置，其包括裝備有接通機(jī)構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的接通機(jī)構(gòu)，如在WO02/41872-A1中所公開(kāi)的。該裝置包括用于含水硬化液體和不起反應(yīng)的氣體氣氛的低壓力容器(1)、用于生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體的容器(2)和包括連接器(3)的接通機(jī)構(gòu)。
用于生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體的容器(2)在5.8巴(絕壓)壓力下加裝所需要的氣體混合物，而容器(1)加裝惰性氣體。容器(2)用來(lái)在即將使用時(shí)使容器(1)加壓至大約3.5巴(絕壓)和然后在即將需要泡沫前被丟棄。該兩個(gè)容器將因此在下文中稱作PD[聚多卡醇]罐(1)和O2罐(2)，并且術(shù)語(yǔ)“雙罐”將用于指兩個(gè)容器的概念。
每個(gè)罐(1、2)裝備有搭扣配合固定件(4、5)。這些可以按照相同的模子制造。搭扣配合部件(4、5)嚙合每個(gè)罐(1、2)的具有高摩擦力的壓邊式固定件杯形座(6、7)。連接器由兩半部分(8、9)制造，高摩擦力容許使用者緊握兩個(gè)被連接的罐(1、2)并且彼此相對(duì)地旋轉(zhuǎn)連接器部分(8、9)而在連接器(3)和罐之間無(wú)滑移。這些罐固定件(6、7)中的每個(gè)都具有搭扣配合洞(10、11)，用于嚙合配合的齒尖(12、13)，其在連接器的兩半部分(8、9)的適當(dāng)表面上。
連接器(3)是包括許多注塑成型品的部件。連接器的兩半部分是凸輪軌道套筒形式，其作為兩個(gè)同心管裝配在一起。這些管的連接通過(guò)在一部分上的凸出插腳(14)嚙合在另一部分上的下沉的凸輪軌道(15)而實(shí)現(xiàn)的。該凸輪軌道具有三個(gè)制動(dòng)停止位置。這些制動(dòng)器中的第一個(gè)是存儲(chǔ)用停止位置。在該制動(dòng)器上的額外安全性是通過(guò)在一個(gè)套筒和另一個(gè)套筒間的空隙放置可移動(dòng)的卡圈(16)而提供的。直到這些卡圈(16)被除去時(shí)，才可能旋轉(zhuǎn)套筒通過(guò)第一制動(dòng)位置。這防止偶然的連接器開(kāi)動(dòng)作用。
成為單獨(dú)的零件，凸輪軌道套筒(8、9)是由ABS注射成型，其隨后裝配以便它們?cè)谥苿?dòng)的凸輪軌道第一次停止時(shí)相互嚙合。該裝配的套筒作為裝置通過(guò)4個(gè)定位齒尖扣接到O2罐(2)的安裝板(5)上。在此時(shí)添加的安全卡圈成為O2罐的子部件。
連接器(3)在其內(nèi)部中包括一系列泡沫元件，包括在鄰近于PD罐(1)的連接器一部分(8)上的網(wǎng)孔疊層梭(17)。網(wǎng)孔疊層梭(17)由四個(gè)注模圓盤過(guò)濾器組成，其網(wǎng)孔孔徑尺寸為20μm和開(kāi)口面積為約14％，兩端配件適用于無(wú)泄漏的連接至兩個(gè)罐。這些元件是預(yù)先裝配的并且在其它注塑成型操作中作為插入物，所述其它注塑成型操作將它們封裝在過(guò)模(18)(overmoulding)中，其圍繞網(wǎng)孔提供了氣密密封并且限定了網(wǎng)孔疊層梭的外表面。疊層(17)的端配件是設(shè)計(jì)用來(lái)針對(duì)兩個(gè)罐(1、2)的桿閥(19、20)產(chǎn)生氣密性的面和/或邊密封以確保在兩個(gè)罐間氣體輸送的無(wú)菌性。
通過(guò)在無(wú)菌環(huán)境下將組分推壓-裝配在一起，而將網(wǎng)孔疊層梭(17)裝配到PD罐閥(19)上。
PD罐(1)和所連接的梭(17)被提供給連接器(3)和所連接的O2罐(2)，并且產(chǎn)生滑動(dòng)配合以使得在連接器(3)的PD罐側(cè)面上的4個(gè)定位齒尖(12)搭扣配合進(jìn)PD罐(1)上的安裝板(4)中的配合孔(10)。這完成了系統(tǒng)的裝配。在此狀態(tài)中，在O2罐(2)的桿閥(20)和將針對(duì)疊層的凹形路厄出口形成密封的位置之間存在著約2mm的間隙。
當(dāng)安全卡圈(16)被除去時(shí)，有可能緊握兩個(gè)罐(1、2)并且相對(duì)于另一部分旋轉(zhuǎn)連接器(3)的一部分至嚙合并且打開(kāi)O2罐閥(20)。
當(dāng)繼續(xù)旋轉(zhuǎn)連接器(3)至第二制動(dòng)位置時(shí)，PD罐閥(19)完全打開(kāi)。來(lái)自O(shè)2罐(2)的氣流受到桿閥(20)中的小的出口洞(21)的限制。氣體壓力在第二制動(dòng)位置花費(fèi)45秒在兩個(gè)罐間(幾乎)平衡，為3.45巴±0.15巴。
在第二制動(dòng)位置等待45秒后，連接器(3)被使用者進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)到第三制動(dòng)位置。在此位置，兩個(gè)罐(1、2)可能被分離，留下PD罐(1)以及連接器的一部分(8)和系在連接器和PD罐之間的梭部件(17)。O2罐(2)在這時(shí)被丟棄。
標(biāo)準(zhǔn)1英寸直徑氣霧劑閥(19)(Precision Valve，Peterborough，UK)在用溶液無(wú)菌填充之前或者之后，被壓邊進(jìn)PD罐(1)的頂部，可以通過(guò)按下網(wǎng)孔疊層梭(17)(其起到氣霧劑閥致動(dòng)機(jī)構(gòu))而啟動(dòng)，以通過(guò)出口噴嘴(22)釋放內(nèi)容物，所述出口噴嘴(22)的尺寸使其嚙合注射器或多路連接器(未示)的路厄裝置。
實(shí)施例19研究評(píng)定網(wǎng)孔疊層中網(wǎng)孔材料的變化對(duì)泡沫物理性能的影響本研究總結(jié)了改變梭式網(wǎng)孔孔徑(從20微米到5微米)以及改變罐中的氣體壓力和氣體組成對(duì)泡沫性能的影響。本研究回溯到以前本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到氮?dú)鉂舛?.8或更低是所希望的。其主要的目的將是試驗(yàn)是否使用5微米而不是20微米網(wǎng)孔將彌補(bǔ)除去25％氮?dú)獾挠绊?，后者以前被有意得結(jié)合進(jìn)聚多卡醇罐中。在本實(shí)施例以及隨后的實(shí)施例中，所述的“100％”二氧化碳和“100％”氧氣將實(shí)際上結(jié)合了氮?dú)怆s質(zhì)含量和在這些實(shí)施例中所討論的最終的雙罐產(chǎn)品可能將隨泡沫產(chǎn)生約1-2％氮?dú)怆s質(zhì)。
使用兩個(gè)不同的氣體組成。在一個(gè)中，含1％聚多卡醇溶液和75％/25％大氣壓的CO2/N2的罐被抽空到0.5巴(絕壓)的壓力，而其余的罐使用氧氣加壓至5.9巴(絕壓)。在另一個(gè)中，含1％聚多卡醇溶液的罐使用100％CO2加壓到1.2±0.1巴(絕壓)，而其它罐使用氧氣加壓至5.8±0.1巴(絕壓)。
研究的目的是檢驗(yàn)和比較使用5微米和20微米梭式網(wǎng)孔所獲得的結(jié)果，對(duì)于0.5巴(絕壓)PD罐壓力，使用當(dāng)前的氣體氣氛，對(duì)于1.2巴(絕壓)PD罐壓力，使用100％CO2作為填充氣體。
材料和方法全部樣品制備是在層流箱中進(jìn)行，保持對(duì)大氣暴露時(shí)間最小。
在100K級(jí)凈室塑模設(shè)備中使用這樣的梭集成，含4根nylon6/6的機(jī)織疊層，網(wǎng)孔為直徑6毫米。它們?cè)谝韵路矫娌煌?，下?所示。
表5比較20μm和5μm網(wǎng)孔的物理性質(zhì)

BiorelianceLtd，Stirling，Scotland，U.K.，制備1％的聚多卡醇溶液用于研究，在受控的各種狀態(tài)下，根據(jù)表4中的配方。
表6 1％聚多卡醇溶液的組成

在填充入干凈玻璃螺旋蓋瓶前，使用0.2微米過(guò)濾器將聚多卡醇無(wú)菌過(guò)濾。
根據(jù)表5中所詳述的聚多卡醇罐中的氣體混合物和壓力的說(shuō)明，制備雙罐部件用于試驗(yàn)。
表7用于各治療組的PD罐制備的總結(jié)

試驗(yàn)系列的試驗(yàn)次序是重要的，因?yàn)橹車鷮?shí)驗(yàn)室溫度的變化影響半分離時(shí)間的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)按樣品類型循環(huán)進(jìn)行，而不是試驗(yàn)所有的一種樣品類型然后是所有的另一種樣品類型。這使得在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中實(shí)驗(yàn)室溫度的任何漂移的作用最小話。實(shí)驗(yàn)室溫度盡可能地維持在20℃。
還重要的是，在連續(xù)實(shí)驗(yàn)測(cè)量中的凈化和干燥步驟后，容許半分離時(shí)間設(shè)備的溫度充分平衡至室溫。
試驗(yàn)總結(jié)在本研究中對(duì)雙罐裝置進(jìn)行的試驗(yàn)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)于表6中。
表8試驗(yàn)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)


結(jié)果對(duì)如表5中所述制備的雙罐的試驗(yàn)結(jié)果(表6所述)在以下各段中總結(jié)。
裝置和泡沫的外觀就一切情況而論，裝置的外觀符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檠b置沒(méi)有顯示出罐或閥的腐蝕和沒(méi)有滲漏和外部損害的跡象。當(dāng)啟動(dòng)填充的PD罐時(shí)，產(chǎn)生白色泡沫。泡沫沉淀后，觀察到澄清無(wú)色液體。
密度、半分離時(shí)間和氫離子濃度來(lái)自全部裝置的泡沫符合密度和半分離時(shí)間的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。然而，獲得了出乎意料地一個(gè)低的結(jié)果(C1罐1)，但是所試驗(yàn)的其它兩個(gè)裝置表現(xiàn)如所期待。盡管該結(jié)果低，但平均值符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。通常，經(jīng)過(guò)5□m穿梭所產(chǎn)生的泡沫具有較長(zhǎng)的半分離時(shí)間。結(jié)果總結(jié)在表7中。
所產(chǎn)生的泡沫的平均pH符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。然而，由100％CO2罐產(chǎn)生的泡沫接近技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的下限并且在一個(gè)情況(C2罐4)中，它恰好低于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果總結(jié)在表7中。
就一切情況而論，在氧氣罐和聚多卡醇罐中的氣體壓力符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)情況中(C1罐6)記錄了略微比期望低的氧氣罐壓力。結(jié)果這里總結(jié)在表7中。
表9泡沫密度、半分離時(shí)間、pH和罐氣體壓力總結(jié)表

泡尺寸分布在全部條件下，平均泡尺寸在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，例外是對(duì)照物1(C)，其中，＞500□m，其平均值為一過(guò)大的泡。結(jié)果這里總結(jié)在表8中。
表10總結(jié)表所產(chǎn)生的泡沫的泡尺寸分布

#值來(lái)自對(duì)照物1，罐1不包括在平均值內(nèi)。
微粒(亞可見(jiàn)的)全部罐的破裂的泡沫符合微粒的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，至多1000粒子/ml≥10μm和至多100粒子/ml≥25μm。具有100％CO2氣體混合物的那些產(chǎn)生最低的總粒子數(shù)。沒(méi)有可見(jiàn)的粒子在破裂的泡沫中被發(fā)現(xiàn)。結(jié)果這里總結(jié)在表7中。
各個(gè)裝置的泡沫的外觀符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。全部罐的外觀符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
表11亞可見(jiàn)的微粒，按照內(nèi)部方法MS14

聚多卡醇識(shí)別、分析和相關(guān)物質(zhì)No significant differences were observed between theresults of the Control and Test preparations.在對(duì)照物和試驗(yàn)制劑的結(jié)果間沒(méi)有觀察到顯著差別。所有樣品滿足相關(guān)物質(zhì)、分析值和識(shí)別的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
使用25m柱進(jìn)行樣品的分析，但在這些樣品中沒(méi)有觀察到與Nylon6/6相互作用的顯著峰。
實(shí)施例20進(jìn)一步研究評(píng)定網(wǎng)孔疊層中網(wǎng)孔材料的變化對(duì)泡沫物理性能的影響重復(fù)實(shí)施例9的研究，使用裝置，其中梭式網(wǎng)孔孔徑是20微米、11微米和5微米，以及改變罐中的氣體壓力和氣體組成。根據(jù)表9中所詳述的聚多卡醇罐中的氣體混合物和壓力的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，制備雙罐部件用于試驗(yàn)。
表12.用于各治療組的PD罐制備的總結(jié)

由試驗(yàn)產(chǎn)生的泡沫的各個(gè)批次，其中梭式網(wǎng)孔孔徑是11微米，具有以下特征表13(a)氣泡直徑(微米)

表13(b)氣泡直徑(微米)，排除小于30μm

表14.密度和半衰期


實(shí)施例21進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較硬化泡沫的物理性能，所述硬化泡沫由Cabrera方法制得，使用一系列CO2/O2氣體混合物作為環(huán)境大氣，其中小刷以高速旋轉(zhuǎn)攪拌聚多卡醇(PD)溶液成泡沫，如EP0656203所公開(kāi)的。
全部樣品制備在受控實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行，溫度在18-22℃，使用聚多卡醇溶液，獲自Kreussler 1％ Aethoxysclerol。容器是100ml的燒杯。該燒杯和10ml溶液被放入小玻璃缸內(nèi)，該玻璃缸是被改造的，使得內(nèi)部空間密封，與大氣隔絕，然后用試驗(yàn)氣體混合物沖洗并充滿。
在實(shí)驗(yàn)期間，存在著少量試驗(yàn)氣體混合物進(jìn)入以保證大氣氮?dú)夂脱鯕獠荒苓M(jìn)入該玻璃缸和改變已知的氣體混合物。軟性驅(qū)動(dòng)桿連接到微型馬達(dá)以容許微型馬達(dá)留在玻璃缸外，同時(shí)以所需速度驅(qū)動(dòng)玻璃缸內(nèi)的刷子。在柔性驅(qū)動(dòng)桿進(jìn)入玻璃桶的情況下，其被密封以避免泄漏于大氣。
玻璃缸沖洗進(jìn)行30秒，伴隨氣體混合物以高于大氣壓0.2巴提供給玻璃缸。在30秒沖洗后，下調(diào)調(diào)節(jié)器以使得進(jìn)入氣體慢慢移動(dòng)用于其它的實(shí)驗(yàn)。攪拌轉(zhuǎn)速和持續(xù)時(shí)間固定在11500rpm和90秒。
表15中的結(jié)果顯示了由100％CO2、100％O2，75％CO2/25％O2和空氣制得的泡沫的密度和半衰期。對(duì)于各個(gè)氣體，泡沫是由普通聚多卡醇、聚多卡醇和5％甘油、聚多卡醇和25％甘油和聚多卡醇和40％甘油制成的。對(duì)于每個(gè)泡沫，報(bào)告了兩組數(shù)據(jù)(1和2)。結(jié)果表明較高百分比的甘油能制得具有足夠密度和半衰期的CO2泡沫。
表15(a)空氣


表15(b)100％ O2

表15(c)75％ CO2/25％ O2

表15(d)100&O2

實(shí)施例22聚多卡醇、甘油和CO2泡沫使用各種技術(shù)，由聚多卡醇、甘油和CO2制得泡沫。制造泡沫所用的技術(shù)在所得泡沫的半衰期和密度中起重要作用。
雙注射器技術(shù)使用以下過(guò)程制備1％聚多卡醇和30％甘油的500ml緩沖溶液。
100％聚多卡醇(pd)-蠟狀固體-通過(guò)置于溫水浴中而熔化在1000ml燒杯中稱出100ml蒸餾水添加0.425g磷酸二氫鉀作為穩(wěn)定劑稱出5g液化的pd稱出21g的96％乙醇乙醇和pd混合，然后被加到蒸餾水添加150g甘油水被添加到425ml標(biāo)記處添加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.34和7.38。
添加蒸餾水以補(bǔ)足至標(biāo)尺上的500g處。
通過(guò)0.25微米過(guò)濾器濾過(guò)溶液。
遵循相同過(guò)程，增加甘油量，制得40％甘油溶液。
向50ml玻璃注射器中吸取10ml的pd/甘油溶液。另一個(gè)50ml玻璃注射器的噴嘴連接到二氧化碳鋼瓶的管道(B.O.C.“CP級(jí)”，純度水平為99.995％)。用二氧化碳填充注射器，然后從管道移開(kāi)，按下活塞，注射器然后再被填充到注射器筒上的50ml刻度處，然后再?gòu)墓艿酪崎_(kāi)。在各個(gè)端部具有凹形路厄和直徑大約1毫米的直通鉆孔的連接器然后被連接到管道并且被沖洗過(guò)。兩個(gè)注射器然后各自連接到該連接器裝置。
二氧化碳和pd/甘油溶液然后手工地來(lái)回抽吸于兩個(gè)注射器，盡可能地快，超過(guò)30次循環(huán)。在此過(guò)程期間泡沫在注射器中形成。最終的循環(huán)后，泡沫迅速地被傳遞至半衰期和密度測(cè)量?jī)x器并且確定泡沫的半衰期和密度。
對(duì)1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液和對(duì)1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液進(jìn)行該過(guò)程。
在所有情況下，觀察所得泡沫是稍微松軟的，然而不像液體。它將在表面上形成極平、微圓的“液滴”，其在5秒內(nèi)衰退和作為液體脫逃。
雙注射器和網(wǎng)孔技術(shù)遵循上述雙注射器技術(shù)的過(guò)程，具有以下變化。
不使用具有1毫米鉆孔的連接器，而制備所謂的“網(wǎng)孔疊層”裝置，其具有流動(dòng)路徑，結(jié)合一系列四個(gè)網(wǎng)孔元件。測(cè)量各個(gè)網(wǎng)孔元件，直徑為約2-3mm，具有直徑5微米的孔隙。在裝置的各個(gè)端部是路厄連接。
再一次使注射器盡可能快地循環(huán)，但這是相當(dāng)慢的，比起可能具有簡(jiǎn)單連接器(具有1mm鉆孔)的來(lái)說(shuō)。10次循環(huán)后停止抽吸該注射器，因?yàn)椴荒茉儆^察到泡沫方面的改變。需要兩個(gè)操作者進(jìn)行這種循環(huán)，每個(gè)操作者按下各自注射器上的活塞。
對(duì)1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液和對(duì)1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液進(jìn)行該過(guò)程。
由雙注射器和網(wǎng)孔疊層技術(shù)制得的泡沫的外觀相當(dāng)類似于由雙注射器型技術(shù)所產(chǎn)生的那些；然而，“液滴”是較不平的并且花費(fèi)更久至衰退。
罐技術(shù)容量大約100ml的加壓罐裝有約20ml緩沖聚多卡醇/甘油溶液。然后用基本上純二氧化碳使罐加壓至壓力3.5巴絕壓。
各個(gè)罐裝有閥，滴管從閥延伸到罐底。閥的各個(gè)側(cè)面上是孔，當(dāng)在壓力下液體沿滴灌向上運(yùn)動(dòng)時(shí)，其吸入氣體。在閥上，各個(gè)罐備有如上所述的網(wǎng)孔疊層裝置。
為配制泡沫，打開(kāi)罐的閥。丟棄第一部分的泡沫，然后將泡沫直接配制入半衰期和密度測(cè)量設(shè)備。
用包含1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液的罐和用包含1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液的罐進(jìn)行該過(guò)程。
由30％甘油溶液產(chǎn)生的泡沫是較剛性的并且在表面上形成緊湊的圓的液滴?？煽匆?jiàn)液滴在數(shù)秒內(nèi)開(kāi)始衰退，但以液滴形式而不是液體膠土形式保持更長(zhǎng)久。沒(méi)有記錄40％甘油的觀察結(jié)果。
結(jié)果雙注射器泡沫1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.231；半衰期＝99秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，40％甘油)不能制造足量的泡沫雙注射器和網(wǎng)孔技術(shù)1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.174；半衰期＝155秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，40％甘油)密度＝0.186；半衰期＝166秒罐1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.094；半衰期＝121秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.124；半衰期＝166秒3)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.124；半衰期＝108秒實(shí)施例23聚多卡醇、甘油和CO2泡沫產(chǎn)生泡沫之前檢驗(yàn)不同的粘度增強(qiáng)劑(甘油、PVP和乙醇)對(duì)液相粘度的作用。使用上述的Brookfield裝置在23℃確定粘度。
還研究了附加的組分對(duì)使用Cabrerra方法制得的CO2泡沫的密度和半衰期的作用。使用聚多卡醇(PD)和不同百分比的粘度增強(qiáng)劑(重量/重量)和上述的Cabrerra方法制備泡沫。如上所述確定所得泡沫的半衰期和密度。類似實(shí)驗(yàn)可用于確定是否特定的粘度增強(qiáng)劑、硬化劑和氣體的組合提供具有合適的半衰期和密度的泡沫。還使用如上所述的罐產(chǎn)生泡沫，并且結(jié)果示于表16中。
表16罐CO2/甘油結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種包括液相和氣相的泡沫，其中所述液相包括至少一個(gè)硬化劑和所述氣相主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮和至少一種生理學(xué)可接受的氣體組成。
2.權(quán)利要求1的泡沫，其中氣態(tài)氮含量為0.001％-0.8％。
3.權(quán)利要求1的泡沫，其中氣態(tài)氮含量為0.01％-0.8％。
4.權(quán)利要求1的泡沫，其中氣態(tài)氮含量為0.01％-0.7％。
5.權(quán)利要求1的泡沫，其中氣態(tài)氮含量為0.01％-0.6％。
6.權(quán)利要求1的泡沫，其中至少一個(gè)其他的生理學(xué)可接受的氣體選自氧氣、二氧化碳和其混合物。
7.權(quán)利要求1的泡沫，其中該泡沫的密度小于0.25g/cm并且半衰期大于100秒。
8.權(quán)利要求1的泡沫，其中該半衰期是至少120秒。
9.權(quán)利要求1的泡沫，其中該半衰期是至少150秒。
10.權(quán)利要求1的泡沫，其中該半衰期是至少180秒。
11.權(quán)利要求1的泡沫，其中該密度為0.07-0.22g/ml。
12.權(quán)利要求1的泡沫，其中該密度為0.07-0.19g/ml。
13.權(quán)利要求1的泡沫，其中該密度為0.07-0.16g/ml。
14.權(quán)利要求1的泡沫，其中該密度為0.08-0.14g/ml。
15.權(quán)利要求1的泡沫，其中至少一個(gè)硬化劑選自聚多卡醇、甘油和十四烷基硫酸鈉。
16.權(quán)利要求1的泡沫，其中該至少一個(gè)硬化劑是聚多卡醇。
17.權(quán)利要求1的泡沫，其中在液相中聚多卡醇的濃度為0.5-4％體積/體積。
18.一種罐，其內(nèi)容物由液體組分和氣體組分組成，被保持在大氣壓力以上，其中該液相包括至少一種硬化劑和所述氣相主要由0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮和至少一種生理學(xué)可接受的氣體組成。
19.權(quán)利要求18的罐，進(jìn)一步包括具有在其中所形成的至少一個(gè)孔的泡沫生成元件，該至少一個(gè)孔的最大尺寸為0.1-200微米。
20.權(quán)利要求19的罐，其中該至少一個(gè)孔的最大尺寸為1-50微米。
21.權(quán)利要求20的罐，其中該至少一個(gè)孔的最大尺寸為2-30微米。
22.權(quán)利要求21的罐，其中該至少一個(gè)孔的最大尺寸為3-10微米。
23.權(quán)利要求22的罐，其中該至少一個(gè)孔的最大尺寸為約5微米。
24.權(quán)利要求20的罐，其中該至少一個(gè)孔的最大尺寸為3-10微米，并且其中該至少一個(gè)其他的生理學(xué)可接受的氣體是1-40％的二氧化碳而剩余氣體基本上是氧氣。
25.權(quán)利要求20的罐，其中該至少一個(gè)其他的生理學(xué)可接受的氣體是10-30％的二氧化碳?xì)舛Ｓ鄽怏w基本上是氧氣。
26.一種制造權(quán)利要求18的罐的方法，其包括(a)用主要包括其它生理學(xué)可接受的氣體的氣體混合物沖洗該罐；(b)在步驟(a)前或后，將至少一個(gè)硬化劑引入到罐中；(c)由其它生理學(xué)可接受的氣體源使該罐加壓到高于大氣壓力的第一預(yù)定壓力，所述生理學(xué)可接受的氣體的氮?dú)馕畚锖繛?.0001％-0.5％。
27.權(quán)利要求26的方法，其更進(jìn)一步包括步驟部分排空罐的內(nèi)容物，隨后由相同或者不同的其它生理學(xué)可接受的氣體源使該罐再加壓，所述生理學(xué)可接受的氣體的氮?dú)馕畚锖繛?.0001％-0.5％。
28.權(quán)利要求26的方法，其中該罐中的壓力保持在周圍大氣壓力或者以上。
29.用于血管治療的方法，其包括將如權(quán)利要求1所述的泡沫注射入待治療的血管中。
30.權(quán)利要求39的方法，其包括在注射泡沫前使患者呼吸氧氣或者富氧空氣達(dá)預(yù)定時(shí)間。
31.用于靜脈治療的方法，其包括將如權(quán)利要求1所述的泡沫注射入待治療的血管中。
32.權(quán)利要求31的方法，其包括在注射泡沫前使患者呼吸氧氣或者富氧空氣達(dá)預(yù)定時(shí)間。
33.權(quán)利要求32的方法，其中基本上由泡沫的單次注射來(lái)治療病人的一條腿的全部大隱靜脈。
34.權(quán)利要求33的方法，其中單次注射使用量為10ml-50ml。
35.權(quán)利要求34的方法，其中單次注射使用量為10ml-40ml。
36.權(quán)利要求35的方法，其中單次注射使用量為15ml-30ml。
全文摘要
尤其用于治療靜脈曲張的治療性泡沫，包括用生理學(xué)性氣體如二氧化碳、氧氣或其混合物起泡沫的硬化溶液。該泡沫的氮?dú)夂啃∮?.8％。使用結(jié)合微米量級(jí)細(xì)網(wǎng)孔的加壓罐系統(tǒng)，使氣體和硬化液體通過(guò)所述細(xì)網(wǎng)孔可以產(chǎn)生而制造這種泡沫?；蛘撸赏ㄟ^(guò)使在兩個(gè)注射器間的氣體和溶液通過(guò)細(xì)網(wǎng)孔而產(chǎn)生泡沫。所述技術(shù)是為了減少在罐或注射器型產(chǎn)品中氮?dú)獾牧?。還公開(kāi)了使用注射器型裝置同時(shí)產(chǎn)生和輸送泡沫的技術(shù)。
文檔編號(hào)A61M5/19GK1960705SQ200480033913
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者D·D·I·賴特, A·D·哈曼, N·洛賓遜, G·霍奇斯, A·卡達(dá), G·D·默革里杰, H·范柳 申請(qǐng)人:英國(guó)技術(shù)集團(tuán)國(guó)際有限公司