專利名稱：制備包含硬化劑的泡沫的方法
本申請要求于2004年2月10日提交的US臨時申請No.60/542,867和60/542,866的優(yōu)先權(quán)。本申請還要求于2004年10月7日提交的UK專利申請No.0422307.9和2003年11月17日提交的UK專利申請No.0326768.9的優(yōu)先權(quán)。所有這些申請引入本文中作為參考。
本發(fā)明涉及產(chǎn)生包括硬化材料，特別是硬化溶液的泡沫，其適用于治療涉及血管的各種醫(yī)學(xué)狀況，特別是靜脈曲張及其他涉及靜脈畸形的疾病。
靜脈曲張的硬化是基于向靜脈中注射液體硬化物質(zhì)，其尤其通過引起局部的炎癥反應(yīng)，有利于這些異常靜脈的消除。就中小管徑的靜脈曲張而言，硬化療法直到最近才是一種所選技術(shù)，對于直徑等于或大于7毫米的那些，是由外科手術(shù)治療的。
適用于治療使用的，特別是對于較大靜脈的可注射的微泡沫現(xiàn)已被開發(fā)，并且描述在EP-A-0656203和US5676962(Cabrera & Cabrera)中，其在本文中引入作為參考。這些描述了用硬化物質(zhì)所產(chǎn)生的低密度的微泡沫，其當(dāng)被注入靜脈中時，取代血液并且保證硬化劑以已知的濃度與血管內(nèi)皮接觸達可控制的時間，實現(xiàn)全部所占據(jù)部分的硬化。
在這些專利優(yōu)先權(quán)日期前，多年已知的是向靜脈曲張、特別是較小靜脈曲張中注射液體硬化物質(zhì)可能是有效的。多年來還眾所周知的是，在注射硬化液體前向靜脈中注射少量的空氣，目的是從靜脈中取代血液，以避免硬化劑被太快地稀釋。這種技術(shù)的發(fā)展是制造一種疏松的泡沫并且在注射硬化液體前將其注射而不是純空氣注射。這些技術(shù)，被稱為“空氣阻滯”并且由Orbach開發(fā)，通常僅對于治療較小靜脈有效。
另外，還公開過用于治療較小靜脈曲張的較細泡沫(以下所述的Fluckiger的參考文獻)，或者使用用于治療全部大隱靜脈(entire longsaphenous vein)的外科手術(shù)和泡沫的聯(lián)合方法Mayer；Brucke“TheAetiology and Treatment of Varicosities of the LowerExtremities”，Chirurgische Praxis，521-528，1957。
所有這些現(xiàn)有的泡沫治療的公開內(nèi)容描述了用空氣作為氣體組分制備泡沫。沒有現(xiàn)有技術(shù)文件提到所注射的泡沫中的空氣引起嚴重的問題。一篇參考文獻提到了顯然短暫的氣栓P.Fluckiger“Non-surgicalretrograde sclerosis of varicose Veins with Varsyl foam”，Schweizerische Medizinische Wochenschriff No.48，1368-1370頁(1956)。在這篇文章中，該作者指出由于當(dāng)用15ml的泡沫治療后立即站立時病人所受到的胸痛，他使所給予的泡沫的體積從15ml降低到10ml。在隨后的報告中，該同一作者指出他實際上隨后使用15ml泡沫而無明顯的有害作用于1962年的報告，名為“A contribution totechniques for outpatient treatment of varicose veins”，發(fā)表于Hamburg Dermatological Society。上述Mayer和Brucke的參考文獻呈現(xiàn)描述了使用多達50ml的空氣泡沫并且沒有提到任何問題。
然而，眾所周知快速靜脈注射大量的空氣，與空氣泡沫不同，可導(dǎo)致可能是致命的氣栓。盡管這樣，上述的空氣阻滯和泡沫技術(shù)的醫(yī)師們沒有報道他們的技術(shù)所含的空氣體積足以引起嚴重的問題。
至80年代，空氣阻滯技術(shù)已經(jīng)大大失寵，而上述其它泡沫技術(shù)實際上是聞所未聞的。
Cabreras建議使用微泡沫來向靜脈曲張中注射，也就是具有顯微性小泡的微泡沫，例如其中大多數(shù)泡對于肉眼是看不見的。與較大的起泡泡沫相反，使用微泡沫在可控性和在甚至最大的靜脈曲張中取代血液的能力方面產(chǎn)生許多優(yōu)點，使得不借助于外科手術(shù)而治療幾乎全部靜脈曲張。如這里使用的，術(shù)語泡沫涵蓋全部尺寸的具有泡的泡沫，包括微泡沫。
在上述的Cabrera專利參考文獻中，首次教導(dǎo)了使用由空氣制造的微泡沫產(chǎn)品的潛在問題是足夠嚴重以致授權(quán)改變(warrant change)。這些文件指出現(xiàn)有的基于空氣的技術(shù)是“危險的，由于僅僅微溶于血液中的大氣氮氣的副作用”，雖然沒有確切提到危險是什么，也沒有提到什么樣的空氣或者氮氣的體積或者注入速率引起這些危險。
除了最先建議與較大的起泡泡沫相反的微泡沫和建議不用外科手術(shù)治療甚至最大的靜脈之外，Cabrera s還建議用氧氣或者二氧化碳和氧氣的混合物制造微泡沫。在這種背景的情況下，可以看到Cabreras的貢獻在許多方面是極富創(chuàng)新的——與當(dāng)時主導(dǎo)思想相反而認為(i)硬化微泡沫的可能性，(ii)對可溶氣體的需要，(iii)使用氧氣，其未使微泡沫分解，然而被血液吸收，(iv)氧氣的安全性以及(v)引入一定百分數(shù)的高度可溶的二氧化碳的可能性。
因為在90年代中期Cabreras微泡沫技術(shù)的公開，在歐洲和美國許多醫(yī)師已經(jīng)采用泡沫。在最近的國際靜脈學(xué)家會議上，在2003年8月于圣地亞哥，所發(fā)表的二百五十篇左右的論文中大約三分之一涉及泡沫治療方法。
然而，幾乎無例外地，當(dāng)今使用硬化泡沫的醫(yī)師使用空氣制造它。關(guān)于多少泡沫應(yīng)該被注射有著不同的見解，一些人主張低達5ml，而其它人準備注射更多。
在即將使用前在診所中，Cabreras微泡沫被臨時制備。該制備包括，在連接到氧氣源或者氧氣和二氧化碳源的覆蓋物下，用由馬達帶動的高速旋轉(zhuǎn)的小刷攪打硬化溶液。Cabreras之后的大多數(shù)醫(yī)師使用臨時制備泡沫的另一技術(shù)，其包括在兩個連接的注射器間，使硬化溶液和空氣反復(fù)通過。另一個替代方案是帶有第二活塞的注射器，在活塞面中具有孔，并且該活塞可在注射器筒中可獨立地移動，而在注射器中使液體和氣體混合物起泡沫。這些后來類型的方法是有些不便的并且使得泡沫組成改變，這取決于制備其的人氣體含量、泡尺寸、密度和穩(wěn)定性全部需要注意。這些技術(shù)需要高度小心和經(jīng)驗，其可能在壓力下，即當(dāng)可用來制備泡沫的時間短時難以重復(fù)。
主要目標(biāo)是以更方便而且容易可再生的方式復(fù)制Cabreras微泡沫材料的產(chǎn)品目前正在開發(fā)并且在歐洲和美國進行臨床試驗。該產(chǎn)品是加壓罐系統(tǒng)，其中通過使氣體和硬化溶液在壓力下通過許多細網(wǎng)孔而產(chǎn)生泡沫。在這種產(chǎn)品的試驗中，目標(biāo)是在單次治療中治療全部大隱靜脈和其曲張的分支，所述單次治療可意味著注射25ml或者甚至50ml的泡沫。
WO00/72821-A1(BTG International Limited)，在本文中引入作為參考，描述了這種罐產(chǎn)品所依據(jù)的基本概念。通過使氣體和硬化液體通過一個或多個具有以微米計量的小孔的網(wǎng)孔來產(chǎn)生泡沫。類似于Cabrera專利，該文獻承認由于空氣/氮氣所造成的潛在問題，并且設(shè)法降低泡沫中的氮氣含量。WO00/72821-A1中所述的氣體的優(yōu)選形式包括50％體積/體積或更多的氧氣，其余是二氧化碳，或者二氧化碳、氮氣和痕量氣體，按照在大氣空氣中存在的比例。
在隨后專利申請WO02/41872-A1(BTG International Limited)中，在本文中引入作為參考，硬化液體和富氧的生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體被保存在單獨的容器中直到在使用前的一刻，血液可分散的氣體被引入到保存硬化液體的容器中。血液可分散的氣體和硬化液體的混合物然后被釋放，混合物組分在混合物釋放時相互作用而形成硬化泡沫。在描述于這個專利申請中的系統(tǒng)中，一定比例的氮氣(25％)被有意地引入聚多卡醇罐中。在由較高壓力氧氣罐用氧氣對硬化液體(聚多卡醇)罐充氣后，氮氣的百分比減少至約7或8％。人們相信此氮氣含量能被忍耐。
在WO02/41872-A1中所公開的裝置產(chǎn)生優(yōu)良均勻可注射的泡沫，而無論所使用的氣體。在聚多卡醇罐中使用100％CO2作為填充氣體是優(yōu)選的，因為CO2在血流中是極易溶的，但是本發(fā)明人已經(jīng)注意到在最終氣體混合物中增加CO2百分數(shù)可能引起不希望的泡沫穩(wěn)定性方面的下降，導(dǎo)致更短的半分離時間(half separation time)。特別地，泡沫半衰期可能不足2.5分鐘，其在WO00/72821-A1中所述是作為優(yōu)選的。
本發(fā)明人正繼續(xù)進行硬化泡沫注射的臨床方面研究，并且正在開發(fā)罐泡沫產(chǎn)品和在歐洲和美國對其進行臨床試驗。總是希望開發(fā)一種安全的泡沫產(chǎn)品，其盡可能地限定明確但是其規(guī)格具有能實現(xiàn)的耐受度。存在許多可能被改變的泡沫的參數(shù)。這些包括，無限制性，化學(xué)品，其純度和溶液濃度；泡尺寸，更準確地粒度分布，密度(即液體對氣體的比率)，泡沫壽命(按術(shù)語“半衰期”度量或者一半的泡沫復(fù)原為液體所花的時間)和氣體混合物。
氮氣，其構(gòu)成空氣的大約80％，實際上難于從泡沫中完全排除。這的確如此，無論是使用罐系統(tǒng)制造泡沫，在該情況下，氮氣往往在制造期間滲入罐中，或者是使用注射器技術(shù)或Cabreras旋轉(zhuǎn)電刷技術(shù)，或者是實際上由于Cabreras公開微泡沫材料而已經(jīng)開發(fā)的任何的許多其它較不常見技術(shù)。
在兩個注射器技術(shù)中，引入氣體組分的可能方法，如果泡沫將由一種不是空氣的氣體制造，將會是使一個注射器連接到氣體的加壓源，然后斷開并且使其在連接到另一個含硬化劑的注射器。在這類技術(shù)中，兩個注射器被抽吸以產(chǎn)生泡沫，然后泡沫填充的注射器被分離。在此方法中小百分比的空氣/氮氣進入的可能性是顯而易見的。同樣地，即使使用Cabreras技術(shù)，可能也難以從制備泡沫的環(huán)境中排除100％的空氣/氮氣。
本發(fā)明人所開發(fā)的泡沫產(chǎn)品的宗旨之一是用一次注射治療病人的全部大隱靜脈(greater saphenous vein)和主要的曲張的分支。這需要高達25ml、30ml或也許甚至50ml的泡沫。目前，最保守的空氣泡沫使用者向靜脈系中注射最多5ml，顯然不會觀察到任何有害作用。本發(fā)明人因此推理認為在所需要較大的劑量泡沫以治療全部隱靜脈中當(dāng)量數(shù)的氮氣應(yīng)該也是安全的。它們因此使用此作為起點具有80％氮氣的5ml空氣將包含4ml氮氣；相應(yīng)比例的氮氣在大約50ml低氮氣泡沫中將是約8％。
直到最近，本發(fā)明人相信具有大約8％氮氣的泡沫從安全觀點來看將是可接受的，并且該百分比代表了能容易實現(xiàn)的對于泡沫規(guī)格中的氮氣含量的耐受度。接受該氮氣含量也有下列好處即少量的氮氣可能被故意引入到聚多卡醇罐中以減少極可溶的二氧化碳對于泡沫穩(wěn)定性的副作用(正如以上的討論)。該泡沫和用于制造其的系統(tǒng)描述于WO02/41872-A1中，參考以上內(nèi)容。
正如以上的討論，除上述的專利出版物之外，有關(guān)靜脈曲張的泡沫治療方面的公開的現(xiàn)有技術(shù)很少提及(如果有的話)注射高達15ml的空氣泡沫的危險。由Fluckiger所注意到唯一的現(xiàn)象是暫時的胸痛。上述的提到氮氣危險的專利出版物沒有提及將會是危險的氮氣量和其可能引起什么樣的破壞作用。很多醫(yī)師目前正使用空氣基泡沫，盡管一些人將所注射的量限制至5ml。本發(fā)明人已經(jīng)參與了650位患者的多中心歐洲的含7-8％氮氣的上述罐產(chǎn)品的第3期臨床試驗；未觀察到與泡沫氣體組分有關(guān)的嚴重副作用。
現(xiàn)在，與上述罐系統(tǒng)的臨床試驗有關(guān)的進一步研究已經(jīng)顯示在心臟中存在大量的泡，其中一些承受達很長的一段時間。在該試驗中病人治療期間的心臟超聲監(jiān)控已經(jīng)在心臟的右側(cè)以及在相關(guān)的血管中顯示了許多泡。因為泡沫被注入到靜脈循環(huán)，即連接到心臟右側(cè)的那個，因此預(yù)期在心臟右側(cè)上一些泡將會被觀察到。然而，泡的數(shù)目和持久性是令人驚奇的。
此外，在這樣的病人(其隨后顯示具有輕度間隔缺損或者卵圓孔未閉(″PFO″)，即心臟上有洞)中，在心臟的左側(cè)觀察到了泡。病人報告受到瞬時視力障礙。這是明顯的，因為一旦在循環(huán)左邊，泡可能進入大腦，在那里它們可能引起微梗塞。
目前人們相信，對于即使最輕微的PFO進行全部患者的篩選實際上對于選擇性方法如靜脈曲張治療是不可行的并且可能甚至是不可能的。所需技術(shù)將會是相當(dāng)完善的并且也許是相當(dāng)侵襲性的。此外，這將增加該方法所需的時間并且排除了對具有這種PFO病人的治療，相信存在相當(dāng)大數(shù)量的這種病人。
按照這些令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人進行了重要的進一步的基礎(chǔ)研究。本發(fā)明人已經(jīng)進行了使用動物模型的實驗，并且已經(jīng)委托在其領(lǐng)域內(nèi)國際上認可的專家進行了血液中氧氣、二氧化碳和氮氣泡的性能的詳細數(shù)學(xué)模擬。本發(fā)明人還已進行了體外研究以測量在新鮮的人靜脈血中的氣體吸收。結(jié)果，清楚明顯的是，與上述本發(fā)明人的想法相反，并且與幾乎每位目前制備用于靜脈曲張治療的臨時泡沫的醫(yī)師的想法鮮明對比，即使最小體積的氮氣可能顯著引起持久的泡。
此外，最近的研究已經(jīng)公開了先前在本領(lǐng)域中所建議的空氣泡沫正對某些患者群引發(fā)某些并發(fā)癥的進一步證實。例如，Dr.PhilipKritzinger，MD已經(jīng)發(fā)表了案例研究，其中使用空氣作為氣相而制造的用于靜脈硬化療法的泡沫可在一些處于高風(fēng)險冠狀動脈問題的老年人和病人中導(dǎo)致癲癇發(fā)作和心肌梗死。
本發(fā)明人現(xiàn)已確定，為了產(chǎn)生適用于給予病人而無需漫長PFO篩選方法的產(chǎn)品，可能要求降低氮氣的量至先前未認可的上限。
描述于WO00/72821-A1和WO02/41872-A1中的罐系統(tǒng)的進一步研制已被作出，特別地提高二氧化碳在泡沫中的百分比和將存在于泡沫之中的氮氣降低至接近零。為了補償極可溶的二氧化碳的有害作用，網(wǎng)孔中的孔的尺寸被從20微米縮小到5微米。這種設(shè)計的罐已經(jīng)以相當(dāng)大的量被制造而用于試驗。最初，通過在使其密封和加壓以前，用期望的氣體沖洗該罐而制備如上所述的雙罐系統(tǒng)。這種產(chǎn)品產(chǎn)生具有1％-2％氮氣的泡沫。然而，進一步研究以使得本發(fā)明人相信，即使這種含量可能也是太高的。
由于認為無論采用何種技術(shù)制造泡沫，將總會有雜質(zhì)存在，本發(fā)明人相信氮氣體積百分率在0.01％-0.8％內(nèi)的硬化泡沫在臨床上是安全的并且可不斷再生。通?？赡苡锌赡墚a(chǎn)生具有低達0.0001％氮氣的罐。以下所述的實施例舉例說明制造/制備過程以及這種泡沫的臨床效果。
本發(fā)明人還認為如那些如上所述使用注射器的技術(shù)以及由于Cabreras的公開而已經(jīng)開發(fā)的各種其它用于臨時制備硬化泡沫的技術(shù)，可以在泡沫硬化療法領(lǐng)域中占有一席之地。這些技術(shù)很可能提供相比于罐產(chǎn)品的價格比較低廉的選擇。本發(fā)明人相信有可能如上所述使用這類技術(shù)以及使用罐系統(tǒng)制備具有極低氮氣百分比的泡沫。
根據(jù)本發(fā)明，一種包括液相和氣相的泡沫，其中液相包括至少一個硬化劑和氣相主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％氣態(tài)氮和至少一個生理學(xué)可接受的氣體組成。在進一步的實施方案中，氣相可能進一步包括其他氣體例如以下所限定的痕量氣體，其還可影響所得泡沫的密度、半衰期、粘度和泡尺寸中的至少一種。如這里所用，“主要由…組成”是指可添加一個或多個另外的組分，例如基本上不會影響所得泡沫的密度、半衰期、粘度和泡尺寸中的至少一種的氣體。
“生理學(xué)可接受的氣體”是指較容易地為血液所吸收的或可迅速通過肺換氣膜的氣體。特別地，氧、二氧化碳、一氧化二氮和氦是預(yù)期的。其他氣體，其可能屬于或者不屬于術(shù)語生理學(xué)可接受的氣體的定義，可以至少被小量地使用，例如氙，氬、氖或其它。如這里所用，“基本上”特定氣體的氣相，如“基本上O2”是指這樣的氣相，其是具有通常存在于工業(yè)醫(yī)用級O2氣體中的雜質(zhì)的O2。在大氣中僅以痕量濃度存在的氣體(例如剛才提到的那些)，可有用于在制劑中引入，例如以較低濃度約0.1％-5％，以便有助于查漏。
在另一個實施方案中，所述其他氣體主要由氧氣組成。對于其他氣體的另一個可能是主要由氧和較少比例、優(yōu)選40％或更少的二氧化碳、更優(yōu)選30％或更少的二氧化碳組成。例如，氣相可能包括至少50％的O2，例如，70％，80％、90％和99％的O2。在另一個實施方案中，其也可包括CO2為主要部分，如大于50％的CO2，例如70％、80％，90％和99％CO2。這樣的話，0.1％-5％的其他氣體可由在大氣中僅以痕量級存在的氣體，例如氬、氦、氙、氖構(gòu)成?；蛘咴摎怏w可為基本上100％的一氧化二氮或氧、一氧化二氮和二氧化碳中的至少兩種的混合物。
對本申請來說，各種其它的術(shù)語具有以下定義硬化液體是這樣的液體，當(dāng)被注射到血管管腔時其能夠使血管硬化，包括但不限于聚多卡醇、十四烷基硫酸鹽、乙醇胺油酸鹽、魚肝油酸鈉、高滲的glucosated或glucosaline溶液、鉻酸鹽化甘油、碘酸鹽溶液。硬化療法涉及處理血管以除去它們。氣霧劑是在氣體中液體的分散體。較大比例的氣體是高于50％體積/體積。較少比例的氣體是低于50％體積/體積。較少量的在另一個液體中的一個液體是在總體積的50％之下。大氣壓和巴是1000毫巴計。泡沫的半衰期是泡沫中一半的液體復(fù)原為未起泡的液相所花的時間。
如Cabrerra所建議的和上述討論到的，人們可以使用氧氣或氧氣和二氧化碳的混合物的氣體組分。二氧化碳是極易溶于水(和因而血液)，氧氣不極易溶于水，但是被血液中的血紅蛋白較快速吸收。本發(fā)明人還進行了研究，其表明CO2和O2在血液中的吸收比N2或空氣快很多。然而，單獨地用二氧化碳或其他極可水溶的氣體制造的泡沫往往是極不穩(wěn)定的和未保持足夠長的時間以供使用。因為CO2泡沫具有非常短的半衰期，所以過去未曾使用具有高CO2濃度的泡沫以制造用于硬化療法的泡沫。
例如，使用Cabrera方法，主要不可溶氣體混合物如空氣將產(chǎn)出穩(wěn)定的、剛性的泡沫，其半分離時間為150-200秒。然而，極可溶氣體氣氛例如100％CO2產(chǎn)出具有更短的半分離時間的泡沫。人們認為在泡沫的薄單元壁中快速溶解和輸送CO2造成某些CO2泡沫穩(wěn)定性降低。這使得泡沫的較小的高壓泡快速地將其全部氣體內(nèi)容物傳遞到鄰近的較大的低壓泡中，其然后通過泡沫增長以爆裂或積聚在表面上。這種方法稱作Ostwalt熟化，雖然是CO2泡沫，但是液體單元壁不再明顯阻礙在不同的拉氏(Laplace)壓力下鄰近泡間的擴散。將泡沫排出和分離成氣體和液體組分還受液體組分的粘度的影響。
氧氣泡沫不存在這種問題，但是據(jù)報道注射氧氣是危險的，并且事實上，據(jù)稱當(dāng)將其注入靜脈系中時，幾乎同空氣同樣的危險。見例如，Moore& Braselton“Injections of Air and carbon Dioxide into aPulmonary Vein”，Annals of Surgery，卷112，1940，第212-218頁。而另一項研究建議，對于某些高風(fēng)險患者群，用于硬化療法的泡沫中的高O2濃度可增加副作用的風(fēng)險。
最近的研究還已建議，用高N2或O2濃度制造的用于硬化療法的泡沫可在某些患者群中引起潛在的副作用。更具體地說，一個研究建議高氮氣濃度可在某些患者群中引起更高風(fēng)險的動脈栓塞。
然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能制造一種用于硬化療法的有效的泡沫，使用高濃度CO2作為氣相并且向液相添加粘度增強劑。然而，添加粘度增強劑，雖然增加了CO2泡沫的半衰期，但也增加了泡沫的密度。密度過高可阻礙泡沫取代血液的能力以及由此成為用于硬化療法的有效的泡沫。人們發(fā)現(xiàn)密度和半衰期的平衡使得能夠生產(chǎn)有效的泡沫。在一個實施方案中，密度和半衰期的這種平衡通過增加粘度增強劑到至少20％重量/重量和使用各種如本文中所述產(chǎn)生泡沫的方法而實現(xiàn)。
粘度增強劑包括任何將增加液相粘度的試劑，例如PVP和甘油。在一個實施方案中，至少20％重量/重量粘度增強劑存在于液相中，例如25％、30％、35％、40％。
在生產(chǎn)泡沫前液相的粘度也可是泡沫半衰期方面的因素。例如，增加液相的粘度將增加泡沫的半衰期。然而，更高的粘度可在某些系統(tǒng)中提高所得泡沫的密度。
因此，在進一步的實施方案中，本發(fā)明的泡沫包括液相和氣相其中液相包括至少一個硬化劑并且是至少20％重量/重量的至少一個粘度增強劑；和氣相包括至少50％CO2；和其中該泡沫具有小于0.25g/cm的密度和大于100秒的半衰期。例如，氣相可為至少75％CO2，例如至少90％CO2，例如至少99％CO2。在一個實施方案中，氣相主要由CO2組成。
例如，泡沫可具有至少90秒的半衰期，例如至少100，例如至少110，例如至少120秒，例如至少130秒，例如至少140秒，例如至少150秒，例如至少160秒，例如至少170秒，例如至少180秒，和例如至少3.5分鐘。泡沫的密度可為0.07-0.22，例如0.07-0.19g/ml，0.07-0.16g/ml，例如0.08-0.14，此外例如0.8-0.15g/ml，例如0.9-0.13g/ml和例如0.10-0.14g/ml。氣相可進一步包括另一個在血液中可分散的生理學(xué)可接受的氣體，例如O2。液相的粘度可為2.0-10cP，例如2.0-7.0cP，例如2.0-5.0cP，例如2.0-3.5cP，例如2.0-3.0cP，例如2.0-2.5cP。


圖1是根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置的第一實施方案的注射器桶部分的略圖，該圖顯示了用于存儲的處于密封狀態(tài)的注射器桶部分；圖2是與圖1的注射器桶一起使用的藥劑筒的略圖；圖3是與圖1的注射器桶一起使用的改進的藥劑筒的略圖；圖4是圖1的注射器桶的進一步的略圖，其具有正被安裝的圖3所示類型的藥劑筒；圖5是圖1的注射器桶的進一步的略圖，其具有起泡沫裝置和所裝配的活塞桿。
圖6圖5的注射器、藥劑筒和起泡沫裝置的略圖，其中注射器的活塞桿被部分地按下；圖7是根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置的第二實施方案的略圖，其包括具有所裝配的起泡沫裝置的被填充的注射器；圖8是被安裝在注射器驅(qū)動器中的圖7的裝置的略圖，所述注射器驅(qū)動器用于以受控速率產(chǎn)生和釋放泡沫。
圖9根據(jù)本發(fā)明的裝置的第三實施方案的略圖；圖10是裝配到機動化驅(qū)動器的圖9的裝置的略圖。
圖11是構(gòu)成本發(fā)明一部分的起泡沫裝置的實施方案的網(wǎng)孔元件的俯視圖；圖12是在圖11中沿線I-I的側(cè)面剖視圖；和圖13是構(gòu)成本發(fā)明一部分的起泡沫裝置的實施方案的側(cè)面剖視圖。
圖14顯示用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的治療性泡沫的預(yù)加壓的容器的剖視圖，如在WO00/72821-A1中所公開的和如下進一步所述的。
圖15顯示了包括根據(jù)本發(fā)明具有接通機構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的容器的裝置的剖視圖，如在WO02/41872-A1所公開的和如下進一步描述的。
圖16顯示一張圖表，其比較了來自以下實施例3中所試驗的四個雙罐工況的結(jié)果，顯示了氣體混合物、氣體壓力和梭式網(wǎng)孔對泡沫密度和半衰期的影響。對照例1在0.5巴的具有5μm網(wǎng)孔的罐中，使用75％CO2/25％N2氣體混合物；試驗例1使用相同的氣體混合物以及5μm網(wǎng)孔；對照例2在1.2巴的具有20μm網(wǎng)孔的罐中，使用100％CO2；試驗例2使用相同的氣體以及5μm網(wǎng)孔。
圖17顯示了來自以下所試驗的四個雙罐工況的直徑和泡平均數(shù)相互關(guān)系的圖表。
圖18顯示了來自以下所試驗的四個雙罐工況的直徑和泡比例相互關(guān)系的圖表。
圖19顯示了來自以下所試驗的四個雙罐工況的直徑和泡平均體積相互關(guān)系的圖表。
圖20顯示了來自以下所試驗的四個雙罐工況的直徑和泡比例相互關(guān)系的圖表。
圖21顯示一張圖表，其比較了來自以下所試驗的四個雙罐工況的結(jié)果，顯示了梭式網(wǎng)孔大小對半分離時間和密度的影響。
圖22顯示了(a)在與氣相混合而形成泡沫前，甘油濃度對液相粘度的影響和(b)各個粘度增強劑對液相粘度的影響。
圖23(a、b和c)顯示各個粘度增強劑對Cabrerra泡沫的密度和半衰期的影響。
具體實施例方式
對本申請來說，術(shù)語具有如下定義硬化液體是一種液體，當(dāng)被注射到血管管腔時其能夠使血管硬化。硬化療法涉及血管的治療以除去它們。煙霧劑是在氣體中液體的分散體。較大比例的氣體是高于50％體積/體積。較少比例的氣體是低于50％體積/體積。較少量的在另一個液體中的一個液體是在總體積的50％之下。大氣壓和巴是1000毫巴計。泡沫的半衰期是泡沫中一半的液體復(fù)原為未起泡的液相所花的時間。
在一個實施方案中，該泡沫是這樣的，以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計有50％或更多，而其余的至多200μm直徑。
半衰期適宜地通過以下測量用已知體積和重量的泡沫填充容器并且使得液體由此排入刻度容器中，在給定時間所排的量用來計算半衰期即泡沫復(fù)原為其組分液氣相的轉(zhuǎn)化率。這優(yōu)選在標(biāo)準溫度和壓力下進行，但實際上，周圍的臨床或?qū)嶒炇覘l件將是足夠的。
如這里所用的，粘度是通過在室溫下由Brookfield EngineeringLabs制造的Brookfield DVII+Pro確定。
在一個實施方案中，控制混合物中的氣/液比使得泡沫密度是0.09g/ml-0.16g/ml，更優(yōu)選0.11g/ml-0.14g/ml。
在另一個實施方案中，泡沫的半衰期為至少100秒，例如，2分鐘、2.5分鐘和3分鐘。半衰期可高達1或2小時或更多，但是優(yōu)選小于60分鐘，更優(yōu)選小于15分鐘和最優(yōu)選小于10分鐘。
在一個實施方案中，氣體和硬化液體的混合物的形式是氣霧劑、液體中泡的分散體或大泡沫。大泡沫是指這樣的泡沫，其具有以毫米計最大尺寸例如大約1mm的氣泡，和其它如可通過利用搖晃而輕微攪動兩相而產(chǎn)生的。在另一個實施方案中，氣體和液體是以氣霧劑的形式提供，其中加壓氣體源和使其兩者混合的裝置在使用時提供。可以首先產(chǎn)生大泡沫，其中液體和氣體僅僅就要使用的時候被放在一起。
混合物中所用的氣液比可能是重要的，以便控制所產(chǎn)生的泡沫的結(jié)構(gòu)，使得對于所正在進行的方法和環(huán)境而言，泡沫穩(wěn)定性被最優(yōu)化。對于某些泡沫，可以使1克硬化液體與大約6.25-14.3體積(STP)，更優(yōu)選7-12體積(STP)的氣體混合。
在一個實施方案中，生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體包括較大比例的二氧化碳和/或氧氣。在某些實施方案中，該泡沫可包括較少比例的氮氣。雖然一定比例的氮氣可以存在，如在空氣中，但是本發(fā)明提供了在不存在氮氣的情況下使用二氧化碳和/或氧氣。
在一個形式中，所用氣體是二氧化碳和其他生理學(xué)性氣體的混合物，特別地，包含3％體積/體積或更多二氧化碳，如10-90％二氧化碳，如30-50％二氧化碳。該氣體的另一個組分可為氧氣。
另一個形式的氣體包括50％體積/體積或更多的氧氣，其余是二氧化碳，或者二氧化碳、氮和痕量氣體，按照在大氣中存在的比例。一個氣體是60-90％體積/體積的氧氣和40-10％體積/體積的二氧化碳，另一個是70-80％體積/體積的氧氣和30-20％體積/體積的二氧化碳。一個實施方案是99％或更多的氧氣。
優(yōu)選地硬化劑是聚多卡醇或十四烷基硫酸鈉在含水載體例如水中的溶液，特別是在鹽水中。更優(yōu)選地，該溶液是0.5-5％體積/體積聚多卡醇優(yōu)選在無菌水或生理學(xué)可接受的鹽水中，例如在0.5-1.5％體積/體積鹽水中。對于某些異常如Klippel-Trenaunay綜合征，溶液中硬化劑的濃度將有利地被增加。
聚多卡醇是式C12C25(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的單月桂基醚的混合物，n的平均值為9。應(yīng)該了解到與其他烷基鏈的混合物、烷氧基重復(fù)單元和/或n的平均值也可以被使用，例如7-11，但是9是最方便可獲得的，例如從Kreussler，Germany，例如以AethoxysklerolTM，一種稀釋的聚多卡醇緩沖溶液。
在含水液體中硬化劑的濃度是1-3％體積/體積溶液，如水或鹽水中的聚多卡醇，如約1％體積/體積。在某些情況下，水或鹽水還至少包含2-4％體積/體積生理學(xué)可接受的醇，例如乙醇。鹽水可為緩沖液。某些緩沖鹽水是磷酸鹽緩沖鹽水。緩沖液的pH可被調(diào)節(jié)至是生理性的，例如pH6.0-pH8.0，更優(yōu)選約pH7.0。
硬化劑也可包含附加的組分，如穩(wěn)定劑，例如泡沫穩(wěn)定劑，如甘油。另外的組分可能包括醇如乙醇。
在一個實施方案中，氣態(tài)氮是0.0001％-0.75％，如0.7％、如0.6％和如0.5％。盡管從理論觀點可期望除去盡可能多的氮氣，但也要理解的是由于我們生存在80％氮氣的環(huán)境中，不斷地制造關(guān)于氮氣有很高純度的泡沫是困難的。因此，氮氣雜質(zhì)范圍的下限是0.0005％，更優(yōu)選0.001％，還更優(yōu)選0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％或0.4％，其中氮氣雜質(zhì)是優(yōu)選的(從容易和/或價格比較低廉得制造的觀點來看)。從以下實施例中將顯而易見到每次范圍下限的增加可導(dǎo)致凈化步驟從生產(chǎn)方法中去除以及節(jié)省總成本。
此外根據(jù)本發(fā)明，提供一種適合于配制泡沫的罐系統(tǒng)，并且其內(nèi)容物包括液相和氣相，其中液相包括硬化劑和氣相包括較少比例的氮氣和較大比例的其他氣體，優(yōu)選地生理學(xué)可接受的氣體，使得罐系統(tǒng)產(chǎn)生的泡沫的氣相包括0.0001％-0.8％氮氣。如上所述的氮氣組分的其他可能范圍也適用。
應(yīng)理解的是術(shù)語“罐系統(tǒng)”可指單罐，其包含用于配制以產(chǎn)生泡沫的液體和氣體，或者如上所述的兩罐配置，其中氣體保存在一個罐中，液體任選和氣體一起保存在另一個中。
在一個實施方案中，所述罐中較少比例的氮氣也是罐中總氣體體積的0.0001體積％-0.8體積％，或任選上述其它范圍。
在另一個實施方案中，罐包括一種元件，液體和氣體內(nèi)容物通過該元件來配制泡沫。在一個實施方案中，該元件具有直徑大約0.1-15微米的孔，更優(yōu)選1-7微米，還更優(yōu)選約5微米。
本發(fā)明的另一個方面是一種產(chǎn)生泡沫的方法，所述泡沫適用于血管特別是靜脈的硬化療法，特征在于其包括使氣體和含水硬化液體的混合物通過一個或多個通道，該通道具有至少一個0.1-15μm的橫截面尺寸，氣液比被控制使得所產(chǎn)生的泡沫的密度為0.07g/m1-0.19g/ml和半衰期為至少100秒，如2分鐘，如2.5分鐘。
優(yōu)選地，所述一個或多個通道具有至少一個1-7微米的橫截面尺寸，更優(yōu)選約5微米。
根據(jù)原始規(guī)格，(如WO00/72821-A1中所述)，泡沫優(yōu)選是這樣的，以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計有50％或更多，而其余的至多200μm直徑。此外根據(jù)WO00/72821-A1中的原始規(guī)格，優(yōu)選地該方法提供一種泡沫，其特征為以其25μm直徑的氣泡數(shù)目計有50％或更多，而其余的至多150μm直徑。更優(yōu)選以總數(shù)計這些氣泡的至少9 5％的直徑至多280μm。還更優(yōu)選地以總數(shù)計這些氣泡的至少50％的直徑至多130μm和還更優(yōu)選地以總數(shù)計這些氣泡的至少95％的直徑至多250μm。
在一個實施方案中，該氣體包括1％-50％二氧化碳，優(yōu)選地10％-40％，更優(yōu)選20％-30％。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用網(wǎng)孔較小的孔徑，具有如WO00/72821-A1中所述規(guī)格的泡沫可由具有較高比例的二氧化碳和相對較低比例的不可溶氣體如氮氣的氣體混合物產(chǎn)生。二氧化碳可為氣體混合物所希望的組分，因為其大于氧氣最大溶解度(extremesolubility)的最大溶解度。
此外根據(jù)本發(fā)明，一種用于血管治療的方法包括注射有效量的硬化泡沫，其氣體組分包括0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮，其余為其他氣體，優(yōu)選地生理學(xué)可接受的氣體。如上所述的氮氣百分比的其他可能范圍是適用的并且如上所述的其他氣體的任選物是適用的。
優(yōu)選地治療方法包括以單次注射的方式注射10ml-50ml的泡沫，優(yōu)選地15ml-50ml，更優(yōu)選20ml-50ml，還更優(yōu)選地30ml-50ml的泡沫。
根據(jù)本發(fā)明，治療人的大隱靜脈的方法包括基本上由如上所述泡沫的單次注射來治療一條腿的全部大隱靜脈。
根據(jù)本發(fā)明，治療直徑7mm或更大的血管以便引起血管內(nèi)皮破壞的方法包括注射如上所述的泡沫。
另外影響本發(fā)明人逐漸理解含可溶氣體的泡在血液中的性能的因素是氮氣從血液和鄰近組織擴散出并且進入泡的現(xiàn)象，其是由于泡中氮氣的分壓同周圍血液和組織中的分壓的差異造成的。這種現(xiàn)象將通常只當(dāng)泡中氮氣的分壓低于周圍血液和組織中的分壓時才發(fā)生。
看來二氧化碳，氧氣較次之，將較非常快速地從泡中擴散并且溶解入周圍血液中，使得泡將相當(dāng)迅速地到達一種狀態(tài)，其中泡中氮氣的分壓將較高周圍血液和組織中的分壓，并且最終泡將變得基本上是純氮氣。一旦氮氣分壓梯度被逆轉(zhuǎn)，氮氣將從泡中出來并且溶解于血液中，然而，因為氮氣的低溶解度這將較慢地發(fā)生。這種現(xiàn)象將還受由氮氣增加周圍血液飽和度的影響，如果這發(fā)生達到顯著程度的話。這些現(xiàn)象潛在地影響血液中氮氣的分壓梯度并且也可意味著如果周圍血液變得由氮氣充分飽和的話，那么到達氮氣溶解的極限。
目前還未被理解的是，由氮氣造成的局部血液飽和達到何種程度是影響泡在分散泡沫中溶解的因素。然而，由于恒定運動中的血流，認為這種作用將無論何時只是瞬時的并且不會過分影響氮氣溶解的概觀。
看來快速溶解二氧化碳和/或氧氣的初始階段是關(guān)鍵的該階段越短，能擴散入泡中的氮氣的體積越小。
存在數(shù)個可能性來除去剩余的泡或降低它們的尺寸和/或數(shù)目(除降低泡沫氣相中的氮氣的初始量之外)。其中之一是制造如實用的一樣小的泡。泡越小，二氧化碳和/或氧氣將更快地析出泡，并且因此在氮氣分壓梯度逆轉(zhuǎn)而有利于氮氣擴散出泡以前，氮氣從血液擴散入泡的可用時間越短。
另一個是患者呼吸氧氣或富氧的空氣，這具有增加血液中氧氣分壓而降低氮氣分壓的作用。這種技術(shù)在潛水和空間探索方面是已知的，其中它已用于降低“減壓病(bends)”的風(fēng)險，即當(dāng)減壓時氮氣從身體組織中的溶液(與我們這里所涉及的血管中的血液相反)出來的傾向。就本發(fā)明人所知而言，先前絕未曾有建議使用這種與向血管系統(tǒng)中注射氣體有關(guān)的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，硬化泡沫由泡組成，其中，忽略不計直徑1微米或較小的泡，95％或更多的是直徑150微米或以下，并且50％或更多的是直徑100微米或以下。優(yōu)選地，95％或更多的泡是直徑100微米或以下，并且50％或更多的泡是直徑50微米或以下。更優(yōu)選，95％或更多的泡是直徑75微米或以下，并且50％或更多的泡是直徑30微米或以下。還更優(yōu)選，95％或更多的泡是直徑60微米或以下，并且70％或更多的泡是直徑30微米或以下。以下所述的實施例顯示了如何制造具有這些類泡分布的泡沫。
這些非常小的泡的泡沫迄今只由本發(fā)明人通過使用具有較高液氣比的數(shù)量級為0.3-0.5g/ml的較稠制劑而獲得的。這種濕泡沫仍然比血液密度低很多，并且因此當(dāng)在充滿血液的靜脈中時，將是漂浮的。認為這種漂浮特征在一定程度上在取代血液方面可決定著在血管系統(tǒng)中泡沫的有利性能。然而，迄今由本發(fā)明人所制造的稠泡沫就其流變性而言，基本上表現(xiàn)為液體，它們不是“剛性的”。
并非不可能的是這些稠的但稍微流體性的泡沫具有足夠優(yōu)良的有用的治療作用并且也可除去或降低殘余氣體問題。然而，也許血液中泡沫的流變性是重要的，而且“剛性的”是所希望的以有效取代血液并且因此使得一致、均勻施加活性物質(zhì)至血管壁的內(nèi)部。為此可期望向泡沫添加另外的成分以增加其剛性/粘度，通過向制劑添加增強粘度的添加劑或通過添加增加制劑發(fā)泡能力的試劑。
這種成分可為，無限制性地，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80或聚明膠肽?；蛘?，可添加甘油和PVP。
具有屬于上述定義的泡尺寸分布的泡沫可通過使氣體和液體反復(fù)地通過細網(wǎng)孔例如5微米網(wǎng)孔而制得。反復(fù)通過網(wǎng)孔降低了泡尺寸，然而似乎就此存在限制。
預(yù)計用于以高能量攪動氣體和液體混合物的其他已知技術(shù)可被施用以制得更細的泡。例如可使用聲波或超聲波攪拌氣體和液體的混合物流，通過機械裝置攪拌氣體和液體的混合物，輔之施加聲能或超聲能。
通過使罐匹配以改變通過網(wǎng)孔的液體和氣體的比例，本發(fā)明人還已制備了平均泡尺寸為50微米-80微米的泡沫。
本發(fā)明另外的方面是一種加壓罐產(chǎn)品，其適合于以預(yù)定比例將無菌氣體和硬化液體混合物配制入注射器中，作為溶液以臨時制備的泡沫形式進入一些問題部位(issues)。因此提供加壓罐，其可由任何合適材料制成，如陽極化鋁或甚至玻璃，包含無菌氣體和硬化液體，并且被設(shè)置以將恰當(dāng)量的液體和氣體配制到注射器中。預(yù)計罐將包含具有極低氮濃度的無菌氣體等，如上所定義的。罐可具有可刺穿的隔膜以用皮下針戳穿，或它可具有啟封，其被設(shè)置以由注射器路厄(1uer)噴嘴的插入而斷開。
在后者情況中，注射器路厄噴嘴可被插入密封方式的罐中，注射器噴嘴超上。罐中液體將在壓力下被首先配制，然后是平衡該罐和注射器中的壓力。罐中氣體的壓力和體積當(dāng)然可被設(shè)置使得配制恰當(dāng)比例的氣體和液體?；蛘?，罐可具有內(nèi)部滴管以便用直立取向的罐實現(xiàn)相同的效果。
此外根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備硬化泡沫的方法，其包括在產(chǎn)生泡沫前將泡沫成分冷卻至低于環(huán)境的溫度的步驟。適溫范圍可為0-15攝氏溫度，優(yōu)選地0-10度，更優(yōu)選3-7度。降低溫度增加液體粘度，如此，本發(fā)明人認為泡沫的半衰期可被延長。因為，在泡沫衰減期間，泡尺寸往往增加，該方法可有助于在身體內(nèi)隨時間降低泡平均尺寸從而減少剩余泡。
此外根據(jù)本發(fā)明和與上述的理由一致，患者的血管治療方法包括在注射如上所述的泡沫前使患者呼吸氧氣或富氧空氣達預(yù)定的時間。優(yōu)選地，預(yù)定時間是1-60分鐘，更優(yōu)選1-20分鐘，更優(yōu)選5-10分鐘。
本發(fā)明的另一個實施方案提供一種泡沫，例如，其可被用于消除血管和血管畸形，其通過本發(fā)明的方法和裝置制得，它包括可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體和含水硬化液體，其中該泡沫的密度為0.07-0.19g/cm。
在一個實施方案中，泡沫能夠通過21號針而沒有復(fù)原為氣體和液體達10％以上，基于復(fù)原為未起泡的液相的液體內(nèi)容物計。
半衰期適宜地通過以下測量用已知體積和重量的泡沫填充容器并且使得液體由此排入刻度容器中，在給定時間所排的量用來計算半衰期即泡沫復(fù)原為其組分液氣相的轉(zhuǎn)化率。這優(yōu)選在標(biāo)準溫度和壓力下進行，但實際上，周圍的臨床或?qū)嶒炇覘l件將是足夠的。
最適宜地，在水浴中預(yù)平衡漏斗以確保干燥和施加泡沫前溫度為25℃。使填充泡沫的注射器倒置，其沒有活塞，在漏斗上，引入刻度容器中使得容易測量該參數(shù)。
在一個實施方案中，當(dāng)通過所述針時，泡沫沒有復(fù)原為未起泡的液體達5％以上，基于液體內(nèi)容物計，還更優(yōu)選地達至多2％。這是通過測量泡沫對液體的體積變化而測量的。
在一個實施方案中，泡沫能夠通過針，同時保持至少50％，以在直徑至多200μm的條件下其直徑至少25μm的氣泡的數(shù)目計。這適宜地在環(huán)境條件，更優(yōu)選在STP下測量。
在一個實施方案中，氣體包括小于40％體積/體積的氮氣。優(yōu)選地泡沫的密度是0.09-0.16g/ml，更優(yōu)選0.11g/ml-0.14g/ml。
在一個實施方案中，泡沫密度，其是液體/氣體比的量度，是0.13-0.14g/cm而半衰期為至少2.5分鐘。泡沫更優(yōu)選不超出其在這種時間內(nèi)的上述泡尺寸的參數(shù)。
在一個實施方案中，氣體包括至少50％氧氣或二氧化碳，更優(yōu)選75％或更多氧氣或二氧化碳和最優(yōu)選至少99％氧氣或二氧化碳，例如基本上100％氧氣或二氧化碳。優(yōu)選地氧氣或二氧化碳是醫(yī)學(xué)級的。
正如以上的討論，添加甘油至上述的硬化劑給予所得泡沫更長的半衰期。然而，甘油可能增加密度，以及當(dāng)使用如上所述的網(wǎng)孔裝置時產(chǎn)生堵塞網(wǎng)孔的傾向，所以應(yīng)該被謹慎使用，其中裝置，其被產(chǎn)生自的，可被使用多次，或者使用“袋于閥上(bag-on-valve)”的概念。
本發(fā)明還提供治療需要血管硬化療法的患者的方法，包括給予如上所述的泡沫至其血管；使用上述的泡沫用于制造用于硬化療法的藥物；和如上所述的泡沫用于治療。
因此本發(fā)明的一個方面提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈硬化療法的泡沫的方法，其特征為它包括使生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體和含水硬化液體的混合物通過一個或多個通道，所述通道具有至少一個0.1-15μm的橫截面尺寸，氣液比被控制使得所產(chǎn)生的泡沫的密度為0.07g/ml-0.19g/ml和半衰期為至少100秒。
用于產(chǎn)生泡沫的設(shè)備臨時制備泡沫的現(xiàn)行辦法存在許多問題，使用空氣作為氣體僅僅是這些中的一個。其他問題是產(chǎn)品的一致性，所述產(chǎn)品本質(zhì)上是極可變的，因為這取決于醫(yī)師選擇氣液比然后抽吸氣體和空氣混合物達給定的時間和/或以給定速度進行而獲得適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品。泡沫是極可變的并且不同的泡尺寸和密度將具有不同的安全和效力分布。
最近，已經(jīng)制得了一種機器，其被設(shè)計以接受兩個注射器，并且以給定速率施加給定次數(shù)的抽吸而獲得大致一致的產(chǎn)品。該機器被稱作“Turbofoam”，本發(fā)明人目前不清楚誰使該機器市場化。兩個注射器被裝入其中(其中的一個裝著硬化溶液)。當(dāng)啟動時，該機器自動抽取預(yù)定量的大氣氣體進入注射器并且使注射器循環(huán)直到制成期望性能的泡沫。
顯而易見，上述設(shè)備解決了至少在氣/液比方面(前提是恰當(dāng)量的液體最初由使用者裝載)泡沫再現(xiàn)性以及循環(huán)數(shù)目和速度的問題。然而，還明顯的是在許多方面相當(dāng)不便并且無菌性也可能受到損害，例如，由于在機器的氣體管路中積累細菌。
本發(fā)明人建議的解決辦法將提供一種無菌包裝，其包含一或兩個注射器，和任選地任何連接器等。(一個或兩個)注射器預(yù)裝有恰當(dāng)量的氣體和硬化液體。大多數(shù)注射器由塑料材料制成，如聚丙烯，其使得氣體隨時間滲透通過。因此，包裝優(yōu)選地基本上是不透氣的并且包裝中的環(huán)境優(yōu)選地基本上是與預(yù)裝入注射器的氣體組成相同。這類包裝本身是眾所周知的并且實例包括鍍金屬塑料薄板例如鋁和聚乙烯層壓板。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種基本上無菌包裝，其包括注射器，其裝有液體硬化劑和氣體混合物，該氣體混合物包括生理學(xué)可接受的氣體如0.0001％-0.8％氣態(tài)氮，余量為其它氣體如生理學(xué)可接受的氣體；和包裝內(nèi)部的氣體氣氛，其具有基本上與注射器中所述氣體混合物組成相同。
在一個實施方案中，氣體混合物包括0.001％-0.8％的氣態(tài)氮，優(yōu)選地0.01％-0.8％，更優(yōu)選0.01％-0.7％，還更優(yōu)選地0.01％-0.6％。
在一個實施方案中，所述其他氣體是氧氣、二氧化碳或其混合物。任選，小百分比(例如0.1-5％)的示蹤氣體，其在環(huán)境中不大量存在，被添加到用來檢測泄漏。這種氣體可為例如氦、氖、氬、氙或任何在大氣中以痕量濃度存在的其他氣體。
為避免污染，包裝內(nèi)容物可處于略微大氣壓以上的條件。這可通過在環(huán)境溫度在標(biāo)準室溫下制造包裝獲得。一旦包裝進入正常周圍環(huán)境，包裝內(nèi)部的環(huán)境的溫度升高將確保輕微的過壓。
制造包裝產(chǎn)品將在無菌條件中進行，使用本領(lǐng)域中的技術(shù)標(biāo)準。
該預(yù)包裝產(chǎn)品可包括一個這樣類型的注射器，其包括筒、第一活塞和第二活塞，第二活塞具有有孔的活塞頭，其適合于在筒內(nèi)可獨立于第一活塞移動。
或者注射器可為通用的注射器，包含如上所述的適當(dāng)量的氣體。包含硬化劑的另外的注射器可在相同的或不同的包裝中提供，并且還有連接器、三通閥等，其是進行任何臨時泡沫制備的已知技術(shù)所必需的。
使用時，包裝是打開的，隨后是產(chǎn)生泡沫的通常技術(shù)，無需量出液體或氣體。就兩注射器技術(shù)來說，注射器可以現(xiàn)成連接的方式提供，以增加方便性和除去潛在的污染源。
任選地，包裝可包括注射器連接器，其結(jié)合細網(wǎng)孔，所述細網(wǎng)孔的孔為1-200micron、優(yōu)選地2-50、更優(yōu)選3-20微米的最大尺寸?；蛘撸绻褂脝蝹€注射器裝置，在活塞中的孔可由具有這些尺寸的孔隙的網(wǎng)孔提供。
任選地，該包裝可構(gòu)成用于類似于上述“Turbofoam”的泡沫發(fā)生機的藥劑筒。
另外解決臨時泡沫制備問題的方法已經(jīng)由本發(fā)明人提出。該將提供加壓罐，其可由任何合適材料制成，如陽極化鋁或甚至玻璃，包含無菌氣體和硬化液體，并且被設(shè)置以將恰當(dāng)量的液體和氣體配制到注射器中。預(yù)計罐將包含如上所定義的無菌氣體。罐可具有可刺穿的隔膜以用皮下針戳穿，或它可具有啟封，其被設(shè)置以由注射器路厄噴嘴斷開。
在后者情況中，注射器路厄噴嘴可被插入密封方式的罐中，注射器噴嘴超上。罐中液體將在壓力下被首先配制，然后是平衡該罐和注射器中的壓力。罐中氣體的壓力和體積當(dāng)然可被設(shè)置使得配制恰當(dāng)比例的氣體和液體?；蛘撸蘅删哂袃?nèi)部滴管以便用直立取向的罐實現(xiàn)相同的效果。
據(jù)發(fā)現(xiàn)使硬化液體和氣體的物流在壓力下通過一個或多個如所述的0.1μm-15μm的通道，提供了穩(wěn)定的血液可分散的氣體基的硬化可注射的泡沫，其先前被認為僅僅可通過使用高速刷和攪拌器提供高能量而制得。
優(yōu)選地，通過在壓力下混合來自各個流向的氣體和液體而產(chǎn)生氣霧劑、分散體或大泡沫?；旌线m宜地在氣液接觸面元件中進行，如可存在于氣霧劑罐中。然而接觸面裝置可是極簡單的，如單個室或通道，毫米尺寸的，即從0.5-20毫米直徑，優(yōu)選地1-15毫米直徑，單獨的入口使得氣體和液體由其進入。適宜地接觸面是這樣設(shè)計的，其通常存在于氣霧劑罐中，但是對其選擇以容許恰當(dāng)?shù)臍庖罕榷沟眯纬赡壳八薅芏鹊呐菽?。合適的插入物可從Precision Valves(Peterborough UK)名為Ecosol獲得，并且對其選擇以產(chǎn)生以上方法所說明的比例。
然而，氣體和液體的混合也可在滴管內(nèi)進行，該滴管印自位于增壓容器底部的硬化溶液，其中滴管中的洞孔使得氣體進入從管底輸入的液流中。在這種情況下洞孔可具有同Ecosol洞孔類似的直徑。這種洞孔可適宜地通過滴管的激光打孔產(chǎn)生。
一個或多個通道，其中這樣產(chǎn)生的氣霧劑或大泡沫通過其而產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫，優(yōu)選地具有直徑4-22μm，更優(yōu)選5μm-11μm，其中提供了簡單的通道，如通過(例如金屬或塑料的)網(wǎng)孔或篩網(wǎng)中的開口提供，垂直于氣體/液體混合物的流動而放置。通道適宜地是圓形的或橢圓截面，但不必這樣進行限制。許多這種網(wǎng)孔或篩網(wǎng)可沿著流向使用。
最優(yōu)選地，以多個在跨越流向放置的一個或多個元件中的開口方式提供通道。優(yōu)選地，元件直徑是2-30mm，更優(yōu)選直徑是6-15mm，面超流向，具有5-65％的開口面積，例如對于編織網(wǎng)孔為2％-20％的開口面積和用于微孔膜為20％-70％的開口面積。多孔材料中的開口，如提供于穿孔物體中的，優(yōu)選地提供數(shù)百或更多的這種通道，更優(yōu)選數(shù)萬或數(shù)十萬的這種通道，例如10000-500000，當(dāng)其流動時呈現(xiàn)于氣液混合物。這種材料可為穿孔薄板或膜，網(wǎng)孔、篩網(wǎng)或熔渣。還更優(yōu)選地，提供許多組多孔材料，連續(xù)地設(shè)置使得氣體和液體通過每個組的通道。該導(dǎo)致生產(chǎn)更均勻的泡沫。
在數(shù)個元件串連使用時，這些優(yōu)選地間隔1-5mm，更有選地間隔2-4mm，例如間隔3-3.5mm。對于本發(fā)明的一些實施方案，據(jù)發(fā)現(xiàn)通道可采取跨越氣體/液體流動路徑放置的纖維薄板中的纖維間的缺口的形式，所述尺寸在未必最大的直徑中，但是為缺口的寬度，其中氣體/液體氣霧劑或大泡沫必須流過該缺口。
或者，該方法用來使氣體和液體混合物通過同組通道，例如如由一個或多個這種多孔物體所提供的，許多次，例如2-2000，更優(yōu)選4-200次，或是適宜地產(chǎn)生所需的上述泡尺寸分布的多次。應(yīng)該了解到泡沫通過網(wǎng)孔的次數(shù)越多，其變得越均勻。在多次通過網(wǎng)孔是可能的時候，大的網(wǎng)孔尺寸可能是所希望的，例如，20-300μm，如40-200μm，如60-150μm。
當(dāng)氣體通過通道時，氣體的壓力將取決于用于產(chǎn)生泡沫的機構(gòu)的特性。在氣體包含在增壓室中并且僅僅通過網(wǎng)孔一次，如在氣霧劑罐中，與液體保持接觸，合適的壓力一般地是比大氣壓高0.01-9巴。對于使用網(wǎng)孔而言，例如1-8個網(wǎng)孔串聯(lián)設(shè)置，孔的直徑為10-20μm，高于大氣壓0.1-5巴將尤其是合適的。對于使用20μm孔的3-5個網(wǎng)孔，據(jù)發(fā)現(xiàn)高于大氣壓1.5-1.7巴足以產(chǎn)生優(yōu)良的泡沫。對于0.1μm孔徑的膜而言，比大氣壓高5巴或更多的壓力將是優(yōu)選的。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的形式中，通道是以膜的形式，例如聚合物如聚四氟乙烯，其中該膜由無規(guī)連接的纖維形成并且具有可比其表觀孔徑小許多倍的額定有效孔徑。這種特別合適的形式是雙向拉伸PTFE薄膜，由TetratecT USA提供，商標(biāo)為TetratexTM，標(biāo)準額定值是0.1-10μm孔隙。對于本方法和裝置優(yōu)選的孔徑是3-7μm。該材料可用多孔襯底材料層壓而賦予其強度和有下列好處即一次通過可能足以產(chǎn)生滿足上述關(guān)于穩(wěn)定性使用要求的泡沫。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是對于給定一組的條件而言，使用一個以上串聯(lián)的這種膜將產(chǎn)生更加均勻的泡沫。
確信的是在壓力下提供溶液和氣體物流通過氣霧劑閥和然后流過通道(例如在網(wǎng)孔、篩網(wǎng)、膜或熔渣中的孔隙)的組合提供足夠能量以產(chǎn)生一種穩(wěn)定的水成液可溶氣體(例如二氧化碳和/或氧)基的硬化泡沫，其先前被認為僅僅可通過使用如現(xiàn)有技術(shù)所述的高速刷和攪拌器提供高能量而制得。
本發(fā)明最優(yōu)選的方法提供了一種罩，其中座落的是可加壓的室。對于無菌供給而言，這將至少部分地充滿硬化劑在生理學(xué)可接受的水溶劑中的無菌的和無熱原的溶液，但在別的方面卻可能在使用的時候加裝這些。這種便利方法提供一種通路，由此溶液可從可加壓的室通過出口至罩的外部，更優(yōu)選地一種機構(gòu)，由此從該室至外部的通路可以開啟或關(guān)閉使得，當(dāng)容器加壓時，流體將受迫沿著通路并且通過一個或多個出口孔口。
該方法特別地特征為該罩結(jié)合一個或多個(a)可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體的加壓源，和(b)所述氣體源進氣的入口；當(dāng)激活該機構(gòu)時，氣體和溶液接觸。
使氣體和溶液經(jīng)過通路至罩的外部，其中通過了一個或多個、優(yōu)選多個上述限定尺寸的通道，溶液和氣體必通過所述通道而到達外部，由此，一經(jīng)與通道接觸，例如流過通道，溶液和氣體形成泡沫。
優(yōu)選地氣體和液體通過氣液接觸面機構(gòu)，一般地是通道和一個或多個鄰接通道間的連接件，并且在通過通道前，被轉(zhuǎn)變?yōu)闅忪F劑、分散體的泡或大泡沫，但如所說明的，它們可首先被轉(zhuǎn)變?yōu)榇笈菽?，例如通過搖動該裝置，例如，手工或機械搖動裝置。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈的硬化療法的泡沫的裝置，其包括罩，其中座落的是可加壓的室，其包含硬化劑在生理學(xué)可接受的溶劑中的溶液，相當(dāng)于第一方面；具有一個或多個出口孔口的通路，通過該通路，溶液可從可加壓的室通過所述一個或多個出口孔口至裝置的外部，和機構(gòu)，由此從該室至外部的通路可以開啟或關(guān)閉使得，當(dāng)容器加壓和通路開啟時，流體將受迫沿著通路并且通過一個或多個出口孔口。
所述罩結(jié)合一個或多個(a)可容易分散在血液中的生理學(xué)可接受的氣體的加壓源，和(b)所述氣體源進氣的入口；當(dāng)激活該機構(gòu)時，氣體和溶液接觸以致產(chǎn)生氣體溶液混合物。
所述至罩的外部的通路包括一個或多個元件，其限定一個或多個通道的橫截面尺寸，優(yōu)選地直徑為0.1μm-15μm，溶液和氣體混合物通過所述通道到達裝置的外部，所述混合物通過通道形成密度為0.07-0.19g/ml和半衰期為至少2分鐘的泡沫。
優(yōu)選地該設(shè)備包括一個室，例如如在密封罐中的，其裝有血液可分散的氣體和硬化液體，例如在單室中，該裝置通路包括具有入口的滴管，當(dāng)裝置置于直立時，所述入口在該室中開口在液體水平面下。優(yōu)選地該滴管具有出口，其開口在氣液接觸面的連接件處，在此存在于液體上的該室中的氣體可以使用通路至裝置出口。該通路通過閥元件開啟或關(guān)閉，所述閥元件被按下或傾斜以打開通路至裝置的外部，由此液體在氣體壓力作用下沿滴管上升，并且在接觸面連接件中與氣體混合而產(chǎn)生氣霧劑，泡在液體中的分散體或大泡沫。
在配置在至閥的通路中的可加壓的室的內(nèi)部，或者在閥的下游側(cè)，提供一種元件，其具有第一方面中所述的一個或多個通道，其被安置使得氣體液體混合物、泡在液體中的分散體、氣霧劑或大泡沫，通過一個或多個通道并且產(chǎn)生泡沫。該元件可適宜地位于罐上的帽中，在閥裝置和出口噴嘴之間。適宜地按下帽而使閥運轉(zhuǎn)?；蛘咴撛诎仓迷跉庖航佑|面上的罐的范圍內(nèi)。
在該裝置的另外的實施方案中，氣液接觸面可包括在滴管中的洞孔，其在罐內(nèi)室中位于液體水平面以上。
所用的氣體壓力將取決于所使用的材料和其結(jié)構(gòu)，但適宜地將為高于大氣壓0.01-9巴，更優(yōu)選地高于大氣壓0.1-3巴和更加優(yōu)選地高于大氣壓1.5-1.7巴的壓力。
本發(fā)明這個方面的優(yōu)選的裝置是“袋于閥上”型。這種裝置包括柔性的氣液密封裝置，在可加壓的室內(nèi)形成的第二內(nèi)室，所述可加壓的室圍繞滴管密封并且充滿液體。更優(yōu)選地該滴管具有單向閥，該單向閥位于硬化液體中的滴管端部和氣液接觸面連接件間，當(dāng)至外部的通道關(guān)閉時，其保持閉合以致在室中將液體與其周圍的生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體分開。當(dāng)打開至外部的通路時，該單向閥也開啟并且沿滴管向上將液體釋放到氣液接觸面，在此產(chǎn)生氣霧劑，其然后又通過通道而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽：线m的單向閥是鴨嘴型閥，例如可獲自Vernay Labs Inc，Yellow Springs，Ohio，USA。合適的袋于閥上的罐結(jié)構(gòu)可獲自CosterAerosols，Stevena ge，UK并且包括鋁箔/塑料層壓板。
適宜地單向閥位于滴管的頂端，在其和氣液接觸面連接件間，即Ecosol裝置。這使得在施用單向閥前填充該袋，隨后進行內(nèi)容物殺菌，無論是在罐中還是在其它情況中。
這種優(yōu)選的裝置具有數(shù)個潛在的優(yōu)點。
當(dāng)氧氣是該氣體時，這使得和液體保持分離，因此減少氧自由基與液體中的有機的組分起化學(xué)反應(yīng)的可能性，例如在殺菌過程如輻射期間。在二氧化碳是該氣體時，存儲罐導(dǎo)致大量氣體溶解于液體中，其當(dāng)釋放到大氣壓或較低的壓力時，可以放出氣體并且開始太迅速地破壞該泡沫。在儲存或運輸時、特別應(yīng)是在除直立定向以外時，在未用的罐中，這種分離還防止固化的硬化劑組分沉積在裝置的尺寸敏感的孔口中。
優(yōu)選的是，提供氣液接觸面作為被限定的孔口尺寸裝置如Ecosol裝置，由Precision Valve Peterborough UK提供。對于其中限定尺寸的通道在增壓室外面即安置在閥桿上的裝置，氣體洞孔對液體洞孔的面積比應(yīng)為大約3-5，優(yōu)選地約4。對于通道在增壓室內(nèi)的情況而言，這優(yōu)選較高。
本發(fā)明的另一個方面提供一種產(chǎn)生適用于血管、特別是靜脈的硬化療法的泡沫的裝置，其包括罩，其中座落的是可加壓的室，至少部分填充或可填充硬化劑在生理學(xué)可接受的溶劑和/或生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體中的溶液；通路，通過該通路，室的內(nèi)容物可通過所述一個或多個出口孔口到達罩的外部；和機構(gòu)，由此該室可被加壓使得其內(nèi)容物沿著通路并且通過一個或多個出口孔口至外部。所述至該罩或室的外部的通路包括一個或多個元件，其限定一個或多個通道的橫截面尺寸，優(yōu)選地直徑，0.1μm-15μm，通過其室的內(nèi)容物可被通過，由此，當(dāng)通過通道時，溶液和氣體形成密度為0.07-0.19g/ml和半衰期為至少2分鐘的泡沫。
在通路或室中限定通道的元件可為靜態(tài)的或可為可移動的，通過從其內(nèi)室的外部操作該裝置。
優(yōu)選地該罩是一種限定室的容器，溶液和氣體在壓力下位于其中，通路是一種管道，從容器內(nèi)部中的室通向使容器壁中開口閉合的閥。
限定用于本發(fā)明裝置的多個通道的一個或多個元件的優(yōu)選形式是網(wǎng)孔、篩網(wǎng)或熔渣。因此將提供一個或多個網(wǎng)孔或穿孔篩網(wǎng)或熔渣，具有一些優(yōu)選的形式，使用一系列與其垂直于溶液/氣體排出路徑的主表面平行設(shè)置的這種元件。
優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明任何裝置的具有臨界尺寸的全部元件用當(dāng)暴露于含水材料時不改變尺寸的材料制成。因此具有這種功能的元件如空氣液體接觸面和限定通道尺寸為0.1μm-15μm的元件優(yōu)選地不應(yīng)該是水可膨脹的材料如Nylon66，其中它們可暴露于溶液達幾分鐘以上。當(dāng)這種暴露可能時，這些部分更優(yōu)選地是由聚烯烴如聚丙烯或聚乙烯形成。
優(yōu)選地罐是有一定大小的，使得其包含足夠的氣體和溶液以形成高達500ml的泡沫，更優(yōu)選地1m1-200ml和最優(yōu)選10-60ml的泡沫。特別地，在這種罐中在壓力下氣體的量應(yīng)該是足夠的以產(chǎn)生充足泡沫來治療，即填充至少一個曲張的人隱靜脈。因此本發(fā)明優(yōu)選的罐可以小于目前用于供給民用摩絲型泡沫的那些。最優(yōu)選的罐裝置是使用后可處理的，或者一旦已被打開不能被重復(fù)使用的，這樣避免了保持無菌的問題。
可能優(yōu)選的是結(jié)合一種裝置，其保持罐中的氣體壓力，當(dāng)泡沫被排出時。合適的裝置是如描述于以下品牌的裝置PECAP和Atmosol。然而，當(dāng)提供顯著的頂部空間或氣體壓力時，這將是不必要的。
然而罐系統(tǒng)具有一些缺點。它較復(fù)雜和因此昂貴。此外，使用罐系統(tǒng)所產(chǎn)生的初始量的泡沫可能具有不可預(yù)知的品質(zhì)，并因此往往被轉(zhuǎn)移走而浪費先前配制的供使用的泡沫。不易使泡沫直接從加壓罐中輸送入患者靜脈中的套管；盡管這在理論上是可能的，在罐的輸出端上它將需要特殊的閥/控制設(shè)備使得輸送速率可被給予該治療的臨床醫(yī)師很好地控制。其它問題是，每當(dāng)配制泡沫停止或明顯變慢時，在配置可用的泡沫前，有必要再次啟動，轉(zhuǎn)移一定量的泡沫而又一次浪費。
盡管所有這些原因，然而，上述的罐產(chǎn)品，是精心設(shè)計的和卓有成效的系統(tǒng)，被用來將泡沫產(chǎn)品輸送入注射器以用于隨后給予患者。為此使用特殊的泡沫傳遞裝置。注射器噴嘴被插入該傳遞裝置上的端口中，然后在向注射器加裝可用的泡沫前，該裝置用于轉(zhuǎn)移泡沫的第一部分。
另外的問題是泡沫，一旦制得，立即開始變化液體排出和泡凝聚。需要一段時間使臨床醫(yī)師將初始量的泡沫從罐中轉(zhuǎn)移，用優(yōu)良的泡沫加裝注射器，將其連接到通向患者靜脈的管道并給予泡沫。該時間將隨不同的臨床醫(yī)師而變化，并且即使同一位臨床醫(yī)師將不總花費相同長的時間。
此外，每次治療是不同的，泡沫將在不同的時段被注射；有時，臨床醫(yī)師將停止配制泡沫達一段短時間，然后重新開始。泡沫性能將一直在變化中。
存在其他產(chǎn)生泡沫用于硬化療法的技術(shù)，包括所謂的“Tessari”和“DSS”技術(shù)，其每個包括在兩個注射器間抽吸液體硬化劑和氣體。
這兩種技術(shù)被廣泛用于產(chǎn)生由空氣制得的硬化泡沫，并且還有許多其他較不廣泛使用的技術(shù)。
盡管這些技術(shù)比罐系統(tǒng)簡單，但它們未提供解決上述問題的方法，并且它們還具有其各自的問題，如產(chǎn)品的不可預(yù)知性和使用除周圍空氣以外的任何氣體的困難性。
本發(fā)明人認識到將期望的是具有一種裝置，其可被直接連接到患者，并且將按照所需要的產(chǎn)生泡沫，使得泡沫具有在輸入患者靜脈前的最小可能的分解時間。理想地該裝置將還不具有產(chǎn)生初始量的差泡沫的問題。該裝置應(yīng)該適用于包含除空氣以外的氣體用于結(jié)合入泡沫中。
本發(fā)明人還認識到，特別是對于極可溶氣體，該裝置應(yīng)該理想地在基本上大于大氣壓的壓力下不存儲氣體和液體。由于可溶氣體、特別是極可溶氣體如二氧化碳，在壓力下存儲氣體和液體可有助于泡沫衰減加速。這因為加壓氣體往往溶解到硬化液體中。當(dāng)泡沫出來時，其它從溶液中出來而進入泡中，從而加速泡沫的退化。使氣體加壓，當(dāng)然還增加了系統(tǒng)的復(fù)雜性和費用。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，產(chǎn)生和配制用于治療用途的泡沫的裝置包括(a)一種罩；(b)該罩具有可調(diào)整的容積的包含基本上處于大氣壓的氣體的第一室；(c)該罩進一步具有可調(diào)整容積的包含硬化溶液的第二室；(d)一種用于以泡沫形式配制液體和硬化溶液的出口和在該出口和所述第一和第二室之間連通的流動路徑；(e)該流動路徑包括區(qū)域，其中進行氣體和溶液的混合；(f)一種起泡沫裝置，位于混合區(qū)的下游，該起泡沫裝置具有洞，與流向橫向的尺寸為0.1-100微米。
優(yōu)選的是該洞尺寸是1-50微米，更優(yōu)選地2-20微米，更加優(yōu)選地3-10微米。例如，這些洞可由網(wǎng)孔、穿孔篩網(wǎng)、熔渣或織物提供。盡管洞的形狀和取向未必是規(guī)則的，但裝置應(yīng)該具有較大比例(大于50％，優(yōu)選地大于80％)的洞，其中在大約橫向于流向的方向中的至少一個尺寸應(yīng)該在上述范圍之內(nèi)。
使用時，第一和第二室的容積被調(diào)節(jié)以驅(qū)動氣體和溶液從室中出來并且通過混合區(qū)和起泡沫裝置。當(dāng)氣體和液體通過混合區(qū)時，形成氣體和溶液的混合物，然后當(dāng)該混合物通過該起泡沫裝置時，形成泡沫。
優(yōu)選的是，以屬于預(yù)定范圍內(nèi)的流速將液體和氣體驅(qū)動通過混合區(qū)和起泡沫裝置，期望的流速范圍取決于液體和氣體的特征、混合區(qū)和起泡沫裝置的特征和系統(tǒng)可能的其他特征。
室的容積可被手工改變以產(chǎn)生泡沫，但優(yōu)選的是室的調(diào)節(jié)通過使用其它動力源而進行，例如電、發(fā)條裝置、風(fēng)力或液壓馬達或通過壓縮氣體的直接作用或甚至簡單彈簧。開/關(guān)控制優(yōu)選地為使用者設(shè)計以開始或中止泡沫的輸送。
動力源可作為裝置的一部分而提供。或者，該裝置可設(shè)計成為插入輸送裝置中的藥劑筒，例如，其可類似于在長時間內(nèi)從注射器自動輸送藥物的已知裝置。
該裝置可配置有柔性罩，其形式是例如具有雙室的袋，或兩個單獨的袋，被連接到混合區(qū)和起泡沫裝置。該一個或多個袋可然后在輸送裝置中被卷起，或者內(nèi)容物通過其它機械裝置擠出。令人期望地，該室具有相同的大小和形狀，其使得它們以相同的速率，就速度而言，被擠出而獲得期望的泡沫密度。這使得擠壓室的機械裝置具有更簡單的設(shè)計。
或者裝置可配置成注射器，該注射器具有第一和第二室，其具有各自的活塞，活塞可被按下以排出內(nèi)容物。優(yōu)選地，室的大小與形狀，最值得注意地，截面積，對其進行選擇使得活塞可以以相同的速度驅(qū)動而獲得泡沫中期望的氣液比。
正如以上的討論，裝置可適用于連接到套管針，任選地通路管道，來將泡沫輸送入身體，例如脈管如血管，特別是靜脈曲張或其他靜脈畸形。因為泡沫由相同的從出口將泡沫排出的作用力產(chǎn)生，可能的是將套管連接到裝置的出口并且當(dāng)產(chǎn)生它的同時將泡沫給予患者。這明顯是比產(chǎn)生泡沫、將其抽取到注射器中、將注射器連接到管道/套管和然后給予泡沫簡單很多的方法。
根據(jù)本發(fā)明，給予泡沫到人體例如進入脈管如血管特別是靜脈曲張或其他靜脈畸形的方法包括以下步驟(a){連接}硬化泡沫產(chǎn)生裝置至被插入患者中的套管針；和(b)運轉(zhuǎn)該裝置以產(chǎn)生并配制泡沫至患者。特別地，該步驟可包括(a)連接如上所述裝置至被插入套管針中的患者；(b)調(diào)節(jié)所述第一和第二室的容積以便產(chǎn)生和輸送泡沫至患者。
在單步中產(chǎn)生和輸送泡沫的其它優(yōu)點是在輸入身體實現(xiàn)其功能例如硬化靜脈曲張前，泡沫退化的時間極其短暫。該裝置因此特別地適用于產(chǎn)生具有極易溶氣體如二氧化碳或一氧化二氮的泡沫，所述泡沫往往較迅速地復(fù)原為其氣液相。
因為氣體和液體保存在單獨的室中直到形成泡沫為止，對于氣體存在極小的可能性以溶解于液體中，其往往伴隨著現(xiàn)有技術(shù)中所述的加壓罐系統(tǒng)發(fā)生。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種泡沫，其用硬化溶液例如聚多卡醇溶液和氣體制成，其中，當(dāng)產(chǎn)生泡沫時，在溶液中所溶解的氣體含量基本上不高于當(dāng)在STP下暴露于大氣的溶液中所溶解的氣體含量，和其中該氣體是至少70體積％的二氧化碳，更優(yōu)選地至少90％的二氧化碳，更加優(yōu)選地基本上100％的二氧化碳。該氣體還可包括0.1-50％的氧氣。或者該氣體可基本上是100％的一氧化二氮或一氧化二氮和二氧化碳的混合物。
還根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于從硬化液體例如聚多卡醇溶液和如上所述可溶氣體產(chǎn)生泡沫的裝置，其中該裝置結(jié)合了一種室，其中，該氣體存儲在基本上大氣壓條件下。優(yōu)選地，該裝置進一步包括一種室，其中存儲硬化液體。
優(yōu)選地，該裝置進一步包括一種用于從氣體和硬化液體產(chǎn)生泡沫的起泡沫裝置，該起泡沫裝置具有洞，其與流向橫向的尺寸為0.1-100微米，如1-50，2-20，3-11，和特別地約5。
本發(fā)明的進一步特征和優(yōu)點將從以下各個特定實施例的描述中變得顯而易見，其參考附圖進行描述。
根據(jù)本發(fā)明的裝置的一個實施方案包括一種包括注射器筒的注射器型裝置，所述注射器筒具有包含氣體的環(huán)形室和用于接受硬化溶液例如1％聚多卡醇溶液的藥劑筒的中央腔。圖1顯示了在存儲條件下的注射器筒1，其開口端用金屬/塑料層壓板材料的密封2封閉。筒1包括外圓柱形壁3，在前部具有圓錐形的端部分4，由此延伸出標(biāo)準路厄噴嘴5。內(nèi)圓柱形壁6配置在外圓柱形壁內(nèi)，其限定內(nèi)室14。內(nèi)壁6的前部部分地被端面8密封，其中形成具有易碎的密封10的孔口9。內(nèi)壁由網(wǎng)11在前端支撐，孔12在其中形成。
外內(nèi)壁3、6在它們之間限定了環(huán)形空間7，其備有基本上100％純的二氧化碳氣。環(huán)形空間7與路厄噴嘴5的內(nèi)部空間通過網(wǎng)11中的孔12連通。位于筒的后部、在環(huán)形空間7中的是對外內(nèi)圓柱形壁3、6進行密封的彈性塑料材料的環(huán)形活塞密封13。
圖2顯示藥劑筒，包括充滿1％聚多卡醇的玻璃管20，在兩端由彈性塑料塞子21密封。塞子中的一個或兩個可起到活塞密封的作用，也就是其可沿著管的長度移動，只要保持密封由管的內(nèi)壁所包含。圖2的藥劑筒不適用于與上述的注射器筒一起使用，但是可以與如下所述的筒的改進型一起使用。
圖3顯示藥劑筒，其適用于與以上關(guān)于圖1所述的注射器筒一起使用。該藥劑筒包括玻璃管30，其充滿1％的聚多卡醇溶液。在管30的后部是彈性塞子31，其能夠起如上所述的活塞密封的作用。在管的前端是端面32，噴嘴33位于其中，由端蓋34密封。管30的尺寸和形狀與圖1注射器筒的內(nèi)壁6的形狀互補。特別地，管30的直徑是這樣的，該管在筒1的內(nèi)壁6內(nèi)限定的內(nèi)部空間14中精密配合，藥劑筒的噴嘴33的尺寸使得當(dāng)充分被插入筒的內(nèi)室14中時，它在室14的前部通過孔口9伸出(端蓋34已首先被除去)。
圖2和3中所示類型的藥劑筒對于液體藥物來說是眾所周知的。將藥劑筒裝配到特別設(shè)計的注射裝置來給予藥物，并且空的藥劑筒然后從裝置除去并且被扔掉。
圖4顯示如圖3所示的藥劑筒30，其被插入圖1的筒中。注意，藥劑筒的端蓋3 4已經(jīng)被除去。
圖5顯示充分被插入筒1中的藥劑筒30，使得噴嘴32在筒的內(nèi)室14的孔口9中密封。注射器活塞桿40被裝配到注射器筒1的后部。
活塞桿40包括圓盤43用于施加手工壓力，經(jīng)由軸44連接到中心圓盤形的壓板41和環(huán)形壓板42。壓板41、42分別與環(huán)形筒室7和藥劑筒30的塞子/活塞密封31、13接合。
在筒1的前部，起泡沫裝置50被裝配到路厄噴嘴5。起泡沫裝置包括許多具有顯微穿孔的網(wǎng)孔元件。起泡沫裝置將參考圖11、12和13在以下更詳盡地描述。
使用時，活塞桿40手動地或者在注射器驅(qū)動器中被按下，如以下所述的和在圖8中示意顯示的一個。具有部分按下的活塞桿和裝配了起泡沫裝置的注射器示于圖6中。當(dāng)活塞桿被按下時，在環(huán)形二氧化碳室中和在藥劑筒內(nèi)所限定的室中的活塞密封13、31被推進，從而驅(qū)動二氧化碳和聚多卡醇溶液通過孔12和孔口9。氣體和液體的混合在孔口9前部的區(qū)域15中發(fā)生，其中環(huán)形氣體流與液體流相互作用?；旌衔锶缓笕鐖D6中箭頭A所指示的前進通過注射器噴嘴5而進入起泡沫裝置50，其中使氣體和液體通過平均尺度為5微米的顯微穿孔而產(chǎn)生細泡沫或是平均泡尺寸為約100微米的泡沫。
圖7顯示另一注射器型設(shè)計。注射器筒101罩住了一對平行的氣體和液體室107、114，其包含各自的圖2所示類型的藥劑筒170、120，在每個藥劑筒的端部具有彈性塞子171a、171b、121a、121b。氣體室107包含藥劑筒170，在基本上大氣壓的條件下該藥劑筒充滿基本上100％純的二氧化碳。液體室114包含藥劑筒120，其充滿1％的聚多卡醇溶液。
在筒101的后部，裝配了活塞桿，其包括用于施加人工壓力的圓盤143，經(jīng)軸144連接到兩個圓盤形的壓板41、42，其分別包含在氣體和液體室107、114中。
在注射器筒的前端是端墻104，由此伸出圓柱形凸起，在端部具有噴嘴105。在凸起116內(nèi)是混合室或混合區(qū)115。靜態(tài)混合翅片117位于在該區(qū)域中。位于該室107、114前部的分別是空心針類的構(gòu)件118、119，其中每個點118a、119a面對各自的室。每個針狀的構(gòu)件是成形的而沿其各自室的正面布置并且延伸入混合室115。
被裝配到注射器噴嘴105的是起泡沫裝置50，其設(shè)計類似于圖1-6裝置中所用的設(shè)計。起泡沫裝置將在下面參考圖11-13更詳細地描述。
注射器裝備有預(yù)裝配的藥劑筒120、170。夾子119防止活塞桿140的按下直到在即將使用前除去夾子。當(dāng)希望使用注射器時，除去夾子119并且手動按下活塞，使得藥劑筒120、170(其在它們各自室114，107中滑動配合)被推進而分別與針元件119、118接觸。進一步按下活塞桿140使得針尖119a、118a在藥劑筒的前部穿透彈性塞子121a、171a，從而打開藥劑筒內(nèi)部和混合室115間的連通通道。
進一步按下活塞桿140使得二氧化碳和聚多卡醇溶液以由藥劑筒橫截面積所預(yù)先確定的比例匯流入混合室。在混合室中的翅片保證在輸入起泡沫裝置50(在此，液體和氣體被轉(zhuǎn)化為泡沫)前，氣體和液體被徹底地混合。
當(dāng)治療患者時，臨床醫(yī)師將進行上述步驟并保證一致的泡沫正從起泡沫裝置50排出。然后從活塞桿140釋放壓力，先前已被插入待治療的靜脈中的套管管道通過標(biāo)準路厄配件連接到起泡沫裝置的出口。
然后再次對活塞桿140施加壓力以產(chǎn)生泡沫，同時將其通過管道和套管注射并且進入患者靜脈中。
泡沫的確切性能將在一定程度上取決于活塞桿140的按下速度。為此優(yōu)選使用注射器驅(qū)動器來給予泡沫。注射器驅(qū)動器示意地在圖8中顯示，圖7的注射器裝配于其中。驅(qū)動器200包括底座201，注射器夾具202和裝配于馬達固定架203中的馬達204。馬達204通過聯(lián)接器209聯(lián)接到具有外螺紋210的驅(qū)動軸206。在驅(qū)動軸上所容納的是具有和驅(qū)動軸的外螺紋210相嚙合的內(nèi)螺紋211的環(huán)形構(gòu)件207。由環(huán)形構(gòu)件207延伸出驅(qū)動構(gòu)件，其倚在注射器的活塞桿140上，所述注射器被夾在注射器夾具202中。
連接到直流電源212的馬達具有速度校準控制209，用于設(shè)置恰當(dāng)?shù)尿?qū)動速度，以及開/關(guān)控制205。
使用時，臨床醫(yī)師將從圖7注射器上除去夾子119，按下活塞桿140到正產(chǎn)生一致泡沫的程度，然后將注射器插入驅(qū)動器中并且連接到先前被安置于患者靜脈中的管道80。馬達204的速度將預(yù)先已被校準至適于所使用的注射器的速度。臨床醫(yī)師然后通過開/關(guān)開關(guān)來控制輸送給患者的泡沫。
使用盡可能短的管道，以便當(dāng)馬達關(guān)掉時，非常小量的泡沫存在于管道中。這樣，保證幾乎所有的被輸送至患者的泡沫僅預(yù)先片刻產(chǎn)生并且具有極小的機會退化。
圖9和10顯示泡沫產(chǎn)生和配制裝置的另一實施方案300。該實施方案基于金屬/塑料層壓板材料的袋301。室302、303位于袋中，由超聲地超聲焊縫310分開。室302、303分別包含二氧化碳和1％的聚多卡醇溶液。這些室沿基本上袋的全長被并行放置，當(dāng)被填充時，選擇室的橫截面以便確保恰當(dāng)?shù)臍怏w/空氣混合物，如注射器實施方案。每個室302、303具有通道304、305，其通向在罩307內(nèi)限定的混合區(qū)或混合室306。在罩307的前部是路厄噴嘴308，起泡沫裝置50相對于其裝配，如上述實施方案?；旌铣崞?11位于混合室306內(nèi)。
在袋301后部是較剛性的棒309。使用時，繞棒309滾軋袋301而分別從室302、303排出氣體和液體。如上述的實施方案，氣體和液體輸入混合室，在混合室中它們被充分混合，然后輸入起泡沫裝置50并且轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)置密度的泡沫。
如其它的實施方案，袋優(yōu)選地與驅(qū)動器裝置一起使用，如圖10中示意顯示的。在圖10中，袋301可以以側(cè)視圖的方式觀看，被固定就位于活動托架321，可滑動地安置在底板320上。在滑架321的后部，通過袋夾具322夾緊袋301的后部；在這種情況中，棒309用來幫助防止袋滑過夾具。在滑架321的前部，在袋的前部的混合室罩307被夾在混合室夾具323中。
為了啟動驅(qū)動器，滑架連同袋在安置在底板320上的輥324的作用下斜地里滑過。為了做到這一點，在鄰近棒309的后端部，用手按下袋以使其配合在輥324下。
輥324由直流電源326供給的電動馬達325驅(qū)動。馬達速度可使用速度控制327來校準，并且使用開/關(guān)開關(guān)328來停止和啟動。
當(dāng)啟動馬達時，輥按照箭頭B所指的方向旋轉(zhuǎn)，使得滑架連同袋在輥下滑動。
袋中所含的氣體和液體從而被強制通過混合室306和起泡沫裝置50，從起泡沫裝置的出口出去。
如上述的實施方案，臨床醫(yī)師將保證正在產(chǎn)生一致泡沫，然后將管道80連接至安置在患者靜脈中的套管。
現(xiàn)在參考圖11-13，起泡沫裝置包括四個網(wǎng)孔元件，每個網(wǎng)孔元件包括環(huán)51，環(huán)具有跨越其固定的網(wǎng)孔52。網(wǎng)孔具有直徑大約5微米的穿孔。
每個網(wǎng)孔元件分別具有凸凹密封面53、54，這些可在圖12中最佳觀看。
圖13顯示四個堆疊一起的網(wǎng)孔元件，使得一個元件的凸密封面嚙合于其相鄰的元件的凹面。該元件保持在罩55中，罩55具有套筒部分56和噴嘴部分57。在罩的這兩部分間，網(wǎng)孔元件保持在壓力下，密封面53、54相互嚙合并且罩55的內(nèi)部在各個端部。
這樣，在各網(wǎng)孔元件間產(chǎn)生了優(yōu)良的密封，使得全部通過起泡沫裝置的流動必須通過網(wǎng)孔。
罩的套筒端56是由標(biāo)準路厄套筒58形成的，其在使用時，裝配在上述的各個裝置的路厄噴嘴輸出端之上。罩的噴嘴端57結(jié)合標(biāo)準路厄噴嘴59，具有標(biāo)準路厄套筒的醫(yī)療管道可裝配于其上。
預(yù)期所述網(wǎng)孔元件的備選方案任何提供孔隙、穿孔、縫隙等并且在與流向大約橫向的方向上尺寸為0.1-100微米的可為合適的。實例可包括織物、穿孔篩網(wǎng)或熔渣。
提供以下實施例來支持在本文中所描述的發(fā)明構(gòu)思。
現(xiàn)將參考以下附圖和實施例，僅用于舉例說明，進一步描述本發(fā)明。其它屬于本發(fā)明范圍的實施方案將被本領(lǐng)域技術(shù)人員按照這些內(nèi)容而想到。
實施例110位病人通過注射泡沫進行靜脈曲張治療，所述泡沫由1％聚多卡醇溶液和主要由7-8％氮氣和其余為二氧化碳(約22％)和氧氣(約70％)組成的氣體混合物制成。
該方法包括將高達30m1泡沫(25.5ml氣體)注射入大隱靜脈的大腿部分。對全部病人進行4室心臟超聲檢驗以檢測泡到達心臟的情況。在全部10位進行檢驗的病人的右心房和室中觀察到泡。通常，在注射泡沫后數(shù)分鐘出現(xiàn)泡并且繼續(xù)存在直到注射后約40分鐘，超聲記錄才停止。
在一個患者中，微泡在左心房和室中被觀察到。這位患者隨后被證實具有卵圓孔未閉。
實施例2這個實驗的目的是研究在將由不同氣體混合物制成的聚多卡醇泡沫注射入隱靜脈后，進入心臟的剩余泡的性質(zhì)。
對經(jīng)麻醉的雌性獵狗(26公斤重)注射由不同氣體混合物配制的含聚多卡醇泡沫。使用經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)在肺動脈中監(jiān)控剩余泡。通過開大孔導(dǎo)管從肺動脈取樣在TEE上顯像的剩余泡。使用光顯徽術(shù)和超聲分析這些血液樣品剩余泡的存在情況。
使用三種不同組成，如下1％的聚多卡醇和空氣1％的聚多卡醇和包括7-8％的氮氣而其余二氧化碳和氧的氣體混合物1％的聚多卡醇溶液和包括小于1％的氮氣而其余為二氧化碳和氧的氣體混合物。
對TEE輸出進行錄影并且隨后分析。對于全部3種組成，泡以足夠量到達肺動脈以形成基本上不透明圖像。確信所要求產(chǎn)生這種圖像的閾值泡密度相當(dāng)?shù)?，因此這種圖像本身不提供有用的數(shù)據(jù)。吸留氣體圖像復(fù)原為穩(wěn)態(tài)背景圖像所花的時間被認為是大約指示了全部或大多數(shù)泡已溶解入血流中所花的時間長度。TEE很敏感(顯示活性即使當(dāng)鹽水作為對照物)；為此難以確定確切的端點。然而，從圖像的不透明化至衰退為背景水平的時間已經(jīng)進行了下述估算。
4分鐘2分鐘20秒。
除了TEE分析之外，在TEE圖像基本上不透明期間，對各個泡沫的從肺動脈提取的血液樣品進行了觀察。這些觀察結(jié)果如下。
一旦樣品取出時，相當(dāng)大量的泡在注射器中被觀察到。當(dāng)注射器以其縱軸水平向(longitudinal axis horizontal)保持時，觀察到泡的連續(xù)條狀物，基本上延伸20ml注射器的全長。
最初當(dāng)取樣品時，在注射器中沒有觀察到泡，但數(shù)秒種后，在注射器水平放置時，泡線出現(xiàn)，其比泡沫A所觀察到的線要淺。
在取樣后并且保持注射器水平放置時，沒有觀察到泡達1分鐘或更長。
逐漸，泡的細線開始沿著注射器的頂部出現(xiàn)。
不可能測量這些泡，但它們好象是組成C的比組成B的小，組成B的泡又比組成A的小。
實施例3進行體外實驗確定由不同氣體制成的泡沫在人的新鮮靜脈血中的吸收。
通過用較大的皮下針戳穿其側(cè)壁而制得約直徑為1毫米的洞，制備20ml聚丙烯注射器筒。該洞然后通過透明膠帶將一塊透明軟聚氯乙烯(flexible vinyl)薄板固定在其上而被覆蓋。小磁攪拌器元件被引入注射器筒中并且活塞然后被替換。使用特別制備的裝配有皮下針的注射器，20ml的人靜脈血然后以通常的方式從受試驗的人上抽出。
除去皮下針并且注射器然后被放置在磁攪拌器裝置上，使得注射器中的磁性元件徹底地攪動血液。注射器的路厄噴嘴然后連接到一段50cm的壓力管(manometer tubing)中，其被水平放置并且在其一端開口。壓力管被固定到標(biāo)尺。
具有細預(yù)裝配的針的0.5ml計量注射器然后用由1％的聚多卡醇溶液和空氣制成的泡沫填充。泡沫的密度是0.13g/ml(±0.03g/ml)，液體組分占大約總泡沫體積的13％(±3％)。
0.5ml注射器的針然后被引入通過20ml注射器的側(cè)壁上的聚氯乙烯(vinyl)薄板。發(fā)現(xiàn)少量的血液已經(jīng)進入壓力管并且相對標(biāo)尺記錄該血柱的頂部的位置。0.5ml等分泡沫然后被迅速注射并且同時計時器啟動(t0)。當(dāng)泡沫取代20ml注射器中的血液時，來自20ml注射器的血柱被取代進入壓力管，并且相對標(biāo)尺記錄血柱頂部所到達的沿管的距離。標(biāo)尺本身包括等距間隔的標(biāo)志線，大約間隔1cm。確定的是在該標(biāo)尺上45個間隔的距離相當(dāng)于大約0.5ml的壓力管內(nèi)體積。
當(dāng)泡沫中的氣體開始被血液吸收時，壓力管中的血液開始退回到注射器。當(dāng)該血柱看起來已經(jīng)停止移動時，計時器停止(tF)。再次記錄頂部的位置。
然后反復(fù)這個實驗，用來測量同樣密度的但由氧氣(“醫(yī)學(xué)級”純度-99.5％最小)制得的泡沫。
再次重復(fù)實驗，但這次來自醫(yī)學(xué)級氧氣鋼瓶的氧氣被直接引入0.5ml注射器而不是泡沫。
這三個試驗的結(jié)果示于以下表1中。

*在80秒后，觀察到血柱不再移動。
令人遺憾得，在該實施例中實驗誤差太大，而不能斷定對于氧氣或者氧氣泡沫而言是否存在或不存在剩余的大量氣體，盡管顯而易見的，至少大多數(shù)氣體被吸收。在該氣體中將會存在小百分比的氮氣，所述氣體是來自氧氣鋼瓶的(其僅僅是99.5％純)，還可能在實驗期間被引入。氮氣從血液擴散入泡也是一種可能性，正如以上的討論，在該方法中，一些氮氣可能被無意中引入。
在此實驗中，空氣泡沫試驗在tF后僅僅觀察了幾分鐘。然而，本發(fā)明人已經(jīng)進行了另外的實驗，其結(jié)果未正式記錄在此，包括具有一定百分比氮氣的泡沫。人的新鮮靜脈血的20ml注射器，如以上實驗，被注射了0.5ml等分的含一定百分比氮氣的泡沫。注射器該內(nèi)容物被如上攪動，并且放置24小時?？梢滓姷拇罅康呐荼３衷谧⑸淦髦?。
實施例4-制備超低氮氣的罐將具有開口頂部的陽極化鋁罐充滿水。該罐然后浸于水浴中并且被反轉(zhuǎn)。加壓氧氣鋼瓶的管道然后被引入水浴中，氧氣供給被打開，從而沖洗管道中的任何空氣。包括閥、滴管和網(wǎng)孔疊層的罐頭部件然后浸于水浴中并且連接到氧氣管道數(shù)秒，以從該部件中吹掃空氣。
氧氣管道然后被引入反轉(zhuǎn)的罐中，直到全部水被從罐中取代。然后該管道被從罐中移開，預(yù)先吹掃的頭部件迅速地夾緊在罐的頂部上，從而密封該罐。該罐然后從水浴中移開，頭部件仍然夾緊它；然后使用標(biāo)準的壓邊技術(shù)將頭部件固定到罐上。
然后通過將罐的閥連接至調(diào)節(jié)的氧氣管道達1分鐘，將罐加壓至約8巴的絕對壓力。然后打開閥釋放壓力，直到該罐中的壓力在1巴(絕壓)之上；在壓力釋放操作期間，間歇地將壓力計施用于閥以保證罐壓力自始至終不下降至1巴(絕壓)。做此是為了避免大氣滲入罐的可能性。
然后再次使罐加壓至約8巴(絕壓)并且重復(fù)壓力釋放操作。此過程然后重復(fù)第三次，最終的罐壓力為1.1-1.2巴(絕壓)。
然后使用注射器，通過罐的閥引入18ml的1％的聚多卡醇溶液，全部殘余空氣(air pocket)，包括任何路厄噴嘴中的空氣均被除去。罐的閥然后被連接到二氧化碳鋼瓶并且被加壓到2.2巴(絕壓)。然后氧氣管道再次被連接到閥并且壓力增加到3.6巴(絕壓)。
下面表2顯示了氧氣加壓和去壓循環(huán)的預(yù)期結(jié)果，假定鋼瓶中100％純氧并且假定盡管采取了預(yù)防措施，但在初次氧氣填充過程后，罐中氣體的1％是氮氣。假定罐壓力值的最壞的情況是1.2巴(絕壓)(“bara”)和7.6bara。

如可看到的，在3次氧加壓/釋放循環(huán)后，氮氣百分數(shù)降至零，計算至兩位小數(shù)點位。
用于上述過程的氧氣鋼瓶是標(biāo)準醫(yī)學(xué)級氧氣鋼瓶，由B.O.C.提供并且規(guī)定為99.5％或更大的純度。所用的二氧化碳鋼瓶是所謂的“CP級”，來自B.O.C.，其純度為99.995％。
精確到兩個小數(shù)位，由預(yù)裝料過程帶來的雜質(zhì)(其將主要地是氮氣)在三次加壓/釋放循環(huán)后應(yīng)該被減少到零。同樣地，來自二氧化碳鋼瓶的罐中的雜質(zhì)含量可被認為是零至兩個小數(shù)位，因為該二氧化碳源的純度是99.995％并且最終罐中的氣體僅三分之一是二氧化碳。
使用較高純度的氧氣和二氧化碳源，沿著上述管道，本發(fā)明人會進行另外的實驗。以下鋼瓶氧氣可容易地獲自B.O.C.“醫(yī)學(xué)級”99.5％純度(如上述過程使用的)“Zero級”99.6％純度“N5.0級”99.999％純度“N5.5級”99.9995％純度“N6.0級”99.9999％純度在所有情況下雜質(zhì)主要是氮氣。
以下鋼瓶二氧化碳產(chǎn)品可容易地獲自B.O.C.。它們的規(guī)格如下“CP級N4.5”99.995％純度(如上述過程使用的)“研究級N5.0”99.999％純度。
應(yīng)將理解的是，重復(fù)上述使用“零級”氧氣的過程將導(dǎo)致最終的罐具有4％的最大雜質(zhì)(主要將為氮氣)量。當(dāng)然可增加加壓/釋放循環(huán)次數(shù)來進一步減少理論最大雜質(zhì)量，如果氧氣和二氧化碳源是100％純的話。簡單計算來顯示將最大百分比雜質(zhì)含量降低到零所需的循環(huán)次數(shù)，計算到3、4或5個小數(shù)位。
假如罐壓力從不下降到或低于1巴(絕壓)并且假如在連接到罐的閥之前用氣體沖洗來自氧氣和二氧化碳鋼瓶的管道，沒有理由假定在加壓/釋放循環(huán)期間任何顯著的雜質(zhì)將進入罐。
減少其它任何雜質(zhì)進入機會的改進方法將是在首次沖洗后立即引入聚多卡醇溶液。這樣，任何隨聚多卡醇引入的空氣/氮氣將在隨后加壓/釋放循環(huán)期間被除去。
另外的改進技術(shù)可以是使用磁攪拌器，在連續(xù)更新的氧氣氣氛下使水浴保持攪動狀態(tài)達24小時。這樣，任何溶解在水浴中的氮氣應(yīng)該被除去并且由溶解的氧氣所取代。如果用該充氧的水浴填充罐，則應(yīng)該將水浴作為氮氣雜質(zhì)的潛在來源而被除去。
預(yù)計可進行5、10、10以至100次加壓/釋放循環(huán)。
如此，使用適當(dāng)?shù)难鯕夂投趸荚?，如上所詳述的，將可以制得裝有聚多卡醇與氧氣和二氧化碳混合物的罐，其中，使用CP級二氧化碳，該混合物具有0.005％或以下(主要地氮氣)的百分比雜質(zhì)，或者使用研究級二氧化碳，該混合物具有0.001％或以下的百分比雜質(zhì)。還應(yīng)該可能的是制得聚多卡醇和氧氣的罐，其使用N6.0級氧氣，具有0.0001％或以下的氮氣百分比雜質(zhì)。
當(dāng)然將要理解的是，以這種方式生產(chǎn)具有稍微較高的最小氮氣含量的罐是不困難的并且可以例如通過減少加壓/釋放循環(huán)次數(shù)而獲得。
當(dāng)然還應(yīng)理解的是用另外的液體組分替換聚多卡醇不成問題。
實施例5-制備超低氮氣的罐本發(fā)明人目前開發(fā)一種使用相似方法而大規(guī)模生產(chǎn)超低氮氣罐的方法。在該方法中，制造兩個罐，一個包含氧氣5.8巴(絕壓)而另一個包含二氧化碳和聚多卡醇溶液，大約1.2巴(絕壓)。使用時，在即將使用前通過將CO2/聚多卡醇罐連接到氧氣罐而使該CO2/聚多卡醇罐加壓。這描述于WO02/41872-A1[CDE10]中。
因此存在著用于氧氣和二氧化碳/聚多卡醇罐的單獨的加工方法。然而，將顯而易見的是任一方法適用于生產(chǎn)單個的包含聚多卡醇和氧氣、二氧化碳或者兩個的混合物的罐產(chǎn)品。
將首先描述氧氣罐的加工方法，該氧氣罐只不過是陽極化鋁罐，在頂部具有標(biāo)準閥部件。在裝配閥部件前，首先通過將氧氣管道插入直立式鋼瓶的開口頂部，用氧氣沖洗該罐達10秒。然后抽出該管道。在此階段，并非全部空氣將會被除去，并且確信氮氣雜質(zhì)含量為約5％或6％；這沒有具體測量，但從本方法中的隨后階段所測量的雜質(zhì)含量已經(jīng)推知(見下文)。人們普遍相信沖洗罐達較長時間基本上不會改變該氮氣雜質(zhì)值。
閥部件然后被寬松裝配，填充頭在罐頂部和閥部件的周圍被接合以致相對罐壁制成氣密密封。連接到填裝頭的是氧氣管道。罐然后被加壓到大約5.5巴(絕壓)(bara)。在此階段，通過標(biāo)準氣體色譜法技術(shù)測量氮氣雜質(zhì)，為約1％。
在一個階段，曾認為氮氣雜質(zhì)含量為約1％是可接受的，但按照臨床試驗結(jié)果(實施例1)，已確定更低的氮氣含量是所希望的。為此，將其它步驟添加到該方法中，如下。
在罐和填裝頭間保持密封，直到該罐中的壓力正好高于1bara時，罐的內(nèi)容物通過填裝頭排出。如上述實施例4，這會防止任何潛在的通過密封而使大氣進入。
在罐和填裝頭間保持密封，然后再次增加壓力至約5.5bara，并且再次將該壓力釋放下降至稍稍超過1bara。然后使罐達到其最終壓力5.5bara±0.4bara。在此階段，氣相色譜法測量氮氣雜質(zhì)，為約0.2％。
應(yīng)將理解的是，每個加壓/釋放循環(huán)應(yīng)該減少了雜質(zhì)，這由于在假定無泄漏的情況下，殘余空氣/氮氣為約五分之一。假定無泄漏是合理的，因為在罐中總是維持著正壓。假定100％純的氧氣源，在此三次加壓/釋放循環(huán)后，理論氮氣雜質(zhì)將應(yīng)為約0.05％。因為所測量的氮氣含量為約0.2％，顯然在管道內(nèi)存在雜質(zhì)，或者氮氣在測量過程中進入樣品?？芍辽贁喽ǖ氖请s質(zhì)含量是0.2％或更佳的。
將理解的是聚多卡醇溶液，或任何其他液體硬化劑，在上述方法期間可被添加到罐中，并且標(biāo)準閥和滴管可用包括泡沫產(chǎn)生裝置(如小孔的網(wǎng)孔)設(shè)備取代。在最后一步中，可使該罐中的壓力達到凡是所需要的，例如約3.5bara。這樣，包含硬化劑和基本上純氧的最終的加壓罐產(chǎn)品可被制得。
目前未充分理解的是在加壓氧氣條件下存儲的聚多卡醇溶液的作用，包括潛在的氧化作用。因此，目前優(yōu)選的是具有兩個罐的系統(tǒng)，其中聚多卡醇溶液存儲在二氧化碳和/或氮氣下。
在上述的產(chǎn)品型式(如用于實施例1)中，在聚多卡醇罐中的氣體混合物是25％氮氣和75％二氧化碳。存在氮氣以減小極可溶二氧化碳對泡沫穩(wěn)定性的有害作用。為使泡沫的二氧化碳和氮氣含量均最小化，這種罐被維持在0.5bara。這意味著，當(dāng)該罐被連接到氧氣罐且最終壓力升高到約3.5bara時，氮氣含量減小到約7％。
于是本發(fā)明人認識到(1)罐需被維持在高于大氣壓以避免污染風(fēng)險和(2)氮氣的百分比太高。制造了新式樣的罐，其中產(chǎn)生泡沫的網(wǎng)孔具有較小的孔-5微米而不是20微米。盡管首先想到在這種含量情況下，尺寸的差異不會對泡沫造成明顯的影響，但是實際上令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)孔孔徑的降低恰恰足夠彌補以下因素造成的二氧化碳百分比的增加，在罐中具有基本上純的二氧化碳以及將其保持在稍稍超過1bara而不是0.5bara。
使用這種設(shè)計的聚多卡醇罐，和如上所述的氧氣罐(其僅被加壓一次)，所得泡沫具有氮氣雜質(zhì)約1-2％。
目前方法是將二氧化碳管道插入金屬陽極化的罐的開口頂部達10秒鐘。然后抽出該管道。在此階段，并非全部的空氣將會被除去，并且確信氮氣雜質(zhì)含量為約氮氣雜質(zhì)含量5％或6％。人們普遍相信沖洗罐達較長時間基本上不會改變該氮氣雜質(zhì)值。
18ml的1％的聚多卡醇溶液然后被引入罐中，二氧化碳管道被再次引入，并且再次沖洗該罐達數(shù)秒鐘。
頭部件，包括滴管、閥和產(chǎn)生泡沫的網(wǎng)孔裝置，然后被寬松裝配，填充頭在罐頂部和閥部件的周圍被接合以致相對罐壁制成氣密密封。連接到填裝頭的是二氧化碳管道。然后使罐達到其壓力大約1.2bara。在此階段，還沒有測量氮氣雜質(zhì)，但預(yù)計在0.8％左右。
在已被連接到氧氣罐而達到約3.5bara時，從加裝聚多卡醇的罐中產(chǎn)生的泡沫的最終氮氣雜質(zhì)是由下式給出(0.8×1.2+0.2×2.3)/3.5＝0.4％實施例6制備一種裝置，包括一種罩，具有在各個端部形成作為標(biāo)準路厄連接的端口。在罩內(nèi)是端口間的內(nèi)部通路，在該通路內(nèi)，安裝了四個網(wǎng)孔元件使得要求端口間的流動以流過網(wǎng)孔。網(wǎng)孔具有5微米的孔。
8ml的1％的聚多卡醇溶液被吸入到標(biāo)準20ml注射器中，并且該注射器然后被裝配到上述的網(wǎng)孔疊層裝置的一個端口。然后，取第二個20ml注射器并且將12ml空氣吸入到其中，然后將其裝配到網(wǎng)孔疊層裝置上的兩端口中的另一個。測量和確定網(wǎng)孔疊層裝置的內(nèi)容積以對于這些目的而言是基本上微不足道的，該內(nèi)容積為0.5ml或以下。
然后，手工地使空氣和聚多卡醇溶液盡可能快得穿梭來往于注射器間達1分鐘。所獲得的通過次數(shù)為15。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無可見泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見以下實施例9)并且結(jié)果列表于以下(表2)。

實施例7進行類似于上述實施例6的實驗，其中使用包含4個網(wǎng)孔裝置的罩，每個網(wǎng)孔裝置包括5微米的網(wǎng)孔。這次，將10ml的1％的聚多卡醇溶液吸入到一個20ml注射器中，將10ml的空氣吸入到另一個中。手工地使空氣和聚多卡醇盡可能快得穿梭來往達2分鐘；獲得的通過次數(shù)為27。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無可見泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見以下實施例9)并且結(jié)果示于以下表3中。

實施例8進行類似于上述實施例6和7的實驗，其中使用包含4個網(wǎng)孔裝置的罩，每個網(wǎng)孔裝置包含一種11微米的網(wǎng)孔。
8ml的1％的聚多卡醇溶液吸入到一個20ml注射器中，將12ml的空氣吸入到另一個中。手工地使空氣和聚多卡醇盡可能快得穿梭來往達1分鐘；獲得的通過次數(shù)為25。
所得產(chǎn)品是均勻的外觀而無可見泡的白色液體。分析這種液體樣品的泡尺寸(見以下實施例9)并且結(jié)果示于以下表4中。

實施例9泡測定尺寸技術(shù)用于測量上述實施例6-8的泡沫的泡尺寸分布的泡測定尺寸技術(shù)包括通過(though)顯微鏡計算機分析泡的圖像。少量泡沫樣品沉積在特別制備的載玻片上，該載玻片具有3 7微米高的安置在每個側(cè)面上的間隔物。然后小心地將另外的載玻片置于樣品和間隔物之上，從而使樣品分散成37微米厚的一層。泡的37微米層的部分的數(shù)字圖像然后被記錄和處理泡在圖像中以環(huán)的形式出現(xiàn)，該環(huán)表示泡的最大直徑。各自對每個泡識別和計數(shù)，并且計算其直徑。對于直徑大于37微米的泡，假定泡在某種程度上已經(jīng)被弄平，使得圖像中環(huán)的直徑比未變形的泡的直徑大。然后施用計算未變形的泡的最初直徑的算法。對于37微米和以下的泡來說，假定泡已經(jīng)上浮而相對于上載玻片的下側(cè)并且是未變形的。由數(shù)字圖像的肉眼檢查，這沒有顯現(xiàn)出是不合理的假設(shè)，因為重疊泡圖像是完全不存在的或者是極其罕見的。然而，意欲使用一組具有10微米間隙的載玻片和適當(dāng)修改的軟件來重復(fù)實驗，一旦這些東西已被開發(fā)，使得基本上全部泡將在載玻片間被弄平。
實施例10使用以下方法重復(fù)實施例6、7和8。
聚多卡醇溶液被吸入20ml注射器，如實施例6、7和8所述，保證過量溶液被吸上，然后溶液用指向上的噴嘴配制，直到適當(dāng)量的聚多卡醇溶液被舍棄。這樣注射器中的、特別是噴嘴中的任何氣孔被除去。
聚多卡醇-填充的注射器然后被連接到網(wǎng)孔裝置，該部件由指向上的注射器定向，網(wǎng)孔裝置充滿溶液來除去全部的空氣泡。
醫(yī)學(xué)級氧氣(99.5％純度)鋼瓶的管道連接到活塞被除去的20ml注射器的路厄連接器。
然后，用來自鋼瓶的氧氣沖洗氧氣管道和注射器筒和路厄連接器達10秒鐘。然后除去氧氣管道，保持氧氣供給被打開，注射器活塞被插入筒中并且按下活塞。氧氣管道然后再連接到注射器路厄，并且使得氧氣壓力推動注射器活塞返回以用氧氣填充該注射器。
氧氣注射器然后立即被連接到網(wǎng)孔裝置并且進行實施例6、7或8中所描述的產(chǎn)生泡沫的方法。
實施例11由如上實施例10所述的聚多卡醇溶液填充的注射器和網(wǎng)孔裝置被放入可折疊的“手套箱”中(一種暢銷的容器，其具有整體化的手套，該手套結(jié)合進該容器壁中，使得由使用者操縱容器的內(nèi)容物)。另外的、空的注射器也被放入該手套箱中。該箱然后密封連接到真空源從而被折疊使得基本上全部空氣被除去。然后由99.995％純氧源代替真空源，并且由該氧氣源用氧氣填充手套箱；維持氧氣供應(yīng)，并在相對氧氣輸入點的手套箱的壁上開個小通風(fēng)孔。然后進行用氧氣填充空注射器的以上實施例10中所述方法，在手套箱中使用99.995％純氧供應(yīng)管道。然后進行實施例6、7和8中所述方法來產(chǎn)生泡沫。
實施例12制備聚多卡醇注射器和網(wǎng)孔裝置，如上述實施例10。將注射器沉浸在水槽中，并且除去活塞。一旦注射器筒完全充滿水而沒有殘余空氣，將制止器固定在路厄噴嘴上。保持該注射器筒，噴嘴指向上，來自99.9999％純氧鋼瓶的管道首先被吹掃，然后被引入注射器筒中。當(dāng)全部的水被氧氣代替時(要小心噴嘴中的水的取代)，將活塞插入并且將注射器從水箱中移開。然后進行實施例10的方法，將注射器連接到網(wǎng)孔裝置并且制得泡沫。
如以上實施例4，這種方法可以通過在填充注射器前，在不斷更新的99.9999％純氧的氛圍中存儲該水箱達24小時而被改進。
實施例13在實施例10-12的變型中，網(wǎng)孔裝置可被簡單連接器或三通閥取代，并且在全部其它方面，技術(shù)可保持不便，可能的例外是需要更多的通過次數(shù)以制得可接受的泡沫。在標(biāo)準接頭或三通閥中的孔，其中氣體和液體通過所述孔，其最大尺寸將為約0.5mm-3mm。通過反復(fù)地使液體和氣體通過這種孔，仍可能獲得有用的泡沫，雖然泡尺寸明顯大于實施例6-12的方法所獲得的那些。這種技術(shù)通常被稱為“Tessari”技術(shù)。本發(fā)明人已經(jīng)用Tessari技術(shù)進行了實驗并且發(fā)現(xiàn)泡的尺寸和分布隨氣體/空氣比以及通過孔的氣體和液體的速度和通過次數(shù)變化很大。文獻中已經(jīng)報道Tessari泡沫的平均泡尺寸為約300微米。使用Tessari技術(shù)，本發(fā)明人已設(shè)法獲得的最佳情況是具有平均泡尺寸約70微米的泡沫，然而這樣做，液氣比必須被增加到約40％液體，60％固體。
在此實施例中，Tessari技術(shù)可適合于在上述限定內(nèi)制造凡是密度和泡尺寸是所期望的泡沫，但使用具有極低百分比氮氣雜質(zhì)的氣體。
實施例14制備WO00/72821-A1中所述類型的罐，其具有滴管和標(biāo)準閥部件，該閥部件裝備有一對小的空氣入口孔和具有5微米孔徑的網(wǎng)孔疊層裝置。與WO00/72821A1(其用來產(chǎn)生密度為1.1g/m1-1.6g/ml的泡沫)中所述的閥設(shè)備相比較，閥中的孔的尺寸被略放大。這種變型的目的是增加通過壓碎疊層的混合物中的液體氣體比例。
該罐用18ml的1％的聚多卡醇溶液填充，并且用氧氣、二氧化碳和氮氣的混合物加壓。然后配制泡沫。
對于不同尺寸的閥孔重復(fù)該過程，產(chǎn)生了許多泡沫，全部具有白色液體的外觀和0.3-0.5g/ml的密度。對這些泡沫的每個進行泡尺寸分析，其顯示平均泡尺寸為直徑50-80微米。
實施例15重復(fù)上述實驗，但調(diào)節(jié)滴管的長度和直徑，而不是閥裝置中孔的尺寸。需要增加罐中液體的量以保證被縮短的滴管到達罐中的液體水平面。有可能產(chǎn)生如上實施例6所述的相同類型的泡沫。
實施例16本發(fā)明人設(shè)計復(fù)制了上述實驗，使用純氧或氧氣和二氧化碳制劑，其具有如上所述氮氣雜質(zhì)含量。與實施例4和5中所述的相同的技術(shù)可被遵循以產(chǎn)生極低含量的氮氣雜質(zhì)。
實施例17預(yù)加壓容器在圖14中顯示了一種典型用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的治療性泡沫的設(shè)備，如公開在WO00/72821-A1中。
該罐具有鋁壁(1)，其內(nèi)表面由環(huán)氧樹脂涂布。罐(2)的底部是向內(nèi)穹頂。罐內(nèi)室(4)用100％氧預(yù)吹掃1分鐘，包含15ml的1％體積/體積聚多卡醇/20mmol磷酸鹽緩沖鹽水溶液/4％乙醇，然后用所需要的氣體混合物填充。
標(biāo)準1英寸直徑的EcosolTM氣霧劑閥(5)(Precision Valve，Peterborough，UK)被壓邊入罐的頂部，之前無菌部分用溶液填充，通過按下致動器帽(6)可啟動該閥而通過出口噴嘴(13)釋放內(nèi)容物，出口噴嘴(13)的尺寸使其嚙合注射器或多路連接器(未示)的路厄裝置。另外的連接器(7)位于標(biāo)準閥的底部并且安置四個Nylon66網(wǎng)孔，固定于高密度聚乙烯(HDPE)環(huán)(8)中，全部都在末端開口的聚丙烯蓋。這些網(wǎng)孔直徑為6mm，開口面積14％，由20μm孔隙組成，網(wǎng)孔間隔3.5mm。
另外的連接器(9)位于連接器的底部，其固定網(wǎng)孔并且接受罩(10)，罩(10)安置滴管(12)并且包括接受氣體的洞(11a、11b)，其容許氣體從室(4)進入液體流道，當(dāng)操作致動器(6)時，液體沿滴管上升。這些適宜地由裝備有插入物的EcosolTM裝置(由Precision Valve，Peterborough，UK)限定。洞(11a、11b)的橫截面積使得其與在閥罩基部的液體控制孔口的(在滴管的頂部)橫截面積的總值比被控制以提供所需的氣/液比。
實施例18接通機構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的容器根據(jù)本發(fā)明，圖15顯示了一種裝置，其包括裝備有接通機構(gòu)和網(wǎng)孔疊層梭的接通機構(gòu)，如在WO02/41872-A1中所公開的。該裝置包括用于含水硬化液體和不起反應(yīng)的氣體氣氛的低壓力容器(1)、用于生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體的容器(2)和包括連接器(3)的接通機構(gòu)。
用于生理學(xué)可接受的血液可分散的氣體的容器(2)在5.8巴(絕壓)壓力下加裝所需要的氣體混合物，而容器(1)加裝惰性氣體。容器(2)用來在即將使用時使容器(1)加壓至大約3.5巴(絕壓)和然后在即將需要泡沫前被丟棄。該兩個容器將因此在下文中稱作PD[聚多卡醇]罐(1)和O2罐(2)，并且術(shù)語“雙罐”將用于指兩個容器的概念。
每個罐(1、2)裝備有搭扣配合固定件(4、5)。這些可以按照相同的模子制造。搭扣配合部件(4、5)嚙合每個罐(1、2)的具有高摩擦力的壓邊式固定件杯形座(6、7)。連接器由兩半部分(8、9)制造，高摩擦力容許使用者緊握兩個被連接的罐(1、2)并且彼此相對地旋轉(zhuǎn)連接器部分(8、9)而在連接器(3)和罐之間無滑移。這些罐固定件(6、7)中的每個都具有搭扣配合洞(10、11)，用于嚙合配合的齒尖(12、13)，其在連接器的兩半部分(8、9)的適當(dāng)表面上。
連接器(3)是包括許多注塑成型品的部件。連接器的兩半部分是凸輪軌道套筒形式，其作為兩個同心管裝配在一起。這些管的連接通過在一部分上的凸出插腳(14)嚙合在另一部分上的下沉的凸輪軌道(15)而實現(xiàn)的。該凸輪軌道具有三個制動停止位置。這些制動器中的第一個是存儲用停止位置。在該制動器上的額外安全性是通過在一個套筒和另一個套筒間的空隙放置可移動的卡圈(16)而提供的。直到這些卡圈(16)被除去時，才可能旋轉(zhuǎn)套筒通過第一制動位置。這防止偶然的連接器開動作用。
成為單獨的零件，凸輪軌道套筒(8、9)是由ABS注射成型，其隨后裝配以便它們在制動的凸輪軌道第一次停止時相互嚙合。該裝配的套筒作為裝置通過4個定位齒尖扣接到O2罐(2)的安裝板(5)上。在此時添加的安全卡圈成為O2罐的子部件。
連接器(3)在其內(nèi)部中包括一系列泡沫元件，包括在鄰近于PD罐(1)的連接器一部分(8)上的網(wǎng)孔疊層梭(17)。網(wǎng)孔疊層梭(17)由四個注模圓盤過濾器組成，其網(wǎng)孔孔徑尺寸為20μm和開口面積為約14％，兩端配件適用于無泄漏的連接至兩個罐。這些元件是預(yù)先裝配的并且在其它注塑成型操作中作為插入物，所述其它注塑成型操作將它們封裝在過模(18)(overmoulding)中，其圍繞網(wǎng)孔提供了氣密密封并且限定了網(wǎng)孔疊層梭的外表面。疊層(17)的端配件是設(shè)計用來針對兩個罐(1、2)的桿閥(19、20)產(chǎn)生氣密性的面和/或邊密封以確保在兩個罐間氣體輸送的無菌性。
通過在無菌環(huán)境下將組分推壓-裝配在一起，而將網(wǎng)孔疊層梭(17)裝配到PD罐閥(19)上。
PD罐(1)和所連接的梭(17)被提供給連接器(3)和所連接的O2罐(2)，并且產(chǎn)生滑動配合以使得在連接器(3)的PD罐側(cè)面上的4個定位齒尖(12)搭扣配合進PD罐(1)上的安裝板(4)中的配合孔(10)。這完成了系統(tǒng)的裝配。在此狀態(tài)中，在O2罐(2)的桿閥(20)和將針對疊層的凹形路厄出口形成密封的位置之間存在著約2mm的間隙。
當(dāng)安全卡圈(16)被除去時，有可能緊握兩個罐(1、2)并且相對于另一部分旋轉(zhuǎn)連接器(3)的一部分至嚙合并且打開O2罐閥(20)。
當(dāng)繼續(xù)旋轉(zhuǎn)連接器(3)至第二制動位置時，PD罐閥(19)完全打開。來自O(shè)2罐(2)的氣流受到桿閥(20)中的小的出口洞(21)的限制。氣體壓力在第二制動位置花費45秒在兩個罐間(幾乎)平衡，為3.45巴±0.15巴。
在第二制動位置等待45秒后，連接器(3)被使用者進一步旋轉(zhuǎn)到第三制動位置。在此位置，兩個罐(1、2)可能被分離，留下PD罐(1)以及連接器的一部分(8)和系在連接器和PD罐之間的梭部件(17)。O2罐(2)在這時被丟棄。
標(biāo)準1英寸直徑氣霧劑閥(19)(Precision Valve，Peterborough，UK)在用溶液無菌填充之前或者之后，被壓邊進PD罐(1)的頂部，可以通過按下網(wǎng)孔疊層梭(17)(其起到氣霧劑閥致動機構(gòu))而啟動，以通過出口噴嘴(22)釋放內(nèi)容物，所述出口噴嘴(22)的尺寸使其嚙合注射器或多路連接器(未示)的路厄裝置。
實施例19研究評定網(wǎng)孔疊層中網(wǎng)孔材料的變化對泡沫物理性能的影響本研究總結(jié)了改變梭式網(wǎng)孔孔徑(從20微米到5微米)以及改變罐中的氣體壓力和氣體組成對泡沫性能的影響。本研究回溯到以前本發(fā)明人認識到氮氣濃度0.8或更低是所希望的。其主要的目的將是試驗是否使用5微米而不是20微米網(wǎng)孔將彌補除去25％氮氣的影響，后者以前被有意得結(jié)合進聚多卡醇罐中。在本實施例以及隨后的實施例中，所述的“100％”二氧化碳和“100％”氧氣將實際上結(jié)合了氮氣雜質(zhì)含量和在這些實施例中所討論的最終的雙罐產(chǎn)品可能將隨泡沫產(chǎn)生約1-2％氮氣雜質(zhì)。
使用兩個不同的氣體組成。在一個中，含1％聚多卡醇溶液和75％/25％大氣壓的CO2/N2的罐被抽空到0.5巴(絕壓)的壓力，而其余的罐使用氧氣加壓至5.9巴(絕壓)。在另一個中，含1％聚多卡醇溶液的罐使用100％CO2加壓到1.2±0.1巴(絕壓)，而其它罐使用氧氣加壓至5.8±0.1巴(絕壓)。
研究的目的是檢驗和比較使用5微米和20微米梭式網(wǎng)孔所獲得的結(jié)果，對于0.5巴(絕壓)PD罐壓力，使用當(dāng)前的氣體氣氛，對于1.2巴(絕壓)PD罐壓力，使用100％CO2作為填充氣體。
材料和方法全部樣品制備是在層流箱中進行，保持對大氣暴露時間最小。
在100K級凈室塑模設(shè)備中使用這樣的梭集成，含4根nylon6/6的機織疊層，網(wǎng)孔為直徑6毫米。它們在以下方面不同，下表3所示。
表5比較20μm和5μm網(wǎng)孔的物理性質(zhì)

BiorelianceLtd，Stirling，Scotland，U.K.，制備1％的聚多卡醇溶液用于研究，在受控的各種狀態(tài)下，根據(jù)表4中的配方。
表61％聚多卡醇溶液的組成

在填充入干凈玻璃螺旋蓋瓶前，使用0.2微米過濾器將聚多卡醇無菌過濾。
根據(jù)表5中所詳述的聚多卡醇罐中的氣體混合物和壓力的說明，制備雙罐部件用于試驗。
表7用于各治療組的PD罐制備的總結(jié)

試驗系列的試驗次序是重要的，因為周圍實驗室溫度的變化影響半分離時間的結(jié)果。實驗按樣品類型循環(huán)進行，而不是試驗所有的一種樣品類型然后是所有的另一種樣品類型。這使得在整個實驗過程中實驗室溫度的任何漂移的作用最小話。實驗室溫度盡可能地維持在20℃。
還重要的是，在連續(xù)實驗測量中的凈化和干燥步驟后，容許半分離時間設(shè)備的溫度充分平衡至室溫。
試驗總結(jié)在本研究中對雙罐裝置進行的試驗和技術(shù)標(biāo)準總結(jié)于表6中。
表8試驗和技術(shù)標(biāo)準的總結(jié)


結(jié)果對如表5中所述制備的雙罐的試驗結(jié)果(表6所述)在以下各段中總結(jié)。
裝置和泡沫的外觀就一切情況而論，裝置的外觀符合技術(shù)標(biāo)準，因為裝置沒有顯示出罐或閥的腐蝕和沒有滲漏和外部損害的跡象。當(dāng)啟動填充的PD罐時，產(chǎn)生白色泡沫。泡沫沉淀后，觀察到澄清無色液體。
密度、半分離時間和氫離子濃度來自全部裝置的泡沫符合密度和半分離時間的技術(shù)標(biāo)準。然而，獲得了出乎意料地一個低的結(jié)果(C1罐1)，但是所試驗的其它兩個裝置表現(xiàn)如所期待。盡管該結(jié)果低，但平均值符合技術(shù)標(biāo)準。通常，經(jīng)過5□m穿梭所產(chǎn)生的泡沫具有較長的半分離時間。結(jié)果總結(jié)在表7中。
所產(chǎn)生的泡沫的平均pH符合技術(shù)標(biāo)準。然而，由100％CO2罐產(chǎn)生的泡沫接近技術(shù)標(biāo)準檢測的下限并且在一個情況(C2罐4)中，它恰好低于技術(shù)標(biāo)準。結(jié)果總結(jié)在表7中。
就一切情況而論，在氧氣罐和聚多卡醇罐中的氣體壓力符合技術(shù)標(biāo)準。在一個情況中(C1罐6)記錄了略微比期望低的氧氣罐壓力。結(jié)果這里總結(jié)在表7中。
表9泡沫密度、半分離時間、pH和罐氣體壓力總結(jié)表

泡尺寸分布在全部條件下，平均泡尺寸在技術(shù)標(biāo)準范圍之內(nèi)，例外是對照物1(C)，其中，＞500□m，其平均值為一過大的泡。結(jié)果這里總結(jié)在表8中。
表10總結(jié)表所產(chǎn)生的泡沫的泡尺寸分布

#值來自對照物1，罐1不包括在平均值內(nèi)。
微粒(亞可見的)全部罐的破裂的泡沫符合微粒的技術(shù)標(biāo)準，至多1000粒子/ml≥10μm和至多100粒子/ml≥25μm。具有100％CO2氣體混合物的那些產(chǎn)生最低的總粒子數(shù)。沒有可見的粒子在破裂的泡沫中被發(fā)現(xiàn)。結(jié)果這里總結(jié)在表7中。
各個裝置的泡沫的外觀符合技術(shù)標(biāo)準。全部罐的外觀符合技術(shù)標(biāo)準。
表11 亞可見的微粒，按照內(nèi)部方法MS14

聚多卡醇識別、分析和相關(guān)物質(zhì)No significant differences were observed between theresults of the Control and Test preparations.在對照物和試驗制劑的結(jié)果間沒有觀察到顯著差別。所有樣品滿足相關(guān)物質(zhì)、分析值和識別的技術(shù)標(biāo)準。
使用25m柱進行樣品的分析，但在這些樣品中沒有觀察到與Nylon6/6相互作用的顯著峰。
實施例20進一步研究評定網(wǎng)孔疊層中網(wǎng)孔材料的變化對泡沫物理性能的影響重復(fù)實施例9的研究，使用裝置，其中梭式網(wǎng)孔孔徑是20微米、11微米和5微米，以及改變罐中的氣體壓力和氣體組成。根據(jù)表9中所詳述的聚多卡醇罐中的氣體混合物和壓力的技術(shù)標(biāo)準，制備雙罐部件用于試驗。
表12.用于各治療組的PD罐制備的總結(jié)

由試驗產(chǎn)生的泡沫的各個批次，其中梭式網(wǎng)孔孔徑是11微米，具有以下特征表13(a)氣泡直徑(微米)

表13(b)氣泡直徑(微米)，排除小于30μm

表14.密度和半衰期


實施例21進行實驗比較硬化泡沫的物理性能，所述硬化泡沫由Cabrera方法制得，使用一系列CO2/O2氣體混合物作為環(huán)境大氣，其中小刷以高速旋轉(zhuǎn)攪拌聚多卡醇(PD)溶液成泡沫，如EP0656203所公開的。
全部樣品制備在受控實驗室條件下進行，溫度在18-22℃，使用聚多卡醇溶液，獲自Kreussler 1％Aethoxysclerol。容器是100ml的燒杯。該燒杯和10ml溶液被放入小玻璃缸內(nèi)，該玻璃缸是被改造的，使得內(nèi)部空間密封，與大氣隔絕，然后用試驗氣體混合物沖洗并充滿。
在實驗期間，存在著少量試驗氣體混合物進入以保證大氣氮氣和氧氣不能進入該玻璃缸和改變已知的氣體混合物。軟性驅(qū)動桿連接到微型馬達以容許微型馬達留在玻璃缸外，同時以所需速度驅(qū)動玻璃缸內(nèi)的刷子。在柔性驅(qū)動桿進入玻璃桶的情況下，其被密封以避免泄漏于大氣。
玻璃缸沖洗進行30秒，伴隨氣體混合物以高于大氣壓0.2巴提供給玻璃缸。在30秒沖洗后，下調(diào)調(diào)節(jié)器以使得進入氣體慢慢移動用于其它的實驗。攪拌轉(zhuǎn)速和持續(xù)時間固定在11500rpm和90秒。
表15中的結(jié)果顯示了由100％CO2、100％O2，75％CO2/25％O2和空氣制得的泡沫的密度和半衰期。對于各個氣體，泡沫是由普通聚多卡醇、聚多卡醇和5％甘油、聚多卡醇和25％甘油和聚多卡醇和40％甘油制成的。對于每個泡沫，報告了兩組數(shù)據(jù)(1和2)。結(jié)果表明較高百分比的甘油能制得具有足夠密度和半衰期的CO2泡沫。
表15(a)空氣


表15(b)100％O2

表15(c)75％CO2/25％O2

表15(d)100&O2

實施例22聚多卡醇、甘油和CO2泡沫使用各種技術(shù)，由聚多卡醇、甘油和CO2制得泡沫。制造泡沫所用的技術(shù)在所得泡沫的半衰期和密度中起重要作用。
雙注射器技術(shù)使用以下過程制備1％聚多卡醇和30％甘油的500ml緩沖溶液。
100％聚多卡醇(pd)-蠟狀固體-通過置于溫水浴中而熔化在1000ml燒杯中稱出100ml蒸餾水添加0.425g磷酸二氫鉀作為穩(wěn)定劑稱出5g液化的pd稱出21g的96％乙醇乙醇和pd混合，然后被加到蒸餾水添加150g甘油水被添加到425ml標(biāo)記處添加0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.34和7.38。
添加蒸餾水以補足至標(biāo)尺上的500g處。
通過0.25微米過濾器濾過溶液。
遵循相同過程，增加甘油量，制得40％甘油溶液。
向50ml玻璃注射器中吸取10ml的pd/甘油溶液。另一個50ml玻璃注射器的噴嘴連接到二氧化碳鋼瓶的管道(B.O.C.“CP級”，純度水平為99.995％)。用二氧化碳填充注射器，然后從管道移開，按下活塞，注射器然后再被填充到注射器筒上的50ml刻度處，然后再從管道移開。在各個端部具有凹形路厄和直徑大約1毫米的直通鉆孔的連接器然后被連接到管道并且被沖洗過。兩個注射器然后各自連接到該連接器裝置。
二氧化碳和pd/甘油溶液然后手工地來回抽吸于兩個注射器，盡可能地快，超過30次循環(huán)。在此過程期間泡沫在注射器中形成。最終的循環(huán)后，泡沫迅速地被傳遞至半衰期和密度測量儀器并且確定泡沫的半衰期和密度。
對1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液和對1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液進行該過程。
在所有情況下，觀察所得泡沫是稍微松軟的，然而不像液體。它將在表面上形成極平、微圓的“液滴”，其在5秒內(nèi)衰退和作為液體脫逃。
雙注射器和網(wǎng)孔技術(shù)遵循上述雙注射器技術(shù)的過程，具有以下變化。
不使用具有1毫米鉆孔的連接器，而制備所謂的“網(wǎng)孔疊層”裝置，其具有流動路徑，結(jié)合一系列四個網(wǎng)孔元件。測量各個網(wǎng)孔元件，直徑為約2-3mm，具有直徑5微米的孔隙。在裝置的各個端部是路厄連接。
再一次使注射器盡可能快地循環(huán)，但這是相當(dāng)慢的，比起可能具有簡單連接器(具有1mm鉆孔)的來說。10次循環(huán)后停止抽吸該注射器，因為不能再觀察到泡沫方面的改變。需要兩個操作者進行這種循環(huán)，每個操作者按下各自注射器上的活塞。
對1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液和對1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液進行該過程。
由雙注射器和網(wǎng)孔疊層技術(shù)制得的泡沫的外觀相當(dāng)類似于由雙注射器型技術(shù)所產(chǎn)生的那些；然而，“液滴”是較不平的并且花費更久至衰退。
罐技術(shù)容量大約100ml的加壓罐裝有約20ml緩沖聚多卡醇/甘油溶液。然后用基本上純二氧化碳使罐加壓至壓力3.5巴絕壓。
各個罐裝有閥，滴管從閥延伸到罐底。閥的各個側(cè)面上是孔，當(dāng)在壓力下液體沿滴灌向上運動時，其吸入氣體。在閥上，各個罐備有如上所述的網(wǎng)孔疊層裝置。
為配制泡沫，打開罐的閥。丟棄第一部分的泡沫，然后將泡沫直接配制入半衰期和密度測量設(shè)備。
用包含1％聚多卡醇和30％甘油的緩沖溶液的罐和用包含1％聚多卡醇和40％甘油的緩沖溶液的罐進行該過程。
由30％甘油溶液產(chǎn)生的泡沫是較剛性的并且在表面上形成緊湊的圓的液滴?？煽匆娨旱卧跀?shù)秒內(nèi)開始衰退，但以液滴形式而不是液體膠土形式保持更長久。沒有記錄40％甘油的觀察結(jié)果。
結(jié)果雙注射器泡沫1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.231；半衰期＝99秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，40％甘油)不能制造足量的泡沫雙注射器和網(wǎng)孔技術(shù)1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.174；半衰期＝155秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，40％甘油)密度＝0.186；半衰期＝166秒罐1)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.094；半衰期＝121秒2)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.124；半衰期＝166秒3)(100％CO2，1％聚多卡醇，30％甘油)密度＝0.124；半衰期＝108秒實施例23聚多卡醇、甘油和CO2泡沫產(chǎn)生泡沫之前檢驗不同的粘度增強劑(甘油、PVP和乙醇)對液相粘度的作用。使用上述的Brookfield裝置在23℃確定粘度。
還研究了附加的組分對使用Cabrerra方法制得的CO2泡沫的密度和半衰期的作用。使用聚多卡醇(PD)和不同百分比的粘度增強劑(重量/重量)和上述的Cabrerra方法制備泡沫。如上所述確定所得泡沫的半衰期和密度。類似實驗可用于確定是否特定的粘度增強劑、硬化劑和氣體的組合提供具有合適的半衰期和密度的泡沫。還使用如上所述的罐產(chǎn)生泡沫，并且結(jié)果示于表16中。
表16罐CO2/甘油結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種制造泡沫的方法，包括提供兩個注射器，其中注射器一裝有液相和注射器二裝有氣相、注射器一裝有液相和氣相、或兩個注射器都裝有液相和氣相；和通過連接器在注射器之間使液相和氣相反復(fù)地傳遞以形成泡沫，其中液相包括至少一種硬化劑和氣相主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮和至少一種生理學(xué)可接受的氣體組成。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使液相和氣相在注射器間通過，從而穿過網(wǎng)孔，所述網(wǎng)孔包括最大尺寸為1-200微米的孔。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述最大尺寸為2-50微米。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述最大尺寸為3-20微米。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述氣相是至少70vol％的氧氣。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述氣相是至少90％的氧氣。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述氣相是至少99％的氧氣。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述氣相是基本上100％的氧氣。
9.一種制造泡沫的方法，包括(a)提供一種注射器，其包括筒、第一活塞和第二活塞，第二活塞具有有孔的活塞頭，其適合于在筒內(nèi)獨立于第一活塞移動。所述注射器裝有液相和氣相；和(b)振動第二活塞以形成泡沫，其中所述液相包括至少一種硬化劑和所述氣相主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮和至少一種生理學(xué)可接受的氣體組成。
10.權(quán)利要求9的方法，其中第二活塞中的孔的最大尺寸為1-200微米。
11.權(quán)利要求9的方法，其中第二活塞中的孔的最大尺寸為2-50微米。
12.權(quán)利要求9的方法，其中第二活塞中的孔的最大尺寸為3-20微米。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣相是至少70vol％的氧氣。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣相是至少90％的氧氣。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣相是至少99％的氧氣。
16.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣相是基本上100％的氧氣。
17.一種無菌包裝，其包括(a)裝有至少一種液體硬化劑和氣體混合物的注射器，所述氣體混合物主要由含量為0.0001體積％-0.8體積％的氣態(tài)氮和至少一種其它生理學(xué)可接受的氣體組成。(b)包裝內(nèi)的氣體氣氛具有基本上與注射器內(nèi)的所述氣體混合物相同的組成。
18.權(quán)利要求17的無菌包裝，其中氣態(tài)氮的含量為0.001體積％-0.8體積％。
19.權(quán)利要求17的無菌包裝，其中氣態(tài)氮的含量為0.01體積％-0.8體積％。
20.權(quán)利要求17的無菌包裝，其中氣態(tài)氮的含量為0.01體積％-0.7體積％。
21.權(quán)利要求17的無菌包裝，其中氣態(tài)氮的含量為0.01體積％-0.6體積％。
22.權(quán)利要求17的無菌包裝，其中所述至少一種其它生理學(xué)可接受的氣體是氧氣、二氧化碳或其混合物。
全文摘要
尤其用于治療靜脈曲張的治療性泡沫，包括用生理學(xué)性氣體如二氧化碳、氧氣或其混合物起泡沫的硬化溶液。該泡沫的氮氣含量小于0.8％。使用結(jié)合微米量級細網(wǎng)孔的加壓罐系統(tǒng)，使氣體和硬化液體通過所述細網(wǎng)孔可以產(chǎn)生而制造這種泡沫。或者，可通過使在兩個注射器間的氣體和溶液通過細網(wǎng)孔而產(chǎn)生泡沫。所述技術(shù)是為了減少在罐或注射器型產(chǎn)品中氮氣的量。還公開了使用注射器型裝置同時產(chǎn)生和輸送泡沫的技術(shù)。
文檔編號A61M5/155GK1882311SQ200480033876
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者D·D·I·賴特, A·D·哈曼, N·洛賓遜, G·霍奇斯, A·卡達, G·D·默革里杰, H·范柳 申請人:英國技術(shù)集團國際有限公司