專利名稱：：施用藥物的新方法和用于該方法的裝置的制作方法施用藥物的新方法和用于該方法的裝置1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于將物質施用到患者皮膚的接合層，即皮膚的真皮網織層和皮下層的真皮之間的過渡組織的方法。本發(fā)明提供了腸胃外給藥的改進方法，其中，它所提供的優(yōu)點包括減少不希望的免疫反應和由施用所述物質引起的意外的免疫毒性作用。另外，通過使用本發(fā)明方法可以獲得改善了的藥物動力學特征。還披露了用于本發(fā)明方法中的裝置。2.發(fā)明背景有效地和安全地施用諸如診斷制劑和藥物的藥用物質的重要性長久以來就已經認識到了。傳統(tǒng)針形物的使用，長期以來提供了一種通過皮膚施用將藥用物質經由傳統(tǒng)針形物輸送到人體和動物體內的方法。為了實現(xiàn)通過皮膚的可再現(xiàn)的和有效的輸送，同時改進注射的方便性并且減輕患者的擔心和/或與常規(guī)針形物相關的疼痛，業(yè)已作出了相當多的努力。另外，某些輸送系統(tǒng)完全取消了針形物，并且依賴于化學介體或外部驅動力，如離子電滲電流或電穿孔，或熱穿孔或超聲波導入，以便破壞角質層，即皮膚的最外層，通過皮膚表面輸送物質。不過，所迷輸送系統(tǒng)不能總是可再現(xiàn)地打破皮膚屏障或將所述藥物物質輸送到皮膚表面下面的特定深度，因此，臨床結果可能是搏動的。因此，對角質層的機械破壞，如使用針形物，被認為提供了通過皮膚表面施用物質的可再現(xiàn)性最高的方法，并且提供了對所施用的物質定位的控制和可靠性。將物質輸送到皮膚表面下面的方法幾乎只能通過經皮施用，即通過皮膚將物質輸送到皮膚下面的部位。經皮給藥包括皮下，肌內或靜脈內施用途徑，其中，肌內和皮下注射是最常用的。從解剖學上看，身體的外表面由兩種主要組織層組成，外面的表皮和下面的真皮，它們共同構成了皮膚(有關綜述參見Physiology,Biochemistry,andMolecularBiologyoftheSkin,SecondEdition，L.A.Goldsmith,Ed.，OxfordUniversityPress,NewYork,1991)。表皮被細分成五層，總厚度為75-150jam。真皮在表皮下面，它包括兩層，最外面的部分被稱作真皮乳頭層，較深層的被稱作真皮網織層。真皮乳頭層包括大量的微循環(huán)血管和淋巴管叢。相反，真皮網織層是相對無細胞和無血管的，并且由致密的膠原和彈性結締組織組成。在表皮和真皮下面是皮下組織，又被稱作下真皮，它由結締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織下面。真皮網織層和皮下組織是通過被稱作接合層的界面分開的。接合層以若干膠原束為邊界，它構成了緊挨著接合層上面的真皮網織層。這些膠原束是以平行于皮膚表面的方式排列的，固定真皮乳頭層的彈性纖維。在接合層中，構成光滑的，彈性的和分散的膠原纖維的纖維狀結締組織是相對于真皮網織層而垂直取向的。這種結締組織與糖胺聚糖和蛋白聚糖結合，并且支撐成纖維細胞，少量的脂肪細胞和來自血管的浸潤細胞。所述接合層的另一個特征是存在形成真皮的毛細管袢的血管的致密網絡。重要的是，集中毛細血管后微靜脈的深靜脈叢位于接合層中。在皮膚接合層下面，是脂肪組織，它構成了皮下層。接合層的厚度估計為1.9-3mm。這些數據是基于對健康自愿者的臨床研究，采用了X-光CT掃描和高頻(20MHz)超聲波成像技術。如上文所述，皮下組織和肌肉組織通常都被用作施用藥用物質的部位。不過，在將藥用物質施用到這些部分時所遇到的最嚴重的問題之一是，在受試者體內引起不希望的免疫反應的潛在危險。在某些情況下，這種不希望的免疫反應可能導致受試者死亡。因此，盡管一直需要能導致改善了的藥物動力學的施用物質的方法，同時還存在對減弱了通過用藥導致的有害作用，如不希望的免疫反應的施用物質的方法的特征需要。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了通過選擇性地和專一性地靶定患者皮膚的接合層的新的腸胃外施用方法，以便導致所輸送的物質具有較高的治療效力。相對包括真皮內和皮下給藥方法在內的其他方法而言，按照本發(fā)明方法輸送的物質具有改善了的臨床用途和治療效力。本發(fā)明提供了好于常規(guī)給藥方法的優(yōu)點，包括，但不局限于改善了的藥物動力學，不希望的和有害的副作用的減輕，受試者對疼痛感覺的減輕或消除，沒有對注射體積的限制。本發(fā)明在一定程度上是基于發(fā)明人的意外發(fā)現(xiàn)，即將物質輸送到患者皮膚的接合層，提供了改善了的輸送方法。在本文中，接合層表示皮膚的真皮的深層，即，真皮網織層和皮下層的真皮之間的過渡組織區(qū)。在本文中，施用于接合層中意在包括以如下方式將物質施用到接合層，使所述物質沉積在接合層中，以便它能方便地到達接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密的網絡，并且被快速吸收和系統(tǒng)地分配。根據本發(fā)明方法，物質在接合層中的沉積主要是在至少大約1.5mm的深度上，優(yōu)選至少大約2mm，最多不超過大約3mm，優(yōu)選不超過大約2.5mm，由此導致了所述物質的快速吸收，并且減弱了免疫反應。因此，按照本發(fā)明方法輸送的物質可以比包括ID和IM在內的其他施用途徑更快地產生它們的有利效果。優(yōu)選的是，按照本發(fā)明方法輸送的物質能夠進入患者皮膚的接合層，而又不穿過它。將所述物質放入皮下層(例如，超過2.5mm的深度)可能不僅會導致所述物質的緩慢吸收，并且還可能與不希望的免疫反應相關，并因此是本發(fā)明方法所不希望的。本發(fā)明提供了用于將物質導入并且沉積在皮膚接合層中的方法。根據本發(fā)明方法將物質輸送到受試者接合層中，導致了改善了的藥物動力學，例如，改善了的藥物動力學特征。盡管不希望受特定理論的約束，據信，由于滲入接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密網絡，直接將所述物質用于接合層，會導致所述物質比皮下或肌內施用更有效的吸收，反過來，又會導致改善了的藥物動力學。另外，通過專一性地和選擇性地靶定用于給藥的接合層，由所述物質表現(xiàn)出來的藥物動力學始終是可再現(xiàn)的，導致了相對其他輸送方法而言PK參數的個體間差異的減弱。本發(fā)明方法不僅提供了相對常規(guī)給藥方法而言的改善了的藥物動力學，而且還提供了其他優(yōu)點，包括減少了通過施用一種物質所導致的有害的副作用，如針對所述物質的活性成分的不希望的免疫反應和意外的免疫毒性作用。在本文中，術語"不希望的免疫反應"表示接受本發(fā)明物質的受試者的天然免疫反應，其中，在施用時，不希望所述物質引起這樣的反應?？梢杂帽景l(fā)明方法預防的不希望的免疫反應的例子包括，但不局限于，IgE-介導的過敏性，正如所披露的，具有局部和/或系統(tǒng)過敏性反應的風險，例如，在腸胃外注射胰島素或肝素和很多其他藥物之后，所述藥物以具有蛋白或多糖作為活性成分為基礎；抗體-介導的細胞毒性過敏性，以及免疫復合物介導的過敏性，它會導致系統(tǒng)性負面事件，如由于循環(huán)免疫復合物的沉積而導致的腎和/或肝和/或微脈管改變；細胞-介導的過敏性，存在在注射部位誘導遲發(fā)類型的反應和活性成分的免疫中和的風險，或任何系統(tǒng)性負面事件，如由肝素治療引起的血小板減少癥。因此，本發(fā)明方法特別適用于輸送這樣的治療性物質，即所誘導的針對它的免疫反應對于要輸送的所述物質的治療效果來說是不利的。所述物質的例子包括低分子量肝素，五糖，a和p干擾素，促紅細胞生成素，抗體，多肽激素，生長激素，和白介素。本發(fā)明的給藥方法的較小的免疫毒性作用的風險在某種程度上是由于在接合層中較低的免疫活性細胞的比例。因此，本發(fā)明方法在輸送所述物質時好于真皮內輸送。在后一種情況下，不希望的免疫反應的風險較大，因為真皮內空間以高濃度的免疫活性細胞，例如，樹突細胞，單核細胞，淋巴細胞，巨噬細胞等為特征。在具體實施方案中，要根據本發(fā)明方法施用的所述物質不是疫苗，因為用它產生的免疫反應減弱可能是不利的。根據本發(fā)明方法輸送物質，減少或消除了受試者感受到的疼痛。因此，本發(fā)明方法優(yōu)于包括真皮內輸送的其它腸胃外給藥方法。盡管不希望受到特定作用機制的限制，真皮內層是以神經末稍和神經觸覺小體為特征的感覺器官。相反，接合層具有較少的神經末稍和感覺小體，因此，通過將物質施用到接合層所導致的疼痛感覺比通過將所述物質輸送到真皮內層所產生的疼痛感覺弱。根據本發(fā)明方法輸送物質的另一個優(yōu)點是，與將所述物質輸送到其他組織腔室相比，不存在對所述物質的注射體積的限制。因此，與真皮內輸送相比，本發(fā)明方法是特別有利的，因為真皮內輸送注射物質的體積被限制為大約50-250jjL，這在某種程度上是由于真皮層的膠原束和彈性蛋白纖維的高度網絡和真皮組織可變形性所限。盡管不希望受到由于接合層結締組織的柔韌性和高度可變形性的特征機制的約束，在將物質輸送到接合層中時，對注射體積沒有限制，特別是通過快速濃注?？捎糜诒景l(fā)明方法的物質的體積可以與用于皮下施用的注射體積相同。因此，使用本發(fā)明方法，所述物質的體積可以為大約0.5mL或以上，更優(yōu)選大約1.0mL或以上。本發(fā)明涉及用于精確地和選擇性地靶定患者的皮膚的接合層的任何裝置。所使用的裝置的性質并不重要，只要它能穿透患者的皮膚到接合層區(qū)內的目標深度，而又不穿透該區(qū)就行。所述裝置優(yōu)選刺入皮膚至少大約2mm的深度，至多不超過大約3mm,最優(yōu)選不超過大約2.5mm。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及使用包括至少一個針形物，優(yōu)選微型操作針的裝置將物質輸送到患者皮膚的接合層。優(yōu)選的是，所述針形物的長度足以刺入接合層，并且出口深度在接合層內，以便所述物質被輸送到并且分布在接合層中。在某些實施方案中，所述針形物的長度為大約2mm-大約5mm，優(yōu)選大約2mm-大約3mm。在其他實施方案中，在插入所述針形物時，所述針形物的出口位于大約2mm-大約3mm的深度，優(yōu)選大約2mm-大約2.5mm。本發(fā)明涉及用于接合層處給藥的包括一種或多種物質的藥用制劑。在某些實施方案中，包括本發(fā)明的物質的制劑包括治療或預防有效量的所述物質。在其他實施方案中，本發(fā)明的制劑包括一種或多種其他添加劑?？梢园凑毡景l(fā)明方法施用的制劑可以是適合接合層處給藥的任何形式。使用本發(fā)明方法，物質可以作為快速濃注施用，或通過輸液施用。在本文中，術語"快速濃注"表示在少于IO分鐘的時間內輸送的藥物量。"輸液"表示用超過io分鐘的時間輸送物質?？梢岳斫獾氖牵┯没蜉斔偷目焖贊庾⒖梢酝ㄟ^速度控制裝置進行，例如泵，或沒有特殊的速度控制裝置，例如，用戶自己注射。4.附圖的簡要說明圖1顯示皮膚解剖學示意性地示出了皮膚的各個層以及它們的相應的邊界。圖2注射裝置給藥裝置的針形物長度取決于要靶定的皮膚的區(qū)室。用于真皮內，接合層和淺皮下組織注射的最佳針形物長度分另'J為1.5mm，2-3mm,和4-5mm。圖3抗體的幾何平均效價比較了不同注射途徑在D0，D7，D14通過注射單一劑量的狂犬病疫苗所產生的抗體效價。狂犬病疫苗是通過IM,ID或接合層途徑施用的。圖4抗體的幾何平均效價隨時間監(jiān)測相繼的兩次和三次注射之后的抗體效價。通過IM,ID或接合層途徑施用狂犬病疫苗。5.發(fā)明的詳細說明本發(fā)明部分涉及用于給患者皮膚施用物質的方法，包括輸送所述物質，優(yōu)選選擇性地和專一性地輸送到患者皮膚的接合層。在一種實施方案中，所述受試者是人或動物，優(yōu)選人。在本文中，接合層表示真皮的最深層，即真皮網織層，和皮下層的下真皮之間的過渡組織空間。接合層由若干膠原束定界，它構成了恰好位于接合層上方的真皮網織層。在所述接合層中.由光滑的，柔軟的和分散的膠原纖維組成的纖維狀結締組織是垂直于真皮網織層方向的。接合層的另一個特征是，存在分解為真皮的毛細血管袢的血管的稠密網絡。重要的是，集中后毛細血管的深靜脈叢位于接合層中。本發(fā)明提供了通過選擇性地和專一性地靶定患者皮膚的接合層的新的腸胃外施用方法，以便導致所輸送的物質具有增強的治療效力。在某些實施方案中，直接靶定所述接合層。在本文中，施用到接合層中表示包括以如下方式將一種物質施用到接合層，使所述物質沉積在接合層中，以便它能夠方便地到達接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密的網絡，并且被快速地吸收和系統(tǒng)性分布。根據本發(fā)明方法，物質在接合層中的沉積主要是在至少大約1.5mm的深度上，優(yōu)選至少大約2mm，最多深度不超過大約3mm，優(yōu)選不超過大約2.5mm，這樣導致了所述物質的快速吸收和免疫反應減弱。因此，按照本發(fā)明方法輸送的物質與包括SC和IM的其他施用途徑相比，能快速地產生它們的有利效果。本發(fā)明方法與傳統(tǒng)給藥方法相比，其優(yōu)點是，例如，改善了所施用物質的藥物動力學，減弱了不希望的和有害副作用，減弱或消除了疼痛感受，以及不存在對注射體積的體積限制。按照本發(fā)明方法施用的物質產生的藥物動力學與通過常規(guī)給藥方法施用的相同物質獲得的動力學相比更好并且臨床上更理想。盡管不希望受特定理論的約束，據信由于浸入接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密網絡，將所述物質直接施用到接合層會導致所述物質比皮下或肌內施用更有效的吸收，反過來，會導致改善了的藥物動力學。另外，通過專一性地和選擇性地靶定接合層，由所述物質表現(xiàn)出來的藥物動力學可一致性地再現(xiàn)，導致PK參數相對其他常規(guī)給藥方法而言個體間的差異較小。根據本發(fā)明，改善了的藥物動力學表示與常規(guī)施用方法相比具有提高了的生物利用率、降低了的延遲時間(Tlag)、降低了的乙x、更快的吸收速度、特定量的施用物質的更快的發(fā)作和/或提高了的所述生物利用率表示到達血管腔室的所施用物質的特定劑量的總量。它通常是作為濃度與時間曲線下面的面積衡量的。"延遲時間"表示施用所述物質到可測定或可檢測血液或血漿含量之間的延遲。乙x是表示獲得所述物質的最大血液濃度的時間值，而C^是用特定劑量和施用方法所達到的最大血液濃度。發(fā)作時間是Tlag，Tmax，和Cax的函數，因為所有這些參數都影響達到實現(xiàn)生物學效果所必需的血液(或目標組織)濃度時必需的時間，Tnax和C眼可以通過對圖表結果的目測檢查測定，并且通常可以提供足夠的信息，用于比較兩種施用物質的方法。不過，可以使用本領域技術人員所公知的數學模型和/或其他方法通過動力學分析更精確地測定數值。藥物動力學參數和最低有效濃度的測定是按照本領域常規(guī)方法進行的。通過與標準施用途徑相比確認所獲得的值是否提高了，例如，皮下，真皮內或肌內施用。在這種比較中，優(yōu)選，但不是必需的是，施用到接合層和施用到參考部位，如皮下施用涉及到相同的劑量水平，即，相同用量和濃度的藥物，以及相同的載體，和相同的施用速度，該速度以單位時間的量和體積表示。因此，舉例來說，以諸如100pg/mL的濃度和每分鐘100nL的速度用5分鐘時間將特定藥用物質施用到接合層，優(yōu)選與相同濃度的100pg/mL和每分鐘100uL的速度用5分鐘施用相同藥用物質到皮下空間進行比較。本發(fā)明方法不僅提供了與傳統(tǒng)給藥方法相比的輸送物質的改善了的藥物動力學，而且還提供了其他優(yōu)點，包括減輕通過施用物質所導致的有害副作用，如不希望的免疫反應和對所述物質的活性成分的意外的免疫毒性作用。在本文中，術語"不希望的免疫反應"表示接受本發(fā)明的物質的受試者的天然免疫反應，其中，所述物質在施用時不希望引起這樣的反應?？梢酝ㄟ^本發(fā)明方法預防的不希望的免疫反應的例子包括，但不局限于，IgE-介導的過敏性，抗體-介導的細胞毒性過敏性，免疫復合物介導的過敏性，和細胞介導的過敏性，抗體對活性成分的免疫中和，以及針對所述活性成分針對天然化合物形成的抗體的最終交叉反應性，所述天然化合物與所述施用的物質具有相同的抗原基序。因此，本發(fā)明方法特別適用于治療性物質，其所誘導的針對它的免疫反應對于所輸送的物質的治療效果來說是不利的。用于本發(fā)明方法的治療性物質的例子，包括低分子量肝素，五糖，oc和p干擾素，促紅細胞生成素，抗體，多肽激素，生長激素和白介素。用于本發(fā)明方法的治療性物質包括重組蛋白。在本文的以下5.1部分披露可用于本發(fā)明方法的物質的其他非限定性例子。本發(fā)明給藥方法對免疫毒性作用風險的降低在某種程度上是由于免疫活性細胞在接合層中的低的比例。因此，本發(fā)明方法比所述物質的真皮內輸送更好，在真皮內不希望的免疫反應的風險更高，因為真皮內間隙以高濃度的免疫活性細胞為特征，例如，樹突細胞，單核細胞，淋巴細胞，巨噬細胞等。在具體實施方案中，要根據本發(fā)明方法施用的物質不是疫苗，因為降低它的免疫反應可能是不利的。另外，選擇性地靶定用于輸送物質的接合層可導致其他臨床效果，如減弱了的疼痛感覺。盡管不希望受理論的約束，由于接合層具有較少的神經末稍和感覺小體，通過將物質施用到接合層所誘導的疼痛感覺可能低于通過施用到其他組織區(qū)室所導致的疼痛。根據本發(fā)明方法輸送物質，減輕或消除了由受試者所感受到的疼痛。因此，本發(fā)明方法比其他給藥方法，包括真皮內輸送更好。與將所述物質輸送到其他組織區(qū)室中相比，根據本發(fā)明方法輸送物質的另一個優(yōu)點是，不存在對所述物質注射體積的限制。因此，本發(fā)明方法特別優(yōu)于真皮內輸送，其中，后者注射物質的體積被局限于大約50-250pL，這部分是由于真皮層的膠原束和彈性蛋白纖維的高度網絡和真皮組織可變形性的原因。盡管不希望受特定機制的約束，由于接合層結締組織的彈性和高度可變形性，在靶定接合層時，對注射體積沒有限制，特別是快速濃注注射?？捎糜诒景l(fā)明方法的物質的體積可以是與皮下施用相同的注射體積。因此，使用本發(fā)明方法，所述物質的注射體積可以為大約0.5mL或以上，更優(yōu)選大約1.0mL或以上。因此，本發(fā)明方法提供了用于治療，預防或緩解與疾病，失調或感染相關的一種或多種癥狀的方法，包括將本發(fā)明的一種或多種物質輸送到患者皮膚的接合層。與其他輸送方法相比，按照本發(fā)明方法輸送的物質具有增強了的臨床效用和治療效力。5.1用于施用的物質本發(fā)明包括通過選擇性地靶定受試者的接合層施用多種物質?？梢杂帽景l(fā)明方法施用的物質的例子包括，但不局限于，藥理學或生物學活性物質，包括診斷制劑，藥物，和其他物質，這些物質能提供治療或保健效果，例如，但不局限于neutriceuticals。本發(fā)明涉及施用任何蛋白，特別是治療性蛋白，以及所有的鹽，多晶型物，類似物，衍生物，片段，模擬物和其他的肽，這些物質可以通過本領域技術人員所公知的標準方法獲得。特別適用于本發(fā)明方法的物質是那些不希望的免疫反應和免疫毒性作用風險降低而具有有利效果，并且因為具有改善了的藥物動力學特征而獲益的物質，所述物質包括，但不局限于低分子量肝素，五糖，ot和P干擾素，促紅細胞生成素，抗體，多肽激素，生長激素，和白介素。本發(fā)明方法特別適用于輸送抗-血栓形成藥，如低分子量肝素和合成的五糖。這些物質能夠因本發(fā)明方法使不希望的免疫反應降低而具有巨大優(yōu)點。在本領域中，業(yè)已報道了施用低分子量肝素，如依諾肝素⑧的負面免疫反應。例如，業(yè)已報道了在SC施用依諾肝素⑧時產生的過敏性反應(例如，參見Pharmacotherapy,2002，22(11):1511-5)以及在接受LMW肝素治療的患者體內的遲發(fā)型過敏性(DTH)反應(例如，參見Dermatol.Surg,200127(1):47-52)。另外，業(yè)已報道了由肝素誘導的血小板減少癥(HIT)，它是使用肝素的主要副作用；HIT是嚴重的和威脅生命的綜合癥，它是針對血小板因子4/肝素復合物形成的抗體所導致的。據估計，HIT業(yè)已在1-3%的所有接受肝素治療的患者中出現(xiàn)(參見Perfusion,2003，18(1):47-53;Eur.J.Pediatr.158(Suppl.3):S130-133(1999)。盡管合成的五糖，如Fondaparinux⑧業(yè)已被報道與較低的(和低分子量肝素相比)免疫毒素風險相關，但仍然存在明顯的潛在威脅(Clin.Ther.24(11):1757-1769(2002)。因此，本發(fā)明方法提供了用于抗血栓治療的替代的和更完善的方法，因為輸送諸如肝素的抗血栓藥，包括低分子量肝素，能減弱或消除不希望的免疫反應，這種反應與現(xiàn)有抗血栓治療相關，如DTH和HIT。本發(fā)明涉及輸送用于治療和/或預防與血栓形成相關的疾病的任何制劑。四種主要類型的治療方法被用于預防或治療血栓形成抗血小板劑，抗凝劑(肝素)，維生素K拮抗劑(香豆素衍生物)和血栓溶解劑。每一種類型的制劑能夠在凝固途徑的不同部位干擾凝固(參見Goodman&Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thed.,McGraw-Hill,NY(1996))。雙嘧達莫是有時被用于預防或治療血栓形成的另一種制劑；它是血管擴張劑，與華法靈(香豆素衍生物)組合，能抑制人造心臟瓣膜的栓塞，并且與阿斯匹林組合能減少患有血栓性疾病的患者的血栓形成。本發(fā)明還涉及細胞表面糖蛋白GPIIb/IIIA的抑制劑，它屬于抗-血栓形成藥的新家族，大多用于冠心病，以及凝血抑制因子，這些因子被鑒定為具有抗-血栓形成作用。本發(fā)明方法可用于治療和/或預防與疾病相關的血栓形成，包括，但不局限于，深靜脈血栓形成，肺栓塞，血栓性靜脈炎，由血栓形成或栓塞造成的動脈閉阻，在血管成形術或血栓溶解期間或之后的動脈再閉阻，在動脈損傷或侵入性心臟手術之后的再狹窄，手術后靜脈血栓形成或栓塞，急性或慢性動脈硬化癥，中風，心肌梗塞，癌和腫瘤轉移，以及神經退化病?？捎糜诒景l(fā)明方法的診斷物質包括，但不局限于，胰島素，ACTH(例如，促腎上腺皮質激素注射劑)，促黃體素-釋放激素(例如，鹽酸促性腺激素釋放因子)，生長激素-釋放激素(例如，乙酸舍莫瑞林)，膽嚢收縮素(辛卡利特)，甲狀旁腺激素和它的片段(例如，醋酸特立帕肽)，甲狀腺釋放激素和它的類似物(例如，普羅瑞林)和分泌素等?？捎糜诒景l(fā)明的治療性物質包括，但不局限于a-l抗-胰蛋白酶；抗-血管生成藥；反義制劑；布托啡諾；降血鉤素和類似物；西利酶；Cox-II抑制劑；皮膚學制劑；二氫麥角胺；多巴胺刺激劑和拮抗劑；腦啡肽和其他嗎啡樣肽；表皮生長因子；促紅細胞生成素和類似物；促卵泡激素；G-CSF;胰高血糖素；GM-CSF;格拉司瓊；生長激素和類似物(包括生長激素-釋放激素)；生長激素拮抗劑；肝素；水蛭素和水蛭素類似物，如水蛭肽；IgE抑制劑；胰島素；胰島素調理素和類似物；胰島素-樣生長因子；干擾素；白介素；促黃體素；促黃體素-釋放激素和類似物；低分子量肝素和其他天然改性或合成的糖胺聚糖；M-CSF;甲氧氯普胺；咪噠唑侖；單克隆抗體，聚乙二醇化(pegylated)的抗體，聚乙二醇化的蛋白或用親水性或疏水性聚合物或其他官能團修飾過的任何蛋白，融合蛋白，單鏈抗體片段或它們與任何結合的蛋白的組合，大分子或它的其他官能團，麻藥鎮(zhèn)痛劑；煙堿；非類固醇抗炎制劑；寡糖；昂丹司瓊；曱狀旁腺激素和類似物；曱狀旁腺激素拮抗劑，前列腺素拮抗劑；前列腺素；重組可溶性受體；東茛菪堿；五羥色胺刺激劑和拮抗劑；西地那非；叔丁喘寧；沙丁胺醇；莫達芬尼；溶血栓藥；組織血纖維蛋的溶酶原激活劑；TNF和它的拮抗劑；以及疫苗。在某些實施方案中，可以用本發(fā)明方法施用的物質是這樣的物質，它們的理想特征是快速見效，隨后是所述藥物的較長的循環(huán)水平。所述物質的例子是胰島素，需要它的快速的和高峰的啟動水平，以便克服通過對糖或其他非復合碳水化合物的消化和吸收而獲得的高的葡萄糖水平，同時，需要將血糖迅速降低到正常水平。本發(fā)明涉及胰島素，胰高血糖素樣肽，它們所有的鹽，多晶型物，類似物，衍生物，片段，模擬物和肽的用途?？捎糜诒景l(fā)明方法的物質的另一個例子是疼痛緩解制劑(例如，Cox抑制劑，嗎啡，阿片樣物質和其他麻藥鎮(zhèn)痛劑和曲普坦類)；勃起功能障礙制劑，例如，西地那非；抗-凝血因子(例如，肝素，低分子量肝素，GPIIb/IIa拮抗劑，fondaparine);抗急性-焦慮疾病，如驚恐發(fā)作(例如，咪唑安定，安定，三環(huán)分子)；急性白天嗜睡(例如，莫達芬尼)；癲癇發(fā)作(例如，安定)。另外，對于在通過常規(guī)輸送方法，例如SC施用時通常緩慢吸收的物質來說，較快的吸收可能是有利的。傳統(tǒng)SC施用高分子量藥物是緩慢吸收的，因為吸收與分子量成反比。所述物質的例.子包括，但不局限于高分子量或疏水性藥物化合物。5.2用于接合層給藥的制劑本發(fā)明涉及包括一種或多種用于接合層給藥的物質的制劑。在某些實施方案中，含有本發(fā)明的物質的制劑包括治療或預防有效量的所述物質。在其他實施方案中，本發(fā)明的制劑包括一種或多種其他添加劑。在本文中，除非另有說明，"治療有效量"表示足以在治療或控制疾病時提供治療效果或推遲或減弱與所述疾病相關的癥狀的本發(fā)明的物質或其他活性成分的用量。另外，本發(fā)明物質的治療有效量表示所述其單獨或者與其他治療組合，在疾病的治療或控制方面產生治療效果的量。在用于表示本發(fā)明物質的量時，該術語可以包括能改善總體治療，減輕或避免癥狀或導致疾病的原因，或增強治療效力或與另一種治療劑的協(xié)同作用增強的量。在本文中，除非另有說明，"預防有效量"表示足以產生預防疾病復發(fā)或擴散的本發(fā)明的物質或其他活性成分的用量。預防有效量可以表示足以預防最初的疾病，疾病的復發(fā)或擴散或個體內疾病發(fā)生，包括但不局限于有發(fā)病傾向的用量。預防有效量還可以表示在疾病預防方面提供預防效果的用量。另外，本發(fā)明物質的預防有效量表示其單獨或與其他制劑組合，在預防所述疾病方面提供了預防效果的量。在用于表示本發(fā)明物質的用量時，該術語可以包括能夠改善總體預防或增強預防效力或與其他預防制劑的協(xié)同作用的用量。可用于包括本發(fā)明的物質的制劑中的添加劑包括，例如濕潤劑，乳化劑，或pH緩沖劑。包括本發(fā)明的物質的制劑可以包括一種或多種其他賦形劑，如糖類和多元醇。優(yōu)選的是，可以藥用的載體本身不會誘導生理學反應，例如，免疫反應。最優(yōu)選的是，所述可以藥用的載體不會導致任何負面或不希望的副作用和/或不會導致過度的毒性。可用于本發(fā)明的制劑中的可以藥用的載體包括，但不局限于鹽水，緩沖鹽水，葡萄糖，水，甘油，無菌等滲緩沖水溶液，以及它們的組合。在以下文獻中提供了可以藥用的載體、稀釋劑和賦形劑的其他例子Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub,Co.，N,J.，currentedition;以上文獻均被完整地收作本文參考)。本發(fā)明的制劑可以是固體，如適合重建的冷凍干燥的粉末，液體溶液，懸浮液，片劑，藥丸，膠嚢，緩釋制劑，或粉末。含有本發(fā)明的物質的制劑可以用本領域已知的任何可以接受的制備方法制備。具體的制備方法取決于要施用的具體物質，并且，這些變化屬于本領域普通技術人員的知識范圍。本發(fā)明涉及施用本發(fā)明的物質的溶液和顆粒形式和它們的混合物的方法，包括快速作用，中速作用，和長時間作用制劑，這些制劑可以用任何物質獲得。用于所述方法的制劑和本發(fā)明的制劑可以是包括本發(fā)明的物質的一種或多種制劑的混合物。所述制劑中的物質可以處在不同的物理結合狀態(tài)，例如，單聚體或二聚體狀態(tài)。所述物質的化學狀態(tài)可以通過標準重組DNA技術修飾，以便產生處于不同結合狀態(tài)的不同化學結構式的物質。另外，可以改變溶液參數，如pH，以便導致所述物質的制劑處在不同的結合狀態(tài)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明物質的其他化學修飾。使用本發(fā)明方法，需要較小劑量的物質就能獲得與常規(guī)施用方法類似的治療效力。與通過常規(guī)方法輸送相同的物質相比，按照本發(fā)明方法輸送的物質具有改善了的治療效力。在施用生物學分子的情況下，所述分子可來自不同的動物物種，包括但不局限于豬，牛，綿羊，馬等。本發(fā)明涉及本發(fā)明的物質為顆粒形式，即，不是完全溶解在溶液中的制劑。在某些實施方案中，至少30%,至少50%，至少75%的所述物質是顆粒形式的。盡管不希望受到特定作用模式的限制，所述物質呈顆粒形式的本發(fā)明的制劑至少具有一種能促進所述物質沉淀的制劑?？捎糜诒景l(fā)明的制劑中的沉淀制劑可以是蛋白類物質，例如，魚精蛋白，陽離子聚合物，或非蛋白類物質，例如，鋅或其他金屬或聚合物。要輸送或施用的物質的形式包括存在于可以藥用的稀釋劑或溶劑中的它的溶液、乳液、懸浮液、凝膠、懸浮的或分散的諸如微型顆粒和納米顆粒的顆粒，以及它們的原位形成的媒介物。包括本發(fā)明的物質的制劑可以是適合接合層給藥的任何形式。在一種實施方案中，本發(fā)明的接合層制劑是可流動的、可注射的介質形式的，即，低翻度制劑，它可以用注射器注射。所述流動性可注射的介質可以是液體。另外，所述流動性可注射的介質是懸浮了顆粒狀材料的液體，這樣所述介質保留了它的流動性，以便可以注射，例如，可以通過注射器施用。本發(fā)明的制劑能夠以單位劑量形式制備。每個小瓶中的單位劑量可以包括0.1-1mL的制劑。在某些實施方案中，本發(fā)明接合層制劑的單位劑量形式可以包括大約50jiL-100|iL，50pL-200nL,50jaL-500jaL或50jaL-lmL的制劑。如果必要，可以向每一個小瓶中添加無菌稀釋劑將所述制劑調整到需要的濃度。根據本發(fā)明方法施用的制劑的體積不是可能使接合層過載的體積，這種過窄會導致制劑被分配到一個或多個其他區(qū)室中，如皮下區(qū)室。不過，在通過本發(fā)明的接合層施用方法施用時所述制劑的體積與使用其他常規(guī)施用方法相比不太重要。在不受特定理論約束的前提下，據信，接合層注射對于較大體積的快速濃注來說更能夠接受，這是因為接合層結締組織的彈性和高的可變形性。因此，使用本發(fā)明方法，大約O.5mL或以上，更特別的大約1.OmL或以上的注射體積可以施用到所述接合層。5.3接合層輸送方法在某些實施方案中，本發(fā)明涉及本文所披露的物質的接合層給藥的方法，例如，輸送到患者皮膚的接合層，優(yōu)選通過選擇性地和專一性地靼定接合層，而又不穿透它。在最優(yōu)選的實施方案中，直接靶定所述接合層。一旦制備了包括要輸送的物質的制劑，典型地，所述制劑被轉移到接合層給藥的注射裝置，例如注射器中。本發(fā)明在某種程度上是基于發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，即將物質輸送到接合層可減弱或消除不希望的免疫反應和免疫毒性作用，包括，但不局限于IgE-介導的過敏性，抗體-介導的細胞毒性過敏性，免疫復合物介導的過敏性，和細胞介導的過敏性，活性成分的免疫中和和/或抗體的免疫交叉反應性的危險和/或細胞介導的對天然物質的免疫性。根據本發(fā)明方法輸送本發(fā)明的制劑提供了所述物質的改善了的治療和臨床效力。包括本發(fā)明物質的制劑具有改善了的藥物動力學，如在接合層中的改善了的吸收攝取。在本文中，給藥到接合層中表示將物質以這樣一種方式輸送到接合層中，使得所述物質能方便地到達接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密網絡，并且被迅速吸收，變得可系統(tǒng)性地生物利用。據信，主要以至少大約1.5mm的分布，優(yōu)選至少大約2mm，最多不超過大約3mm，優(yōu)選不超過大約2.5mm的深度沉積的物質會導致所述物質的快速吸收和免疫反應減弱。優(yōu)選的是，按照本發(fā)明方法輸送的物質能進入患者皮膚的接合層，而不是穿透它。將所述物質置于皮下層(例如，超過2.5mm的深度)不僅會導致所述物質吸收緩慢，而且還與不希望的免疫反應相關，因此，是本發(fā)明方法所不希望的。將所述制劑導入接合層的實際方法并不重要，只要它能刺入受試者皮膚達到接合層中的理想的目標深度，而又不穿過它就行。在大多數情況下，所述裝置會刺入皮膚，并且達到大約2-3mm的深度，優(yōu)選2.5謹的深度。在某些實施方案中，所述裝置將刺入皮膚達到不超過2.5隨的深度。根據本發(fā)明方法將物質輸送到接合層的優(yōu)點之一是接合層的厚度不取決于注射的部位或特定的受試者?？捎糜诒景l(fā)明方法的用于接合層給藥的任何注射部位包括，但不局限于，大腿、腹部、胸肌或胸部三角肌、前臂和前臂后部的接合層。施用的接合層方法包括微型操作針-型注射和輸液系統(tǒng)或能精確靶定接合層的任何其他裝置。施用的接合層方法不僅包括微型裝置型注射元件，而且還包括其他輸送方法，如將液體或粉末經無針彈道注射遞送到接合層，通過微型裝置強化的離子電滲療法，以及液體，固體，或其他劑型直接沉積到皮膚中。本發(fā)明包括常規(guī)注射針形物，導管或單獨或多針形物陣列使用的所有已知類型的微型操作針。在優(yōu)選實施方案中，當向接合層中施用涉及到針形物時，針形物的前端距離皮膚表面優(yōu)選2.5mm，并且斜頭跟部距離皮膚表面2咖。優(yōu)選的是，為了精確地和選擇性地靶定接合層，將所述針形物垂直地插入皮膚表面。從針形物頂端到所述傾斜的跟部的傾斜部分的大小必須在0.55-0.60mm范圍內，以便將物質輸送到接合層。本發(fā)明的接合層施用方法導致了一種物質的改善了的藥物動力學(PK)和藥效學(PD)。"改善了的藥物動力學"，表示例如，通過標準藥物動力學參數，如時間與最大血漿濃度(Tmax),最大血漿濃度的大小(Cnax)或出現(xiàn)最低可檢測血液或血漿濃度的時間(Tlas)測定的藥物動力學特征的增強。"增強了的吸收特征"表示通過所述藥物動力學參數衡量，所述吸收增強了或更強。藥物動力學參數測定和最低有效濃度的測定是按照本領域的常規(guī)方法進行的。通過與標準施用途徑，例如皮下施用或肌內施用比較，確定所獲得的值提高了。在所述比較中，盡管不是必須的，施用到接合層中以及施用到參考部位，如皮下施用，優(yōu)選的是涉及相同的劑量水平，即相同量和濃度的藥物，以及相同的載體媒介物，和相同的施用速度，以單位時間的量和體積形式表示。因此，例如，將特定的藥用物質以100Mg/ml的濃度和每分鐘lOOy1的速度用5分鐘時間施用到接合層，優(yōu)選與以相同的100|LAg/ml和每分鐘100u1的速度用5分鐘時間將相同的藥用物質施用到皮下空間進行比較。通過精確導向接合層能最好地實現(xiàn)上述PK和PD效果現(xiàn)。例如，這一目的是通過使用外徑不超過大約250微米、并且具有小于5mm,優(yōu)選小于3mm的暴露長度的微型操作針系統(tǒng)實現(xiàn)的。用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的輸送裝置是30G、2mm針形物長度、組裝成作為藥物容器的注射器，所述系統(tǒng)可以用已知方法由各種材料，包括鋼鐵，硅，陶瓷，和其他金屬，塑料，聚合物，糖，生物學和/或生物可降解的材料，和/或它們的組合制成。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，接合層施用方法的某些特征提供了臨床上有用的PK/PD和劑量精確性。例如，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，針形物出口在皮膚內的位置能明顯影響PK/PD參數。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，相對ID輸送而言，將物質輸送到接合層降低了反壓的危險。盡管不希望受特定作用機制的限制，但這可能在某種程度上是由于接合層中缺少彈性蛋白纖維所致。通常，通過ID途徑以快速濃注形式輸送100-120pL的注射時間在8-15秒范圍內，這在一定程度上是由于真皮區(qū)室的內在彈性。注射到真皮區(qū)室中的最大注射體積在5(UL-250|^1^范圍內，這取決于身體的部位。與ID輸送相反，接合層給藥的注射時間更快，即少于10秒鐘，并且最大注射體積超過250jaL，與注射部位無關。用于實施本發(fā)明的施用方法包括將本發(fā)明的物質通過快速濃注和輸液輸送到人體或動物受試者體內?？焖贊庾┝渴且詥我惑w積單位形式用較短的時間，通常少于大約IO分鐘輸送的單一劑量。輸液施用包括以選定速度施用流體，該速度可以是恒定的或可變的，所用的時間相對更長，通常超過大約10分鐘。為了輸送物質，將接合層進入裝置放置在受試者皮膚附近，提供直接定向進入接合層的通道，并且將所述物質輸送或施用到接合層，在這里，所述物質可以局部起作用，或者被血液吸收并且系統(tǒng)性地分布。所述接合層進入裝置可以與容納有要輸送物質的容器連接。從容器輸送到接合層可以被動地進行，即不對要輸送的物質施加外部壓力或其他驅動方式，和/或主動地施加壓力或其他驅動方式。優(yōu)選的壓力發(fā)生裝置的例子包括泵，注射器，彈性體膜，氣體壓力，壓電裝置，電動裝置，電磁泵送，或盤形彈簧或墊團或它們的組合。如果需要的話，所述物質的輸送速度可以通過壓力發(fā)生裝置可變地控制。結果，所述物質進入接合層，并且以足以產生臨床效果的量和速度吸收。在本文中，術語"臨床效果"表示臨床上有用的生物學反應，包括診斷上和治療上的有用反應，這種反應是通過施用本發(fā)明的物質產生的。例如，診斷測定或預防，疾病或癥狀的控制和治療是臨床效果。5.4用于接合層給藥的裝置本發(fā)明涉及用于精確地和選擇性地靶定患者皮膚的接合層的任何裝置。所使用的裝置的性質并不重要，只要它能刺入受試者皮膚到達接合層中的目標深度而又不穿過它就行。優(yōu)選的是，所述裝置刺入皮膚的深度為至少大約2mm，最大深度不超過大約3mm，最優(yōu)選不超過大約2.5mm。本發(fā)明包括披露于以下文獻中的藥物輸送裝置和針形物組件美國專利6，494，865和美國專利申請?zhí)?0/357，502和10/337，413(申請日分別為2003年2月4日和2003年1月7日)，所有文獻都以它們的整體形式收作本文參考。本領域技術人員一旦掌握了本申請的與接合層的邊界相關的知識，就可以通過常規(guī)實驗改進在上述專利和專利申請中所披露的裝置，以便適于接合層給藥。本發(fā)明涉及常規(guī)注射針形物，導管或所有已知類型的單獨使用或用在多針形物陣列上的微型操作針，另外，本發(fā)明涉及無針形物裝置，包括彈道注射裝置。在本文中，術語"針形物"意在包括所有這樣的針形物樣結構。其例子包括，但不局限于常規(guī)注射針形物，套管，導管或所有已知類型的微型操作針。在本文中，術語"微型操作針"意在包括30號和更小，通常大約31-50號的結構，這種結構是圓筒性質的。因此，術語微型操作針所包含的非筒狀結構應當具有相當的直徑，并且包括錐體，矩形，八邊形，楔形和其他幾何形狀。本發(fā)明涉及使用包括至少一個針形物，優(yōu)選微型操作針的裝置將物質輸送到接合層中。優(yōu)選的是，所述針形物的長度足以刺入接合層，并且出口深度位于接合層中，以便所述物質被輸送并且分布在接合層中。在某些實施方案中，針形物的長度為大約2mm-大約5mm，優(yōu)選大約2mm-大約3mm。在其他實施方案中，在插入針形物時，所述針形物的出口被放置在約2mm-大約3mm，優(yōu)選大約2mm-大約2.5mm的深度。不過，優(yōu)選的是所述裝置具有用于控制皮膚穿透到接合層中的理想深度的結構裝置。最常見的是，通過以垂直于皮膚表面的角度將微型操作針插入，直到針形物向皮膚的穿刺被針形物接口所限制，或通過防止針形物更深穿透的部件來限制。所述部件可以是微型操作針套管的一部分，或組裝的部件。用于接合層給藥的微型操作針的長度在生產過程中可方便地改變，并且通常以小于3mm的長度生產。所述微型操作針可以是一次性針狀體，它被組裝成藥物容器，如注射器，或者可以是與注射器頂端預先接合層的針形物。用于本發(fā)明方法的微型操作針還可以是非常尖銳的，并且具有非常小的型號，如30或34G，以便在注射或輸液期間進一步減少疼痛和其他感受。它們可以作為單獨的單腔微型操作針使用，或者可以組裝多個微型操作針或者以線性陣列或二維陣列形式生產，以便提高輸送速度或提高特定時間內輸送物質的量。微型操作針可以接合層在多種裝置上，如固定器和外殼，它們同樣可用于限制刺入深度。本發(fā)明的接合層給藥裝置還可以包括在輸送之前容納所述物質的容器，或泵或其他用于在加壓條件下輸送藥物或其他物質的裝置?；蛘?，所述接合層給藥裝置可以從外部與與這些附加部件連接。在一種實施方案中，本發(fā)明用于接合層給藥的裝置包括以下部分針形物，其長度足以刺入接合層，并且其出口深度在接合層內，以便所述物質被輸送并且分配到接合層中；用于加載，儲存和分配所述物質的結構；和用于控制皮膚穿透到接合層中的理想深度的結構。在一種實施方案中，所述用于加載，儲存和分配所述物質的結構是注射器。在另一種實施方案中，所述結構是自動化注射器，例如，但不局限于筆式，槍式或自動注射器。用于控制皮膚穿透深度的結構可以起著允許將針形物垂直插入受試者皮膚的作用。在一種實施方案中，本發(fā)明的裝置具有用于加載，儲存和/或分配含有本發(fā)明物質的制劑的結構裝置，即容器。從所述容器到接合層的遞送可以是被動進行的，即不對要輸送的物質應用外部壓力或其他驅動方式，和/或是主動地應用壓力或其他驅動方式。優(yōu)選的壓力發(fā)生裝置的例子包括泵，注射器，彈性體膜，氣體壓力，壓電裝置，電動裝置，電磁泵送，或盤形裝置或墊圏或它們的組合。具體地講，注射器或自動化注射器，例如，但不局限于筆式，槍式或自動注射器可有利地用于本發(fā)明中。如果需要的話，所述物質的輸送速度可以通過壓力發(fā)生裝置進行可變的控制。結果，所述物質進入接合層，并且以足以產生臨床效果的量和速度吸收。在某些實施方案中，所述輸送的速度和體積可以采用具有邏輯元件的程序自動化控制。所述程序的例子包括，但不局限于生理學模型，基于模型的規(guī)格或運動平均方法，治療藥物動力學模型，監(jiān)測信號處理程序，預測控制模型和它們的組合。在一種實施方案中，所述裝置具有用于控制皮膚穿刺到接合層中的理想深度的結構裝置。這一目的最常見的是通過與接合層進入裝置的軸相連的變寬的部分或接口實現(xiàn)的，所述接合層進入裝置可以采用支撐結構或平臺的形式，將針形物連接在它上面。在生產過程中，可以方便地改變作為接合層進入裝置的針形物的長度，并且通常其長度小于5mm，優(yōu)選小于3mm。針形物還是非常尖銳的并且具有非常小的型號，以便進一步減少在注射或輸液期間的疼痛或其他感覺。它們在本發(fā)明中可以作為單個針形物使用，或者將多個針形物組裝或加工成線性陣列或二維陣列，以便提高輸送速度或在特定時間內輸送物質的量?？梢詫⑨樞挝锝雍蠈釉诙喾N裝置上，如固定器和外殼，它們可用于限制刺入深度。容納所述接合層進入裝置的裝置可以在外部與其他部件連接，如容器和用于控制施用體積和速度的控制裝置。本發(fā)明方法還包括彈道流體注射裝置，粉末噴射輸送裝置，壓電，電動，電磁輔助的輸送裝置，氣體輔助的輸送裝置，它能直接刺入皮膚，以便提供輸送或直接將物質輸送到接合層內的目標部位的通道。5.5治療效力的測定含有本發(fā)明物質的制劑的治療效力可以使用本領域技術人員所公知或本文所披露的任何標準方法測定。用于測定本發(fā)明的制劑的治療效力的測定方法可以是基于體內或體外的測定方法，包括基于動物的測定。優(yōu)選的是，本發(fā)明的制劑的治療效力是在臨床設施中測定的。在某些實施方案中，優(yōu)選使用本領域技術人員所公知的標準方法定量測定本發(fā)明物質的輸送的藥物動力學和藥效學參數。在優(yōu)選實施方案中，將用本發(fā)明方法輸送的本發(fā)明的物質的藥效學和藥物動力學特性與通過其他常規(guī)施用模式，例如皮下或肌內輸送所輸送的物質的特性進行比較，以便確定根據本發(fā)明方法施用的物質的治療效力?？梢愿鶕景l(fā)明方法測定的藥物動力學參數包括，但不局限于T吣，Cma"Tlag，AUC等?？梢园凑毡景l(fā)明方法測定的其他藥物動力學參數包括，例如，半衰期(tm)、清除速度常數和部分AUC值。公知的標準統(tǒng)計學測驗對所獲得的藥物動力學和藥效學參數進行統(tǒng)計學分析。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及測定按照本發(fā)明方法施用的物質的治療效力，包括將它的藥物動力學特征與例如，皮下或肌內輸送荻得的特征進行比較。用于測定物質的治療效力的典型測定方法可以包括以下步驟用30G,1.5mm的針形物，或用34G，2mm的針形物，用34G，3mm的針形物施用本發(fā)明的物質，或皮下或肌內注射到人體內。優(yōu)選將5/8英寸25G針形物用于肌內注射。將O.2mL的注射體積用于接合層和皮下輸送，并且將0.5mL的體積用于肌內輸送。對于疫苗來說，在第0，7和21天進行強化注射。采集血樣，并且優(yōu)選在樣品釆集之后1小時內在2-8'C下以3000rpm的速度離心至少15分鐘。轉移來自采血管的血清用于血清水平分析。通過以下非限定性實施例可以進一步說明本發(fā)明。6.實施例6.1依諾肝素@的接合層輸送將2000或4000aXaIU的依諾肝素@制劑注射到受試者的接合層。依諾肝素⑧的接合層注射獲得了1.5-2.3小時的Tmax，這一時間比皮下注射的速度更快，表明了依諾肝素⑧在接合層輸送時更快地起作用。C固值(0.2-0.6aXaIU/mL)和總的AUC(2-4.5aXaIU/mL/小時)對于接合層和皮下注射來說是相同的。6.2FONDAPARINUX⑧的接合層給藥將Fondaparinux⑧注射到受試者的接合層。Fondaparinux⑧的接合層注射獲得了1.5-2.3小時的乙x，表明了與皮下注射相比，在接合層注射時依諾肝素@能更快起作用。對于接合層和皮下注射來說，C值(0.3-0.45fflg/mL)和總的AUC大體上相同。6.3在健康的人類志愿者體內進行狂犬病病毒疫苗的開放隨機化研究本研究的主要目的是研究輸送深度對狂犬病疫苗的免疫反應的影響，包括評估對狂犬病抗原的抗體反應。將狂犬病疫苗輸送到血清陰性人類志愿者體內，并且使用不同長度的針形物改變輸送深度。實驗設計是開放式、平行組隨機化的研究。受試者每組招募10個受試者，包括男性和女性，年齡在18-40歲之間。在下面的表1和2中提供了入選的和非入選的指標。表l:受試者的入選標準健康的男性和女性白種人受試者，年齡在18-40歲之間，.受試者的主要器官功能必須在可接受的醫(yī)學極限范圍內，該極限是通過臨床病史和身體檢查確定的，-初篩訪視時，在標準條件下測定在仰臥休息至少5分鐘之后，受試者必須具有正常的血壓和心跳速度SBP在90-140mmHg范圍內，DBP在40-85mmHg范圍內，并且HR為40-85bpm,.初篩訪視時，在休息至少5分鐘之后記錄的受試者12-導聯(lián)心電圖必須正常PR在120—200ms范圍內，QRS<120ms，而QTc<440ms。不完全的右束支阻滯是可以接受的-受試者必須具有正常范圍內的實驗結果，或者被研究者認為在臨床上不相關，受試者針對狂犬病疫苗抗原必須是血清陰性的，-受試者必須同意不施用任何藥物，這些藥物可能影響在免疫之后在體內產生的狂犬病抗體，女性受試者必須采取適當的生育控制方法(激素處理或子宮內裝置)以避免在本研究的免疫之前和之后至少3個月時間懷孕，并且在篩查時尿妊娠試驗必須是陰性的。表2:受試者的非入選指標受試者具有對狂犬病疫苗的任何成分(白蛋白，新霉素)過敏或超敏的已知病史，受試者具有已知的免疫缺陷，系統(tǒng)性癌癥，或使用了免疫抑制治療，包括癌癥化療和系統(tǒng)性類固醇，，受試者具有活動性皮膚病，受試者具有I型糖尿病或其他重病，受試者具有輕微的上呼吸道和下呼吸道疾病，ENT局部感染，胃腸道疾病或其他發(fā)熱事件，這些病癥是預見到的和記錄到要解決的，這樣的受試者被暫時排除在外，在篩查時具有有癥狀的或無癥狀的直立性低血壓的受試者，以在仰臥和站立狀態(tài)之間SDP或DDP降低超過20mmHg來界定，.在尿液藥物篩查時呈陽性的受試者(大麻素，苯二氮萆類)，懷孕或哺乳的受試者，'在篩查期間，血液中針對狂犬病抗原的抗體水平在0.5UI/mL以上的受試者，.具有乙肝或丙肝病史的受試者和/或來自肝炎血清學的陽性結果，它表明了存在急性或慢性乙型或丙型肝炎，具有陽性HIV血清學的受試者，'在最近3個月內提供了超過400mL血液的受試者，，在參與本研究期間的30天之內參加了另一項臨床研究的受試者，在上肢具有過多體毛的受試者。研究的藥物在本研究中使用了純化的Vero細胞狂犬病疫苗(PVRV)。該疫苗是由AventisPasteur(法國)用Vero細胞生產的，并且業(yè)已證實在用于人類狂犬病預防和治療是安全和有效的。業(yè)已報道了有關肌內輸送TVRV的安全性和效力的多項研究。另外，還在人體上對真皮內輸送狂犬病疫苗進行了全面研究，進行了專家分組評議?？袢∫呙绲恼嫫容斔屯緩奖徽J為與前期和后期暴露免疫的肌內途徑一樣有效和安全。真皮內途徑的主要優(yōu)點是抗原劑量節(jié)省，例如，1/10的肌內劑量，這意味著對于狂犬病仍然是公共衛(wèi)生問題的發(fā)展中國家來說能節(jié)省大量的成本。由于PVRV狂犬病抗原的高抗原效果，所有年輕的健康志愿者都是該疫苗的效應者，在臨床實驗中在免疫之后記錄的資料中沒有任何嚴重負面事件的危險。因此，PVRV狂犬病疫苗被認為在臨床研究中是安全可靠的免疫藥理學模型。除了該疫苗的安全性特征之外，還存在選擇PVRV狂犬病疫苗作為志愿者的臨床研究模型的其他優(yōu)點，包括它在成年人體內的強抗原效果，對所述疫苗具有大約100%的應答。另外，由于狂犬病免疫在法國不是強制免疫接種的，大部分法國民眾對PVRV抗原是血清陰性的。研究裝置在本研究中使用了四種不同的研究裝置作為陽性對照，使用了長度為16mm的針形物進行肌內注射(IM)。在這種情況下，每次注射的疫苗輸送的劑量為0.5mL。對于真皮內注射(ID)來說使用了30G，1.5mm的針形物，其中，每次注射的疫苗劑量為0.2mL。對于接合層注射(n)來說，使用了34G長度為2mm和3mm的針形物，并且每次注射的輸送劑量與使用ID輸送的相同。研究設計每個處理組包括IO個成年健康的志愿者，在處理組中包括女性和男性；第I組使用1.5mm的針形物進行真皮內注射；第II組使用2mm的針形物進行接合層注射；第III組使用3mm的針形物進行接合層注射；第IV組使用16mm的針形物進行IM注射。本研究的目的是研究免疫反應之間的差異，這種差異是通過在免疫反應誘導階段的循環(huán)抗原效價衡量的。因此，比較了使用單一劑量的狂犬病疫苗所產生的從DO到D14天的抗體效價。所述抗狂犬病免疫方案包括在DO,D14和D21進行的三次連續(xù)的注射。抗體效價的測定是在免疫之后DO,D7，D14，D21和D49天進行的。結果圖3和表3表示在單次注射狂犬病疫苗之后抗體的幾何平均效價(GMT)。用2mm長的針形物進行接合層注射與其他輸送途徑相比得到了較低的GMT。通過接合層注射在D7天產生的較低的GMT有可能是由于在將抗原輸送到深度為2mm的接合層時推遲了的免疫反應?？紤]到狂犬病疫苗是非常有效的抗原，在2腿深度進行接合層給藥在D7和D14天的較低的GMT表明了接合層與真皮和肌肉相比，接合層在誘導對狂犬病病毒疫苗的免疫反應方面的反應性較弱。不過，以3mm的深度輸送在所產生的免疫反應強度方面與真皮內輸送相同。在進行2-3次隨后的注射之后，免疫反應沒有受到輸送途徑的顯著影響(圖4)。表3:在單次注射狂犬病疫苗之后抗體的幾何平均效價(GMT)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>盡管業(yè)已結合具體實施方案對本發(fā)明進行了說明，對本領域技術人員來說，顯而易見的是，在不超出所附權利要求書限定的本發(fā)明的構思和范圍的前提下，可以作出各種改變和改進。權利要求1.選自低分子量肝素，五糖，p干擾素，促紅細胞生成素，抗體，蛋白，多肽激素，生長激素，抗-血栓形成藥和白介素的物質用于生產用于將物質輸送到人類受試者體內的方法中所用藥品的用途，所述方法包括通過插入接合層的小號針形物將所述物質輸送到人類患者皮膚的接合層，所述針形物的長度和出口深度足以穿透接合層。2.選自低分子量肝素，五糖，p干擾素，促紅細胞生成素，抗體，蛋白，多肽激素，生長激素，抗-血栓形成藥，和白介素的物質生產用于將物質輸送到人類受試者體內的方法中所用藥品的用途，所述方法包括通過插入接合層的小號針形物將所述物質輸送到人類患者皮膚的接合層，所述針形物具有足以穿透接合層的長度和深度在接合層內的出口，以便所述物質沉積在接合層內。3.如權利要求1或2的用途，其中，所述針形物是垂直插入患者皮膚的接合層的。4.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質能方便地到達接合層的靜脈叢和毛細血管后微靜脈的稠密網絡，并且能快速吸收和系統(tǒng)性地分布。5.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質不會導致不希望的免疫反應。6.如權利要求1或2的用途，其中，所述針形物的長度為2mm一5mm。7.如權利要求1或2的用途，其中，所述針形物的長度為2mm—3mm。8.如權利要求1或2的用途，其中，所述針形物為30-34G。9.如權利要求1或2的用途，其中使用一個針形物。10.如權利要求1或2的用途，其中，所述針形物選自下列一組微型操作針，導管針形物和注射針形物。11.如權利要求1或2的用途，其中，在插入所述針形物時所述出口深度為大約2mm—2.5mm。12.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是以0.5mL或以上的體積輸送的。13.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是以1.0mL或以上的體積輸送的。14.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是低分子量肝素或五糖。15.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是依諾肝素。16.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是Fondaparinux。17.如權利要求1或2的用途，其中，所述物質是胰島素。18.—種用于對患者皮膚進行物質的接合層給藥的針形物，包括用于限制針形物刺入皮膚的深度的裝置，并且具有相對所述穿透限制裝置定位的出口，以便在將所述針形物插入皮膚至由所述穿透限制裝置決定的深度時，所述出口的深度在所述接合層內，使得所述物質沉積在接合層中。19.一種用于對患者皮膚進行物質的接合層給藥的裝置，包括如權利要求18的針形物，和用于加載，保存和分配所述物質的裝置。全文摘要本發(fā)明涉及用于將物質施用到患者皮膚的接合層，即皮膚的真皮網織層和皮下層的下真皮之間的過渡組織的方法。本發(fā)明提供了腸胃外給藥的改進方法，其中，它所提供的優(yōu)點包括減弱不希望的免疫反應和由所施用的物質引起的意外的免疫毒性作用。另外，通過采用本發(fā)明方法可以獲得改善了的藥物動力學特征。本發(fā)明還披露了可用于本發(fā)明方法的裝置。文檔編號A61M31/00GK101124003SQ200480015184公開日2008年2月13日申請日期2004年5月6日優(yōu)先權日2003年5月6日發(fā)明者N·哈維,P·E·勞倫特,P·阿爾查斯,R·J·佩蒂斯申請人:貝克頓·迪金森公司