專(zhuān)利名稱(chēng)：穩(wěn)定的氣霧劑分散體的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于從氣霧劑中施用藥物的氣霧劑分散體。
藥物從基于拋射劑的氣霧劑中以各種形式遞送，如定量吸入器(MDI)、局部噴霧器和攪打器(whip)，其中MDI最為常見(jiàn)。因?yàn)镸DI是在二十世紀(jì)五十年代中期引入的，所以吸入成為向哮喘患者的氣道局部施用支氣管擴(kuò)張藥和甾族化合物最廣泛使用的途徑。與口服支氣管擴(kuò)張藥相比，通過(guò)MDI吸入提供了迅速的起效作用和很低的全身副反應(yīng)發(fā)生率。
藥物氣霧劑取決于其制造過(guò)程中所使用的拋射劑體系的拋射力。常規(guī)地，拋射劑系統(tǒng)由全氟化合物、氫氟烷(HFA)、或氯氟碳化合物(CFC)的混合物組成，選擇它們來(lái)提供所需的蒸汽壓和懸浮穩(wěn)定性。雖然這些體系可以用來(lái)遞送溶解的藥物，但典型地以細(xì)微粒形式包括所選的生物活性劑，從而在液化的拋射劑中提供分散體。為了使這些體系中的聚集問(wèn)題最小化或防止聚集問(wèn)題，通常用表面活性劑涂覆生物活性劑的表面，協(xié)助使用氣霧劑拋射劑潤(rùn)濕粒子。以這種方式使用表面活性劑來(lái)維持基本上均勻的分散體，這被稱(chēng)為“穩(wěn)定”懸浮液。在一些分散體中，可能不希望使用表面活性劑。向活生物體穩(wěn)定并有效地遞送治療活性的化合物(也就是藥物)，這通常受到在藥物的實(shí)際化學(xué)特性和藥理學(xué)活性之外許多參素的影響。
藥物氣霧劑可能是通過(guò)口腔或鼻腔吸入向肺部系統(tǒng)引入藥物的有效方式，但是有許多控制藥物氣霧劑組成的參素影響它們的性能。這些參素的相對(duì)重要性會(huì)因所用劑型的類(lèi)型(例如定量吸入器或MDI、干粉吸入器、霧化吸入器)和所遞送藥物的類(lèi)型而變化，但通常會(huì)包括以下因素如劑型中藥物的濃度、向生物體遞送的氣霧劑粒度、組合物的理化穩(wěn)定性、以及遞送到肺部系統(tǒng)的粒子被身體吸收的能力。
為了獲得某些需要的性質(zhì)或可接受的性質(zhì)平衡，有時(shí)需要在藥物氣霧劑組合物中包括各種賦形劑。已提出許多不同的賦形劑用于藥物氣霧劑，以溶解藥物、改善藥物的懸浮質(zhì)量、增加發(fā)射粒子的尺寸等。但是，許多提出的賦形劑盡管能提供一種或多種益處，但具有的缺陷在其他方面使它們不適于使用，例如毒性問(wèn)題、有限的拋射劑溶解度、與其它產(chǎn)品組分的有害相互作用、或者被廣泛利用的能力有限。
更具體地，在任何已知的拋射劑中的大多數(shù)藥物懸浮液傾向于訊速聚集。如果不能控制懸浮材料的粒度而發(fā)生聚集，氣霧劑容器的閥孔就會(huì)堵塞，使分配裝置不起作用，或者如果使用了計(jì)量閥門(mén)，定量就可能不準(zhǔn)確。這種有害的聚集或絮凝會(huì)導(dǎo)致不正確的劑量，這會(huì)導(dǎo)致不希望的結(jié)果，在高效低劑量藥物的情況下，尤其如此。此外，這種訊速的粒子聚集還會(huì)導(dǎo)致懸浮液的快速乳化或沉降。通常，在就要使用之前通過(guò)劇烈搖動(dòng)MDI裝置來(lái)解決所致的相分離。但是，患者的順從性難以控制，并且許多市售懸浮液是如此不穩(wěn)定，從而在搖動(dòng)和使用之間即使有輕微的延遲也會(huì)影響劑量的均勻度。
因此，一直需要新型有效的賦形劑，其可用于藥物氣霧劑，尤其是使用氫氟碳化合物拋射劑如HFC-134a和HFC-227的加壓藥物氣霧劑。雖然在過(guò)去十年中進(jìn)行了研究投入，但是在現(xiàn)今，配制適于滿足嚴(yán)格的功能和治療要求的不含CFC的加壓定量吸入器仍然是很重要的。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物分散體，該分散體包括含藥物的分散固體相和含拋射劑和賦形劑納米粒子的連續(xù)液體相。
另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)呼吸道治療哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括以下步驟向所述哺乳動(dòng)物的呼吸道施用有效量的本發(fā)明藥物分散體。
另一方面，本發(fā)明提供了一種定量吸入器，該定量吸入器包括有計(jì)量閥門(mén)的氣霧劑容器、和放置在該容器內(nèi)的本發(fā)明的穩(wěn)定藥物分散體。
另一方面，本發(fā)明提供了制備氣霧劑分散體的方法，該方法包括以下步驟提供氣霧劑容器，將本發(fā)明的藥物分散體加入到所述容器中。
另一方面，本發(fā)明提供了穩(wěn)定藥物分散體的方法，該方法包括以下步驟向分散體中添加有效量的賦形劑納米粒子，該分散體包括含藥物的分散固體相和含拋射劑的連續(xù)液體相。
另一方面，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物分散體，該分散體基本上由含藥物的分散固體相和含拋射劑和賦形劑納米粒子的連續(xù)液體相組成。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了實(shí)施例13-16的搖動(dòng)-延遲遞藥(SDMD)試驗(yàn)結(jié)果。
圖2顯示了實(shí)施例17-19的SDMD試驗(yàn)結(jié)果。
圖3顯示了實(shí)施例20的SDMD試驗(yàn)結(jié)果。
發(fā)明詳述本發(fā)明的分散體是穩(wěn)定的分散體，它以氣霧劑的形式在使用時(shí)間段內(nèi)提供可重復(fù)的藥物劑量，而基本不需要攪拌分散體，或者以最小的能量輸入就能輕易地再分散。通過(guò)向分散體中加入有效量的賦形劑納米粒子，使含藥物和拋射劑的分散體變得穩(wěn)定?！坝行Я俊钡馁x形劑納米粒子是指該量能使藥物粒子的聚集最小化并形成穩(wěn)定的分散體，在使用時(shí)間段內(nèi)基本不需要攪拌分散體就能保持分散，或者以最小的能量輸入就能輕易地再分散。不期望被任何理論所限制，據(jù)信，納米粒子能在空間上抑制分散相的聚集，而不是通過(guò)粒子電荷來(lái)抑制分散粒子的聚集。用于本發(fā)明分散體的賦形劑納米粒子看起來(lái)可溶于分散體的連續(xù)相中，在本發(fā)明的分散體中不會(huì)沉淀、絮凝等。此外，與常規(guī)的懸浮助劑相比，賦形劑納米粒子基本上不會(huì)與藥物粒子表面締合，在低濃度時(shí)是有效的懸浮助劑。本發(fā)明的穩(wěn)定分散體可以含有少于0.001wt％的表面活性劑、表面活化劑、常規(guī)乳化劑、洗滌劑、和/或保護(hù)膠體。
用于本文時(shí)，“分散體”是指分布在整個(gè)液體連續(xù)相中的固體，其在使用時(shí)間段內(nèi)不會(huì)分離。
用于本文時(shí)，“分離”是指液體分散體中的固體粒子逐漸沉淀或乳化，形成具有顯著不同濃度的固體粒子和連續(xù)液體相的不同層。
用于本文時(shí)，“分散穩(wěn)定性”用于描述分散體的分離趨勢(shì)。對(duì)于具有良好分散穩(wěn)定性的分散體，粒子在連續(xù)相中保持近似均勻的分布。對(duì)分散穩(wěn)定性差的分散體，粒子在連續(xù)相中不能保持近似均勻的分布，可能會(huì)分離。
用于本文時(shí)，“賦形劑”泛指除主要活性藥物部分之外的任何惰性添加劑，用于改善氣霧劑分散體劑型的一些方面。
用于本文時(shí)，“氣霧劑分散體”是指藥物分散體，它包括藥物和在壓力下能將藥物遞送給患者的拋射劑。
用于本文時(shí)，“納米粒子”是指有機(jī)或無(wú)機(jī)的粒子或分子及其組合，它們看起來(lái)可溶于連續(xù)相中，其中每個(gè)粒子在連續(xù)相中具有納米級(jí)尺寸，在連續(xù)相中占據(jù)或提供了小于100納米的空間排阻區(qū)。
本發(fā)明的穩(wěn)定分散體包括表面改性的無(wú)機(jī)納米粒子、表面改性的有機(jī)納米粒子、和/或具有未改性表面的立體有機(jī)分子(納米粒子)。“立體有機(jī)分子”是指具有可以納米直徑尺度描述的排阻體積并且由共價(jià)鍵合的有機(jī)單元組成的單個(gè)分子(例如聚合物)?！傲Ⅲw有機(jī)分子”不包括可溶于連續(xù)相的線型聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，它們基本上由與納米粒子內(nèi)部或芯中存在的部分相同的表面上的部分組成。希望納米粒子是分散于整個(gè)連續(xù)相中的單獨(dú)的未締合的(也就是未聚集的)納米粒子，希望它們不會(huì)不可逆地相互締合，并且不會(huì)與分散的藥物締合。術(shù)語(yǔ)“與……締合”包括例如共價(jià)鍵合、氫鍵合、靜電吸引、色散力、和疏水作用。
選擇納米粒子，以使由此形成的組合物不會(huì)產(chǎn)生一定程度的干擾組合物的所需性質(zhì)的粒子附聚或聚集。表面改性的有機(jī)或無(wú)機(jī)納米粒子的表面基團(tuán)能改變納米粒子的“溶解度”或“潤(rùn)濕性”特性。選擇表面基團(tuán)，以使粒子與包括連續(xù)相組分的連續(xù)相相容。未改性的納米粒子無(wú)需另外的表面改性就與連續(xù)相相容。
評(píng)價(jià)納米粒子和連續(xù)相的相容性的一種方法包括，確定所得組合物是否能形成穩(wěn)定的分散體。不相容的納米粒子不能在預(yù)期的有效濃度時(shí)改善懸浮質(zhì)量。對(duì)于透明的連續(xù)相，評(píng)價(jià)納米粒子與透明連續(xù)相的相容性的一種有用方法包括以下步驟將納米粒子和連續(xù)相混合，觀察納米粒子是否看起來(lái)溶于連續(xù)相中，以致所得分散體是透明或者半透明的。
對(duì)于表面改性的納米粒子，表面改性納米粒子中無(wú)機(jī)或有機(jī)粒子組分的性質(zhì)會(huì)阻止表面改性的粒子真正地溶于連續(xù)相中，也就是表面改性的納米粒子會(huì)分散在連續(xù)相中。但是，表面基團(tuán)與連續(xù)相的相容性會(huì)使表面改性的納米粒子看起來(lái)溶于連續(xù)相中。隨著表面改性納米粒子的尺寸增加，連續(xù)相的混濁度通常也增加。選擇優(yōu)選的表面改性納米粒子，使得它們不會(huì)從連續(xù)相中沉淀出來(lái)。評(píng)價(jià)連續(xù)相和表面改性或未改性納米粒子的相容性的其他步驟包括在隨后引入要被分散在連續(xù)相中的藥物粒子后，確定組合物是否形成穩(wěn)定的分散體。
也可以基于表面基團(tuán)和連續(xù)相的溶解度參數(shù)選擇合適的表面基團(tuán)。希望表面基團(tuán)或衍生出該表面基團(tuán)的試劑的溶解度參數(shù)與連續(xù)相的溶解度參數(shù)相似。例如，當(dāng)連續(xù)相疏水時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從多種疏水性表面基團(tuán)中選擇，以獲得與疏水性連續(xù)相相容的表面改性粒子。類(lèi)似地，當(dāng)連續(xù)相親水時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從親水性表面基團(tuán)中選擇，當(dāng)連續(xù)相是氫氟碳化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從多種相容的表面基團(tuán)中選擇。納米粒子還可以包括至少兩種不同的表面基團(tuán)，它們一起提供溶解度參數(shù)與連續(xù)相溶解度參數(shù)相似的納米粒子。表面改性的納米粒子不是兩親的。
可以選擇表面基團(tuán)，以提供統(tǒng)計(jì)學(xué)平均的、被無(wú)規(guī)地表面改性的粒子。
如果需要，在納米粒子表面上的表面基團(tuán)含量足以提供表面改性的納米粒子，該表面改性的納米粒子能隨后被分散在連續(xù)相中，而不會(huì)聚集。希望表面基團(tuán)的含量足以在納米粒子的表面形成單層，并希望是連續(xù)的單層。
表面改性基團(tuán)可以源自表面改性劑。示意性地，表面改性劑可以用式A-B表示，其中A基團(tuán)能結(jié)合到粒子表面，B基團(tuán)為相容性基團(tuán)(不與連續(xù)相反應(yīng))或相容性基團(tuán)的連接基團(tuán)。選擇相容性基團(tuán)，使粒子相對(duì)地增加極性、相對(duì)地減少極性、或相對(duì)地沒(méi)有極性。
合適的表面改性劑種類(lèi)包括例如硅烷、有機(jī)酸、有機(jī)堿、醇、及其組合。
有用的硅烷例子包括有機(jī)硅烷，其包括例如烷基氯硅烷，烷氧基硅烷如甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、正丙基三甲氧基硅烷、正丙基三乙氧基硅烷、異丙基三甲氧基硅烷、異丙基三乙氧基硅烷、丁基三甲氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、己基三甲氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷、3-巰基丙基三甲氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、聚三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基甲基二乙酸基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基三乙酸基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三異丙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三苯氧基硅烷、乙烯基三(叔丁氧基)硅烷、乙烯基三(異丁氧基)硅烷、乙烯基三(異丙烯氧基)硅烷和乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷；三烷氧基芳基硅烷；異辛基三甲氧基-硅烷；N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)甲氧基乙氧基乙氧基乙基氨基甲酸酯；N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)甲氧基乙氧基乙氧基乙基氨基甲酸酯；硅烷官能化的(甲基)丙烯酸酯，包括例如3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(丙烯酰氧基丙基)甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)甲基三乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)甲基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙烯基三甲氧基硅烷、和3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷；聚二烷基硅氧烷，包括例如聚二甲基硅氧烷；芳基硅烷，包括例如取代和未取代的芳基硅烷；烷基硅烷，包括例如取代和未取代的烷基硅烷，包括例如甲氧基和羥基取代的烷基硅烷、及其組合。
用硅烷官能化的(甲基)丙烯酸酯表面改性二氧化硅的方法描述于例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,491,508和4,455,205(Olsen等人)；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,478,876和4,486,504(Chung)；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,258,225(Katsamberis)中。
有用的有機(jī)酸表面改性劑包括例如碳的含氧酸(如羧酸)、硫和磷的含氧酸、及其組合。
具有羧酸官能度的極性表面改性劑的代表性例子包括CH3O(CH2CH2O)2CH2COOH(下文稱(chēng)為MEEAA)和化學(xué)結(jié)構(gòu)為CH3OCH2CH2OCH2COOH的2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(下文稱(chēng)為MEAA)、酸官能化的聚乙二醇(PEG)如單(聚乙二醇)琥珀酸酯和用乙酸、丙酸或丁酸單基取代的聚乙二醇。這些聚合物或它們的衍生物可以按美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,672,662中所述制備，或者從商業(yè)購(gòu)買(mǎi)。
具有羧酸官能度的非極性表面改性劑的代表性例子包括辛酸、十二烷酸和油酸。
含磷的酸的合適例子包括膦酸，其包括例如辛基膦酸、月桂基膦酸、癸基膦酸、十二烷基膦酸、十八烷基膦酸、和磷酸鹽或磷酸取代的聚乙二醇。
有用的有機(jī)堿表面改性劑包括例如烷基胺，其包括例如辛胺、癸胺、十二烷胺和十八烷胺、或胺官能化的聚乙二醇。
其它有用的非硅烷表面改性劑的例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-β-羧基乙酯、琥珀酸-單-2-(甲基丙烯酰氧基乙基)酯、及其組合。給納米粒子提供極性特性和反應(yīng)性的有用的表面改性劑是琥珀酸單(甲基丙烯酰氧基聚乙二醇)酯。
合適的表面改性醇包括例如脂族醇，其包括例如十八醇、十二醇、月桂醇和糠醇；脂環(huán)醇，其包括例如環(huán)己醇；和芳香醇，其包括例如苯酚和苯甲醇；聚乙二醇、單甲基聚乙二醇、及其組合。
可以使用各種方法來(lái)改性納米粒子的表面，包括例如向納米粒子(例如為粉末或膠態(tài)分散體的形式)中添加表面改性劑，使表面改性劑與納米粒子反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，使納米粒子與相容性基團(tuán)結(jié)合在一起的多個(gè)合成順序是可行的并且是可以預(yù)期的，例如，反應(yīng)性基團(tuán)/連接基團(tuán)可以與納米粒子反應(yīng)，然后與相容性基團(tuán)反應(yīng)?；蛘撸磻?yīng)性基團(tuán)/連接基團(tuán)可以與相容性基團(tuán)反應(yīng)，然后與納米粒子反應(yīng)。其它有用的表面改性方法描述于例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)2,801,185和4,522,958中。
納米粒子主要是有機(jī)的或無(wú)機(jī)的、或其組合。合適的無(wú)機(jī)納米粒子的例子包括二氧化硅和金屬氧化物納米粒子，其包括氧化鋯、二氧化鈦、鈰土、氧化鋁、氧化鐵、氧化釩、氧化銻、氧化錫、氧化鋁/二氧化硅、磷酸鈣、磷酸鈣，如羥基-磷灰石、及其組合，還包括組合材料，如材料的混合物或者環(huán)繞著中心無(wú)機(jī)或有機(jī)芯的材料層。合適的有機(jī)納米粒子的例子包括巴爾敏斯特富勒烯(buckminsterFullerene)(富勒烯(fullerene))、樹(shù)枝狀聚合物(dendrimer)、不溶于拋射劑的糖，如乳糖、海藻糖、葡萄糖或蔗糖；氨基酸、和線型或支化聚合物或超支化的“星形”聚合物，如具有多種端基的4臂、6臂、或8臂的聚乙二醇(購(gòu)自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI，或Shearwater Corporation，Huntsville，AL)、及其組合。
富勒烯的具體例子包括C60、C70、C82、和C84。樹(shù)枝狀聚合物的具體例子包括第2至10代(G2-G10)的聚酰胺型胺(PAMAM)樹(shù)枝狀聚合物(購(gòu)自Aldrich Chemical Company)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，上述納米粒子可以直接使用或經(jīng)表面改性使用，并且可以以任何組合使用。應(yīng)該對(duì)不溶性納米粒子(如無(wú)機(jī)物、糖如海藻糖或乳糖、或某些樹(shù)枝狀聚合物)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋砻娓男裕顾鼈冊(cè)谶B續(xù)相中是可以潤(rùn)濕的。也可以使用改性來(lái)控制空間排阻區(qū)的體積。表面改性的非限制性方法包括吸附、與“表面”發(fā)生離子或共價(jià)的化學(xué)反應(yīng)、或用反應(yīng)性部分包封或涂覆納米粒子，從而產(chǎn)生能增加粒子在連續(xù)相中的“溶解度”的殼。如果吸附是改性納米粒子表面的主要方法，則被吸附的種類(lèi)應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，以避免大量脫附和隨的藥物表面改性。
當(dāng)納米粒子存在于含HFA的連續(xù)相中時(shí)，希望納米粒子表面由多種醚、酯、或酰胺部分組成。對(duì)于還包含共溶劑(例如乙醇)或二甲醚、丙烷、丁烷、或其摻混物的連續(xù)相，納米粒子的表面性質(zhì)可以更疏水。合意的納米粒子表面由已知的生物相容性材料如聚乙二醇、或源自交酯或己內(nèi)酯的聚酯組成。
目前市售的PAMAM樹(shù)枝狀聚合物具有伯胺、羥基、羧酸鈉鹽、混合的胺/羥基、和C12表面官能團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，這些樹(shù)枝狀聚合物可以直接使用，或者如果需要，被改性以使表面與連續(xù)相相容。
有用的氧化鋯納米粒子包括在粒子表面上吸附油酸和丙烯酸組合的氧化鋯納米粒子。
有用的二氧化硅納米粒子包括用硅烷表面改性劑進(jìn)行表面改性的二氧化硅納米粒子，其包括例如丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-巰基丙基三甲氧基硅烷、正辛基三甲氧基硅烷、異辛基三甲氧基硅烷、及其組合。二氧化硅納米粒子可以用許多表面改性劑處理，其包括例如醇、有機(jī)硅烷，包括例如烷基三氯硅烷、三烷氧基硅烷、三烷氧基(烷基)硅烷、及其組合，和有機(jī)鈦酸鹽，及其混合物。
有用的表面改性的氧化鐵粒子包括用衍生自甲硅烷基或氰基的長(zhǎng)鏈烴或醚(如聚乙二醇)改性的氧化鐵粒子。對(duì)磷酸鈣有用的表面改性基團(tuán)包括基于以下的離子鍵1)?；蛲榛崛玺人猁}、磷酸鹽或硫酸鹽-任選地和大于一價(jià)的金屬陽(yáng)離子，或2)烷基或胺，以及衍生物。
在含HFA的連續(xù)相中，有用的表面改性劑包括具有上述官能度的聚酯或酯，例如含醇、酸、或胺官能度的單官能PEG。
對(duì)巴爾敏斯特富勒烯(富勒烯)和聚酰胺型胺(PAMAM)樹(shù)枝狀聚合物有用的表面改性基團(tuán)包括直鏈或支化烷基，范圍為至少C3至不大于C30，可以是C3至C30之間的任意大小或范圍。
不論納米粒子是否經(jīng)過(guò)表面改性，其平均粒徑小于約100nm；在其它實(shí)施方案中，平均粒徑不大于約50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、或5nm；在其它實(shí)施方案中，平均粒徑為約3nm至約50nm；在其它實(shí)施方案中，平均粒徑為約3nm至約20nm；在其它實(shí)施方案中，平均粒徑為約5nm至約10nm。如果納米粒子聚集，則聚集粒子的最大橫截面尺寸在所有這些優(yōu)選范圍內(nèi)。
納米粒子可以是膠態(tài)分散體的形式。有用的市售未改性二氧化硅的例子包括納米尺寸的膠態(tài)二氧化硅，以商品名NALCO 1040、1050、1060、2326、2327、和2329膠態(tài)二氧化硅從Nalco Chemical Co.，Naperville，IL購(gòu)得。
有用的金屬氧化物膠態(tài)分散體包括膠體氧化鋯，其合適的例子描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,037,579；膠態(tài)二氧化鈦，其有用的例子描述于在1998年7月30日提交的PCT公開(kāi)號(hào)WO 00/06495，發(fā)明名稱(chēng)為“用于制備透明金屬氧化物膠體和陶瓷聚合體的納米尺寸的金屬氧化物粒子”(Nanosize Metal Oxide Particles for Producing Transparent MetalOxide Colloids and Ceramers)(Arney等人)。
在本發(fā)明的分散體中，以使藥物粒子聚集最小化的有效量使用納米粒子。納米粒子通常的含量為0.005wt％至0.5wt％，可以以0.001wt％和0.5wt％之間的任何量或范圍存在。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的分散體包含小于0.5wt％、0.4wt％、0.3wt％、或0.2wt％的納米粒子。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，所需的有效量取決于拋射劑的類(lèi)型、納米粒子的表面官能度和粒度、藥物的濃度和類(lèi)型、以及其它賦形劑的存在。可以使用本文描述的不同納米粒子類(lèi)型的組合。
本發(fā)明可以用于被制成氣霧劑分散體的任何藥物。其它合適藥物的非限制性例子包括抗過(guò)敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、治療用蛋白質(zhì)和肽、鎮(zhèn)咳藥、抗心絞痛制劑、抗生素、抗炎制劑、利尿藥、激素、或磺胺類(lèi)藥如血管收縮胺、酶、生物堿或甾族化合物，可以使用的這些具體例子或藥物的組合是異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、高血糖素、腎上腺素紅、胰蛋白酶、腎上腺素、麻黃堿、那可丁、可待因、阿托品、肝素、嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、麥角胺、東莨菪堿、美沙吡林、維生素B12、特布他林、利米特羅、沙丁胺醇、異丙腎上腺素、非諾特羅、氧托溴銨、瑞普特羅、布地奈德、氟尼縮松、環(huán)索奈德、福莫特羅、丙酸氟替卡松、沙美特羅、丙卡特羅、異丙托銨、曲安奈德、替潑尼旦、糠酸莫米松、秋水仙堿、吡布特羅、丙酸倍氯米松、奧西那林、芬太尼、海洛因、和地爾硫。其它的是抗生素如新霉素、頭孢菌素、鏈霉素、青霉素、普魯卡因青霉素、四環(huán)素、氯四環(huán)素和羥四環(huán)素；促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺皮質(zhì)激素，如可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和潑尼松龍；抗過(guò)敏化合物如色甘酸二鈉、和奈多羅米；蛋白質(zhì)和肽分子如胰島素、噴他脒、降鈣素、阿米洛利、干擾素、LHRH類(lèi)似物、IDNA聚合酶(IDNAase)、肝素等。如果使用，上面示例的藥物可以作為游離堿使用，或者作為本領(lǐng)域已知的一種或多種鹽使用。疫苗也可以從這種方法中獲益。
上面示例的藥物可以作為游離堿使用，或者作為本領(lǐng)域已知的一種或多種鹽使用。對(duì)游離堿或鹽的選擇受分散體中藥物的物理穩(wěn)定性的影響?？梢允褂蒙鲜鏊幬锏南铝宣}乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、fluceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}(glycollylarsanilate)、己基雷瑣辛酸鹽(hexylresorcinate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲姆酸鹽(恩波酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、和三乙基碘化物(triethiodide)。
也可以使用陽(yáng)離子鹽。合適的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、和銨鹽以及本領(lǐng)域已知的可藥用胺鹽，例如甘氨酸、乙二胺、膽堿、二乙醇胺、三乙醇胺、十八烷胺、二乙胺、三乙胺、1-氨基-2-丙醇-氨基-2-(羥基甲基)丙烷-1，3-二醇和1-(3，4-二羥基苯基)-2異丙基氨基乙醇。
為了藥用，希望藥物粉末的粒度在直徑上應(yīng)該不大于100微米，因?yàn)楦蟮牧Ｗ訒?huì)堵塞容器的閥門(mén)或孔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粒度在直徑上應(yīng)該小于25微米。由于生理學(xué)的原因，希望細(xì)碎的固體粉末粒度在直徑上應(yīng)該小于約25微米，在另一個(gè)實(shí)施方案中小于約10微米。希望用于吸入治療的粉末粒度小于約5微米。
本發(fā)明的藥物分散體含有以治療有效量的分散在分散體中的藥物。“治療有效量”是指該量足以產(chǎn)生治療效果，例如支氣管擴(kuò)張或抗病毒活性。該量會(huì)因本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素而改變，例如具體藥物的藥理學(xué)活性、被治療的病癥、給藥頻率、治療部位、以及共同施用的任何其它治療劑的存在。藥物的濃度取決于期望的劑量，但通常在0.01wt％至15wt％；0.01wt％至10wt％；0.01wt％至5wt％；0.01wt％至4wt％；0.01wt％至3wt％；或0.01wt％至2wt％的范圍內(nèi)，可以以0.001wt％至15wt％之間的任何量或范圍存在。
合適的拋射劑包括例如氯氟碳化合物(CFC)，如三氯氟甲烷(也稱(chēng)為拋射劑11)、二氯二氟甲烷(也稱(chēng)為拋射劑12)、和1，2-二氯-1，1，2，2-四氯乙烷(也稱(chēng)為拋射劑114)；氫氯氟碳化合物；氫氟碳化合物(HFC)，如1，1，1，2-四氟乙烷(也稱(chēng)為拋射劑134a、HFC-134a、或HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(也稱(chēng)為拋射劑227、HFC-227、或HFA-227)；二氧化碳、二甲醚、丁烷、丙烷、或其混合物。在其它實(shí)施方案中，拋射劑包括氯氟碳化合物、氫氯氟碳化合物、氫氟碳化合物、或其混合物。在其它實(shí)施方案中，氫氟碳化合物被用作拋射劑。在其它實(shí)施方案中，HFC-227和/或HFC-134a被用作拋射劑。
在本發(fā)明的分散體中，拋射劑的含量占分散體的至少70wt％，通常為約85wt％至99.99wt％。
合適的佐劑包括醇如乙醇、異丙醇、丙醇；烴如丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷、新戊烷；其它拋射劑如通常稱(chēng)作拋射劑11、12、114、113、142b、152a 124的那些；二甲醚；表面活性劑如氟化和未氟化的表面活性劑；羧酸；和聚乙氧基化物。在使用量下，佐劑應(yīng)當(dāng)與拋射劑和所有共佐劑是易混的。
可以將本發(fā)明的分散體填充進(jìn)配有計(jì)量閥門(mén)的常規(guī)氣霧劑容器中，以常規(guī)方式分配。
實(shí)施例制備表面改性的納米粒子制備PEG改性的二氧化硅納米粒子(PEG-納米SiO2)按如下制備PEG改性的二氧化硅納米粒子(PEG-納米SiO2)在玻璃容器中，將525克(g)平均粒度為5nm、表面積為約600平方米/克(NALCO 2326，Nalco Chemical Co.，Naperville，IL)的氨穩(wěn)定的膠態(tài)二氧化硅(15％固體)和46.3g聚乙氧基化三烷氧基硅烷(SILQUEST A1230，購(gòu)自Crompton Chemicals，Middlebury，CT)以及203.5g蒸餾水混合。將容器密封，在80℃烘箱中放置16小時(shí)。將所得沉淀組合物蒸發(fā)干燥。向干燥粒子中添加甲苯，溶液與乙酸酐回流，以蓋住(cap)任何未反應(yīng)的-OH基團(tuán)。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去甲苯，獲得白色粉末。
制備PEG改性的氧化鐵納米粒子(PEG-納米Fe2O3)按如下制備膠態(tài)的水解氧化鐵納米粒子在快速攪拌下，將1L1.875M碳酸氫銨溶液滴加到2L 0.375M九水合硝酸鐵溶液中。加入完成后，通過(guò)使去離子水緩慢通過(guò)滲析管(長(zhǎng)度約1米，1000MWCOSpectra/Por(Spectrum Laboratories，Inc.，Savannah，GA))而用去離子水滲析溶液，該滲析管浸在攪拌的水解硝酸鐵溶液中。用約5當(dāng)量體積的去離子水滲析后，在剩余的滲析過(guò)程中，將膠態(tài)的水解氧化鐵納米粒子溶液加熱到約65℃。用另外7當(dāng)量體積的去離子水繼續(xù)滲析。
將100g膠態(tài)的水解氧化鐵納米粒子與0.71g 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸組合，振搖使混合，在80℃烘箱中放置約18小時(shí)。將所得沉淀組合物在150℃烘箱中干燥，回收PEG改性的氧化鐵納米粒子(PEG-納米Fe2O3)，其為紅棕色固體。
制備乙?；切?PEG-有機(jī)納米粒子(PEG-納米星形聚合物)在80℃下，在容器內(nèi)，將聚(環(huán)氧乙烷)(4臂或6臂，羥基封端(Aldrich Chemical Company)添加到過(guò)量乙酸酐中。在氮?dú)庀?，將容器中的混合物攪?4小時(shí)，然后在真空下除去過(guò)量的乙酸酐。IR分析顯示沒(méi)有羥基存在。
制備異辛基取代的二氧化硅納米粒子(IO-納米SiO2)按美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2002/0128336中所述制備異辛基取代的二氧化硅納米粒子(IO-納米SiO2)。
制備PEG改性的PAMAM樹(shù)枝狀聚合物按如下制備表面改性的PAMAM(第2代)樹(shù)枝狀聚合物(PAMAMG-2)合成MPEG-N-羥基琥珀酰亞胺酯將100g單官能聚乙二醇(Polyglykol M，1100MW，購(gòu)自Clariant，Sulzbach am Taunus，Germany，以后稱(chēng)為MPEG 1100)在甲苯中共沸干燥24小時(shí)，然后在50℃下，在持續(xù)攪拌下加入2摩爾過(guò)量的金屬鈉(4.2g)。將溫度升到75℃，使反應(yīng)再進(jìn)行24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，除去所有未反應(yīng)的鈉，再冷卻到10℃。加入溴乙酸叔丁酯(30mL，2.25摩爾過(guò)量，Aldrich Chemical Company)，在將溫度逐漸升到室溫的同時(shí)，在持續(xù)攪拌下使反應(yīng)再進(jìn)行48小時(shí)。真空過(guò)濾反應(yīng)物，除去NaBr鹽，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上汽提除去甲苯。將M-PEG 1100叔丁酯產(chǎn)物溶于300mL二氯甲烷中，用凈化水(3×400mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上汽提除去溶劑。在高真空下，在110℃蒸餾分離所有殘余的揮發(fā)物。在50℃下，用2.25g一水合氫氧化鋰的175mL凈化水溶液將產(chǎn)物水解48小時(shí)。用HCl將反應(yīng)物酸化至pH3.0，用二氯甲烷(4×300mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上汽提除去溶劑，獲得12g M-PEG 1100酸，將其溶于150mL四氫呋喃中，加入2摩爾過(guò)量的2.6g N-羥基琥珀酰亞胺(Aldrich ChemicalCompany)，同時(shí)加入2.6g 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.1摩爾過(guò)量，AldrichChemical Company)。在持續(xù)攪拌下使反應(yīng)在0℃下進(jìn)行24小時(shí)。然后將所得混合物真空過(guò)濾，除去源自1，3-二環(huán)己基碳二亞胺的尿素，然后在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上除去THF。
乙?；疨AMAM G-2MPEG 1100衍生物(PAMAM G-2MPEG1100)在0℃下，將0.5g STARBURST PAMAM G-2(Aldrich ChemicalCompany)溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，添加5.4g MPEG 1100-N-羥基琥珀酰亞胺酯。在持續(xù)攪拌下使反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。一旦暖熱到室溫，就添加100mL甲苯。用凈化水(5×300mL)和1.0 NaOH(5×200mL)漂洗所得溶液。在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上汽提除去甲苯，在高真空下干燥產(chǎn)物。
為了蓋住任何未反應(yīng)的末端氨基，將產(chǎn)物再溶于50mL甲苯中，用過(guò)量的乙酸酐處理。在80℃經(jīng)過(guò)2小時(shí)后，將溶液稍微冷卻，添加50mL乙醇。然后在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上汽提除去所有溶劑，在高真空下干燥乙酰化PAMAM G-2MPEG 1100衍生物。
乙?；疨AMAM G-2MPEG 2000衍生物(PAMAM G-2MPEG2000)用與上述制備乙?；疨AMAM G-2MPEG 1100衍生物相同的方法制備PAMAM G-2MPEG 2000衍生物，除了使用0.16g STARBURSTPAMAM G-2樹(shù)枝狀聚合物(Aldrich Chemical Company)和1.5g MPEG2000丙酸琥珀酰亞胺酯(MPEG-SPA，購(gòu)自Nektar，San Carlos，CA)作為起始反應(yīng)物。
乙?；疨AMAM G-4MPEG 1100衍生物(PAMAM G-4MPEG1100)如上面合成乙?；疨AMAM G-2MPEG 1100衍生物所述，用5.0gMPEG 1100-N-羥基琥珀酰亞胺酯處理0.4g STARBURST PAMAMG-4(第4代)樹(shù)枝狀聚合物(Aldrich Chemical Company)。反應(yīng)兩小時(shí)后，添加另外的4.0g MPEG-N-羥基琥珀酰亞胺酯，為了使反應(yīng)的完成程度更高，使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行另外兩小時(shí)。
制備分散體按如下制備受試分散體稱(chēng)取賦形劑(如果有的話)、藥物、和乙醇的量，加入到MDI罐中，然后將連續(xù)閥門(mén)擰到(crimp)罐上。迫使已知量的拋射劑通過(guò)連續(xù)閥門(mén)進(jìn)入罐中。為了充分減少分散體的揮發(fā)性，將罐置于干冰上使之冷卻，從而可以從罐上除去連續(xù)閥門(mén)，將計(jì)量閥門(mén)擰到罐上。在試驗(yàn)前使每個(gè)分散體暖熱并穩(wěn)定至少12小時(shí)。
懸浮質(zhì)量搖動(dòng)試驗(yàn)用懸浮質(zhì)量搖動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)實(shí)施例1-12和22-29以及比較例A-D的MDI分散體的物理穩(wěn)定性。按照表2和3所示，將適量的藥物、納米粒子分散劑、拋射劑、乙醇和任何賦形劑置于有封蓋(polyseal cap)的玻璃瓶中。將每個(gè)瓶搖動(dòng)30秒。然后將瓶靜置20分鐘。20分鐘后，目視觀察瓶中的懸浮性質(zhì)并記錄。按表1所示的等級(jí)系統(tǒng)對(duì)分散體評(píng)級(jí)。
表1懸浮質(zhì)量的視覺(jué)等級(jí)
搖動(dòng)-延遲遞藥搖動(dòng)-延遲遞藥(SDMD)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)在搖動(dòng)和再填充定量體積之間的延遲對(duì)下一次劑量的影響。為了進(jìn)行SDMD試驗(yàn)，準(zhǔn)備MDI將MDI向排氣罩開(kāi)啟四次，在每次開(kāi)啟前立即搖動(dòng)MDI。準(zhǔn)備好MDI后，在再一次向排氣罩開(kāi)啟之前，將MDI搖動(dòng)并以豎立狀態(tài)放置指定量的時(shí)間。然后向Unit Spray Collection Apparatus(單元噴霧收集裝置)(USCA-美國(guó)藥典，<621>部分，1996)開(kāi)啟MDI。通過(guò)USCA裝置的抽取流速為30Lpm。在USCA的壁上或USCA中的過(guò)濾器上收集從MDI發(fā)射的劑量。按如下測(cè)定USCA壁上和過(guò)濾器上沉積的藥量用合適的溶劑漂洗這些組分以溶解藥物，然后用合適的HPLC方法分析溶液。以搖動(dòng)延遲時(shí)間為0、30和60秒進(jìn)行試驗(yàn)。
實(shí)施例1-21和比較例A-G用表面改性無(wú)機(jī)納米粒子制備的MDI
制備包括藥物和表面改性無(wú)機(jī)納米粒子分散體的劑型，對(duì)實(shí)施例1-21和比較例A-D進(jìn)行上述懸浮質(zhì)量搖動(dòng)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果示于下面表2中。比較例不含納米粒子分散劑。結(jié)果顯示，向MDI劑型中加入少量無(wú)機(jī)納米粒子分散體而產(chǎn)生的劑型在懸浮質(zhì)量搖動(dòng)試驗(yàn)中保持分散。
表2用納米粒子穩(wěn)定的MDI劑型的搖動(dòng)-延遲遞藥試驗(yàn)
1還含有0.25wt％油酸。
2還含有0.02wt％油酸。
3藥物的質(zhì)量中值粒度為1微米。
對(duì)實(shí)施例13-20和比較例E、F、和G進(jìn)行上述搖動(dòng)延遲遞藥試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果示于圖1-3中。除非另有說(shuō)明，所有實(shí)施例中估算的藥物粒度質(zhì)量中值為2.5微米。圖1顯示，與不含納米粒子分散劑的MDI劑型(比較例E)相比，加入表面改性的納米粒子(PEG-納米Fe2O3或PEG-納米SiO2)穩(wěn)定了含硫酸沙丁胺醇的MDI劑型(實(shí)施例13-16)。將所加納米粒子分散劑的量從0.25％減少到0.03％對(duì)劑型的穩(wěn)定性影響很小。圖2顯示，在搖動(dòng)延遲遞藥試驗(yàn)30秒后，與對(duì)照組相比，加入甚至更少量的納米粒子分散劑(在實(shí)施例17-19中為0.01％至0.001％)對(duì)穩(wěn)定MDI劑型仍有效果。圖3顯示，納米粒子分散劑對(duì)穩(wěn)定其中藥物粒度質(zhì)量中值很小的MDI劑型特別有效。
實(shí)施例22-28用表面改性有機(jī)納米粒子配制的MDI實(shí)施例22-28的分散體和視覺(jué)試驗(yàn)結(jié)果示于下表3中。對(duì)這些實(shí)施例，表2中的比較例A-D是相應(yīng)的參照物。所有實(shí)施例中，估算的藥物粒度質(zhì)量中值為2.5微米。
表3用表面改性有機(jī)納米粒子穩(wěn)定的MDI劑型的搖動(dòng)-延遲遞藥試驗(yàn)
1所用拋射劑為HFA-134a，代替HFA-227。
2乙?；?乙酰化之后在不背離本發(fā)明范圍和精神的情況下，本發(fā)明的預(yù)期修改和替換對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明不應(yīng)被本申請(qǐng)為說(shuō)明性目的所提出的實(shí)施方案所限制。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的藥物分散體，包括含藥物的分散固體相；和含拋射劑和賦形劑納米粒子的連續(xù)液體相。
2.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子是無(wú)機(jī)的、有機(jī)的、或其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子是有機(jī)的。
4.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子是經(jīng)表面改性的。
5.如權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子選自二氧化硅、氧化鋯、二氧化鈦、鈰土、磷酸鈣、氧化鋁、氧化鐵、氧化釩、氧化銻、氧化錫、氧化鋁/二氧化硅、及其組合。
6.如權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子被PEG表面改性。
7.如權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子選自富勒烯、樹(shù)枝狀聚合物、不溶于拋射劑的糖、氨基酸、及其組合。
8.如權(quán)利要求7所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子被PEG表面改性。
9.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子包括支化或超支化的聚環(huán)氧乙烷或其組合。
10.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中賦形劑納米粒子包括4臂、6臂、或8臂的聚環(huán)氧乙烷。
11.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中拋射劑包括氯氟碳化合物、氫氯氟碳化合物、氫氟碳化合物、或其混合物。
12.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中拋射劑包括三氯氟甲烷；二氯二氟甲烷；1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷；1，1，1，2-四氟乙烷；1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷；二氧化碳；二甲醚；丁烷；丙烷；或其混合物。
13.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中拋射劑包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、或其組合。
14.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中藥物選自抗過(guò)敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、治療用蛋白質(zhì)和肽、鎮(zhèn)咳藥、抗心絞痛制劑、抗生素、抗炎制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、利尿藥、激素、和磺胺類(lèi)藥。
15.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述分散體含有小于0.001wt％的表面活性劑。
16.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述納米粒子的平均粒徑小于約100nm。
17.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述納米粒子的平均粒徑小于約50nm。
18.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述納米粒子的平均粒徑小于約20nm。
19.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述納米粒子的平均粒徑小于約10nm。
20.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中所述納米粒子的含量為0.001wt％至2wt％。
21.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物分散體，其中藥物選自異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、高血糖素、腎上腺素紅、胰蛋白酶、腎上腺素、麻黃堿、那可丁、可待因、阿托品、肝素、嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、麥角胺、東莨菪堿、美沙吡林、維生素B12、特布他林、利米特羅、沙丁胺醇、異丙腎上腺素、非諾特羅、氧托溴銨、瑞普特羅、布地奈德、氟尼縮松、環(huán)索奈德、福莫特羅、丙酸氟替卡松、沙美特羅、丙卡特羅、異丙托銨、曲安奈德、替潑尼旦、糠酸莫米松、秋水仙堿、吡布特羅、丙酸倍氯米松、奧西那林、芬太尼、海洛因、地爾硫、新霉素、頭孢菌素、鏈霉素、青霉素、普魯卡因青霉素、四環(huán)素、氯四環(huán)素、羥四環(huán)素可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和潑尼松龍、色甘酸二鈉、奈多羅米、胰島素、噴他脒、降鈣素、阿米洛利、干擾素、LHRH類(lèi)似物、IDNA聚合酶、肝素、及其組合。
22.一種通過(guò)呼吸道治療哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括以下步驟向所述哺乳動(dòng)物的呼吸道施用有效量的權(quán)利要求1的藥物分散體。
23.一種定量吸入器，包括具有計(jì)量閥門(mén)的氣霧劑容器；和放置在該容器內(nèi)的權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物分散體。
24.一種制備氣霧劑分散體的方法，包括以下步驟提供氣霧劑容器；和向所述容器中投入權(quán)利要求1的藥物分散體。
25.一種穩(wěn)定藥物分散體的方法，該方法包括以下步驟將有效量的納米粒子添加到如下分散體中，該分散體包括含藥物的分散固體相和含拋射劑的連續(xù)液體相。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于給藥的穩(wěn)定的含納米粒子的分散體。該分散體包括賦形劑納米粒子、含藥物的分散相和含拋射劑的連續(xù)相。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1798549SQ200480015075
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者小吉米·R·巴蘭, 布賴恩·J·加布里奧, 詹姆士·S·斯泰費(fèi)利, 斯蒂芬·W·施泰因, 托馬斯·E·伍德 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司