專利名稱：磷酸鹽衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物及一種制備該衍生物的方法。
背景技術(shù)：
本說明書中，在引用或討論技術(shù)文件，行為或條款之處，這種引用或討論不能被視作認(rèn)可該技術(shù)文件、行為或條款或其任何組合在優(yōu)先權(quán)日是共有常識的一部分，或者，已知與解決有關(guān)本說明書的任何問題的嘗試相關(guān)。
在下面的討論涉及本發(fā)明的磷酸鹽衍生物在輸送活性麻醉藥物上的可能用途的同時，本發(fā)明還可以應(yīng)用在其他帶酚羥基基團的化合物上以期望來提高水溶性，快速活性或提高輸送率，比如，腎上腺素(CAS51-43-4& 99-45-6)和鎮(zhèn)痛藥(CAS 36322-90-4)。
理想的鎮(zhèn)痛藥應(yīng)該可以平穩(wěn)且快速地麻醉，然后停藥后患者能很快恢復(fù)。而且還應(yīng)該使用安全，沒有副作用，但是沒有一個藥物能具備所有這些特點，所以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)常使用藥物組合。
異丙酚是一種及其重要的靜脈誘導(dǎo)藥物，因為其產(chǎn)生麻醉的速率和靜脈內(nèi)巴比妥鹽相似，但是恢復(fù)更加快。據(jù)患者反映，和其他藥物相比，其在急性術(shù)后期感覺較好且能夠較快地走動。異丙酚據(jù)報告有抗嘔吐作用，所以很少出現(xiàn)術(shù)后嘔吐和惡心。正因為這些原因，異丙酚非常盛行，尤其在白天手術(shù)中，它可同時用于誘導(dǎo)麻醉和維持麻醉。
異丙酚的一個重要缺點來自它的脂溶性，需要通過其他更易溶的脂質(zhì)載體輸送以提高溶解性，比如中等鏈長的甘油三酯(Cremophor)，水包油乳劑(Intralipid)，蓖麻油聚烴氧[35]酯(氫化蓖麻油)或其他油脂乳劑系統(tǒng)。
異丙酚據(jù)報告有過敏反應(yīng)。包括血壓過低，臉紅和支氣管痙攣，這些主要應(yīng)該歸結(jié)為源于脂類載體Cremophor。
一種可能的替換方法是利用異丙酚的水溶性衍生物-異丙酚磷酸鹽。預(yù)期通過靜脈注射的異丙酚磷酸鹽將通過血漿和組織磷酸酶，如堿性磷酸酶的作用來恢復(fù)為其母體化合物。然而，在體外應(yīng)用異丙酚磷酸鹽并沒有導(dǎo)致麻醉，而且因為磷酸基團水解很慢而沒有釋放其母體化合物。
因此，需要進一步的酚羥基化合物衍生物來用于提高特定活性化合物的輸送。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，該衍生物包括下述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和
(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基。
下述反應(yīng)方案1和2闡明了根據(jù)本發(fā)明的第一方面的三個反應(yīng)步驟。在兩個方案中，R1，R2，R3，R4和R5每個分別選自H或一烷基。在反應(yīng)方案1中，n和m分別在0至8的范圍內(nèi)。在反應(yīng)方案2中，R6，R7，R8每個分別為H或OH。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2
在優(yōu)選實施例中，(c)步的產(chǎn)物進一步和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種制備酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物的方法，該方法包括下述步驟(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基。
在優(yōu)選實施例中，該方法進一步包括(d)步，其中(c)步的產(chǎn)物進一步和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種提高酚羥基化合物的生物利用率的方法，該方法包括下述步驟(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基生成酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物。
其中這里使用的術(shù)語“磷酸鹽衍生物”指通過一個氧原子共價結(jié)合到一個磷酸基團的磷原子上的化合物。該磷酸鹽衍生物可能是以游離磷酸，其磷酸鹽，包括兩個酚羥基分子的二磷酸酯，包含一個酚羥基和另一酚羥基的混合酯，和其中游離的磷酸氧和烷基或取代烷基成鍵的磷脂酰物的形式存在。
本發(fā)明中使用的合適的絡(luò)合劑選為表面活性劑，該表面活性劑選自烷基氨基/酰胺甜菜堿，磺基甜菜堿(sultaine)，磷基甜菜堿(phosphobetaine)，亞磷酸甜菜堿(phosphitaine)，咪唑鎓鹽和直鏈單羧和二羧兩性物，季銨鹽和陽離子烷氧基化單脂肪胺和雙脂肪胺；具有氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。優(yōu)選的絡(luò)合劑是N-月桂亞氨二丙酸酯和精氨酸。
本發(fā)明中使用的合適的具有氮基功能團的氨基酸包括甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和組氨酸。富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)還可以用作絡(luò)合劑，比如酪蛋白。當(dāng)這些成分需要通過其他的給藥途徑，包括但不限于吸入，口服，皮膚用藥，滴眼液或栓劑時，使用這些絡(luò)合劑。
兩性表面活性劑可以是兩性電解質(zhì)表面活性劑(ampholytic)，這就是說，其可以在一特定的pH范圍內(nèi)展現(xiàn)出一明顯的等電點，或者是兩性離子表面活性劑，就是說，在整個pH范圍內(nèi)都是陽離子的，經(jīng)常沒有展現(xiàn)一明顯的等電點。這些兩性表面活性劑的實施例是叔胺，比如按下式所示NR9R10R11其中R9選自C6至C22的直鏈或支鏈混合烷基及其羰基衍生物。R10和R11獨立地選自H，CH2COOX，CH2CHOHCH2SO3X，CH2CHOHCH2OPO3X，CH2CH2COOX，CH2COOX，CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X，X是H，Na，K或鏈烷醇胺，只要R10和R11兩者不同時是H。
另外，當(dāng)R9是RCO時，R10可以是CH3，R11可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)H2CHOPO3或者R10和R11同為N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
商業(yè)實例包括由Henkel/Cognis銷售的DERIPHAT，由Henkel/Cognis銷售的DEHYTON，由Goldschmidt銷售的TEGOBETAINE和由Rhone Poulenc銷售的MIRANOL。
陽離子表面活性劑，比如季胺化合物，也可以和藥物羥基化合物的磷酸化衍生物，比如磷酸生育酚，形成絡(luò)合物。陽離子表面活性劑的實施例可以包括(a)RN+(CH3)3Cl-(b)[R2N+CH3]2SO42-(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO42-(d)Ethomeens(商品)RN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]，其中x和y是1-50的整數(shù)。
其中R是C8到C22的直鏈或支鏈烷基或混合烷基。
可以使用包括親水和疏水功能的硅氧烷表面活性劑，比如，二甲聚硅氧烷PG甜菜堿(dimethicone PG betaine)，氨基二甲硅油或三甲硅烷基二氨基二甲硅油。比如來自Gildschmidt化學(xué)公司的ABILE9950。疏水物可以是C6到C22直鏈或支鏈烷基或混合烷基，包括氟烷基，氟硅氧烷基和或其混合。親水端可以是堿金屬，堿土或羧烷基鏈烷醇酰胺鹽或磺烷基鏈烷醇酰胺鹽，就是磺基甜菜堿，磷基甜菜堿，亞磷酸甜菜堿或其混合物。
典型地，酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物可以通過以下方法制得(1)用絡(luò)合劑直接中和酚羥基游離磷酸酯，或(2)用絡(luò)合劑原位絡(luò)合酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物鈉鹽。
異丙酚是本發(fā)明可以應(yīng)用的酚羥基化合物的實例。本發(fā)明可以使用的異丙酚的形式包括◆2，6-二異丙酚(CAS 2078-54-8)◆異丙酚磷酸鹽或酚，2，6-雙(1-甲基乙基)-，磷酸二氫鹽(9CI)(CAS 18351-38-7)◆酚，2，6-雙(1-甲基乙基)-，磷酸二氫二鈉鹽(9CI)(CAS25043-80-3)腎上腺素和鎮(zhèn)痛藥是本發(fā)明中可以使用的其他酚羥基化合物的實例。
實施例通過下述非限制性的具體實施例來進一步解釋和說明本發(fā)明。
實施例1-異丙酚磷酸鹽衍生物的制備17.8克(0.1M)的2，6-二異丙酚(異丙酚)放置在100毫升的燒瓶中，并攪拌。4.2克碳酸氫鈉和3.4克的碳酸鈉溶解在23.2克，50％的戊二醛水溶液。用1小時邊劇烈攪拌邊將該溶液加入到2，6-二異丙酚中。然后持續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)水分得到干燥2，6-二異丙酚半縮醛衍生物(A)。把A溶解在50毫升的甲苯中，然后加入7.8克的P4O10，混合物攪拌1小時，溫度維持在40到60℃。仔細(xì)加入50毫升的水，攪拌混合物30分鐘來水解所有的焦磷酸酯。用一分離漏斗分離甲苯相，干燥得到2-(2，6-二異丙酚)四氫吡喃-6-基磷酸二氫鹽(I)。
實施例2-異丙酚磷酸鹽衍生物的制備17.8克(0.1M)的2，6-二異丙酚(異丙酚)放置在100毫升的燒瓶中，并攪拌。4.2克碳酸氫鈉和3.4克的碳酸鈉溶解在32.6克，50％的戊二醛水溶液。用1小時邊劇烈攪拌邊將該溶液加入到2，6-二異丙酚中。然后持續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)水分得到干燥2，6-二異丙酚半縮醛衍生物(B)。把B溶解在50毫升的甲苯中，然后加入7.8克的P4O10，混合物攪拌1小時，溫度維持在40到60℃。仔細(xì)加入50毫升的水，攪拌混合物30分鐘來水解所有的焦磷酸酯。用一分離漏斗分離甲苯相，干燥得到2-(2，6-二異丙酚)-3，4，5-三羥基四氫吡喃-6-基磷酸二氫鹽(II)。
實施例3-異丙酚磷酸鹽衍生物的制備17.8克(0.1M)的2，6-二異丙酚(異丙酚)放置在100毫升的燒瓶中，并攪拌。4.2克碳酸氫鈉和3.4克的碳酸鈉溶解在12.8克，50％的戊二醛水溶液。用1小時邊劇烈攪拌邊將該溶液加入到2，6-二異丙酚中。然后持續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)水分得到干燥2，6-二異丙酚半縮醛衍生物(C)。把A溶解在50毫升的甲苯中，然后加入7.8克的P4O10，混合物攪拌1小時，溫度維持在40到60℃。仔細(xì)加入25毫升的水，攪拌混合物30分鐘來水解所有的焦磷酸酯。用一分離漏斗分離甲苯相，干燥得到2-(2，6-二異丙酚)-2-羥乙基磷酸(III)。
實施例4-異丙酚磷酸衍生絡(luò)合物的制備373克(1M)的月桂亞氨二丙酸二鈉溶于2000毫升的去離子水中，并加熱到50-60℃形成一pH為11-12的澄清溶液。邊好好攪拌邊加入358克(1M)的實施例1的反應(yīng)產(chǎn)物I來生成pH為8-9的月桂亞氨二丙酸二鈉-2-(2，6-二異丙酚)四氫吡喃-6-基磷酸二氫絡(luò)合物(IV)水溶液。加其中一種反應(yīng)物來調(diào)整PH值。
實施例5-異丙酚磷酸衍生絡(luò)合物的制備174克的精氨酸溶解在1000毫升的去離子水中。邊好好攪拌邊將406克的實施例2制得的產(chǎn)物II加入該溶液中來生成最終pH為6.5-7.5的精氨酸-2-(2，6-二異丙酚)-3，4，5)-三羥基四氫吡喃-6-基磷酸二氫絡(luò)合物(V)水溶液。
實施例6-異丙酚磷酸鹽衍生物絡(luò)合物的制備17克(0.1M)的精氨酸溶解在100毫升的去離子水中。31.8克(0.1M)的實施例3制得的產(chǎn)物III邊好好攪拌邊加入該溶液中來生成最終pH為6.5-7.5的精氨酸-2-(2，6-二異丙酚)-2-羥乙基磷酸絡(luò)合物(VI)水溶液。
實施例7-異丙酚磷酸鹽衍生物絡(luò)合物的制備373克(1M)的月桂亞氨二丙酸二鈉溶于200毫升的去離子水中，并加熱到50-60℃形成一pH為11-12的澄清溶液。邊好好攪拌邊加入358克(1M)的實施例1的反應(yīng)產(chǎn)物I來生成pH為8-9的月桂亞氨二丙酸二鈉-2-(2，6-二異丙酚)四氫吡喃-6-基磷酸二氫絡(luò)合物(VII)水溶液。加適量的其中一種反應(yīng)物來調(diào)整PH值。溶液凍干24小時得到干燥粉末狀的上述絡(luò)合物。
實施例8-異丙酚磷酸鹽衍生物絡(luò)合物的制備174克的精氨酸溶解在200毫升的去離子水中。邊好好攪拌邊將406克實施例2制得的產(chǎn)物II加入該溶液中來生成最終pH為6.5-7.5的2-(2，6-二異丙酚)3，4，5-三羥基四氫吡喃-6-基磷酸二氫精氨酸絡(luò)合物(VIII)。溶液凍干24小時得到干燥粉末狀的上述絡(luò)合物。
實施例9-異丙酚磷酸鹽衍生物絡(luò)合物的制備17克(0.1M)的精氨酸溶解在20毫升的去離子水中。邊好好攪拌邊將31.8克(0.1M)的實施例3制得的產(chǎn)物III加入該溶液中來生成精氨酸-2-(2，6-二異丙酚)-2-羥乙基磷酸絡(luò)合物(IX)，為最終pH為6.5-7.5的絡(luò)合物水溶液。溶液凍干24小時得到干燥粉末狀的上述絡(luò)合物。
實施例10-異丙酚磷酸鹽衍生物絡(luò)合物的制備174克的精氨酸溶解在200毫升的去離子水中。邊好好攪拌邊將358克實施例1制得的產(chǎn)物I加入該溶液中來生成最終pH為6.5-7.5的2-(2，6-二異丙酚)四氫吡喃-6-基磷酸二氫精氨酸絡(luò)合物(X)。加入0.3M的2，6-二異丙酚，用一高速剪切攪拌機完全乳化。該溶液凍干24小時得到的產(chǎn)物是靜脈內(nèi)用作麻醉劑的該絡(luò)合物和游離的2，6-二異丙酚的混合物。在乳化狀態(tài)的游離的2，6-二異丙酚可以用于急性麻醉，絡(luò)合物水解后用于2，6-二異丙酚的緩慢輸送。
本說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“包括”和該術(shù)語“包括”的各種形式不能將各種變形或擴充排除在本發(fā)明的保護范圍之外。
本發(fā)明的各種修改和改進對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是十分明顯的。此類修改和改進均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，包括下述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基生成酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，具有化合物(I)的結(jié)構(gòu)，其中R1，R2，R3，R4和R5每個都可以分別選自H或一烷基，n和m分別在0至8的范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，具有化合物(II)的結(jié)構(gòu)，其中R1，R2，R3，R4和R5每個都可以分別選自H或一烷基，R6，R7和R8每個分別為H或OH。
4.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中(c)步的產(chǎn)物進一步和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
5.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中所述的酚羥基化合物為異丙酚或異丙酚衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中異丙酚磷酸鹽衍生物和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
7.如權(quán)利要求6所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中該絡(luò)合劑為精氨酸。
8.如權(quán)利要求6所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中該絡(luò)合劑為月桂亞氨二丙酸二鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛選自戊二醛，三羥基戊二醛(trihydroxypentandial)，glyoxyal及其混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，其中酚羥基化合物選自腎上腺素，鎮(zhèn)痛藥和其混合物。
11.一種制備酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物的方法，該方法包括下述步驟(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基生成酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法進一步包括步驟(d)，步驟(d)為(c)步的產(chǎn)物進一步和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中酚羥基化合物是異丙酚或異丙酚衍生物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法進一步包括步驟異丙酚磷酸鹽衍生物進一步和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述絡(luò)合劑為精氨酸。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述絡(luò)合劑為月桂亞氨二丙酸二鈉。
17.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛選自戊二醛，三羥基戊二醛(trihydroxy pentandial)，glyoxyal及其混合物。
18.一種異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物，包括下述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物(a)異丙酚或異丙酚衍生物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基，生成異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物。
19.如權(quán)利要求18所述的異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物，其中(c)步制得的磷酸鹽衍生物和絡(luò)合劑反應(yīng)，該絡(luò)合劑選自兩性表面活性劑，陽離子表面活性劑，帶氮功能基團的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
20.如權(quán)利要求19所述的異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物，其中所述絡(luò)合劑是精氨酸。
21.如權(quán)利要求19所述的異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物，其中所述絡(luò)合劑為月桂亞氨二丙酸二鈉。
22.如權(quán)利要求18所述的異丙酚衍生物或異丙酚磷酸鹽衍生物，其中烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛選自戊二醛，三羥基戊二醛(trihydroxy pentandial)，glyoxyal及其混合物。
23.如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的異丙酚磷酸鹽衍生物用作前體藥。
24.如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的異丙酚磷酸鹽衍生物用作麻醉藥。
25.一種提高酚羥基化合物的生物利用率的方法，該方法包括下述步驟(a)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(b)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(c)磷酸化步驟(b)中生成的羥基生成酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物，包括下述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物(d)酚羥基化合物和烷基αω二醛或類糖的多羥基二醛反應(yīng)生產(chǎn)半縮醛；(e)還原(a)步驟的產(chǎn)物上的終端醛基形成一羥基，和(f)磷酸化步驟(b)中生成的羥基生成酚羥基化合物的磷酸鹽衍生物。
文檔編號A61P23/00GK1774442SQ200480009928
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者西蒙·邁克爾·韋斯特, 戴維·坎納爾 申請人:生命健康科學(xué)有限公司