專利名稱：藥物制品的磷酸鹽衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿片類止痛藥、化療藥物、麻醉藥和激素的磷酸鹽衍生物。
背景技術(shù)：
在本說明書中，參考或討論了文獻(xiàn)、行為或知識條款，這種參考或討論并非承認(rèn)文獻(xiàn)、行為或知識條款或它們的任何組合在優(yōu)先權(quán)日是普通常識的一部分；或已知和解決本說明書涉及的任何問題的意圖相關(guān)。
盡管本發(fā)明將在說明時涉及特定的化合物如鴉片、嗎啡、睪酮、甲狀腺素或阿法沙龍，應(yīng)當(dāng)明白的是本發(fā)明并非如此局限而是更廣泛地應(yīng)用于具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片類止痛藥、化療藥物、麻醉藥和激素。
阿片類止痛藥在鴉片罌粟Papaver somniferum花瓣凋零后切開種莢從中獲得鴉片。此原材料含有大約20種生物堿包括嗎啡、可待因、蒂巴因和罌粟堿。這些化合物通常被稱作阿片類物質(zhì)。術(shù)語“阿片”指具有類嗎啡藥理學(xué)作用的任何天然或合成藥物，且該術(shù)語可與“麻醉性止痛劑”互換使用。
阿片通過作用于含有肽的大腦區(qū)域使中樞神經(jīng)系統(tǒng)失去痛覺，也已知這些肽具有類阿片性質(zhì)。這些先天的化合物被稱作“內(nèi)源性阿片肽”且此前被稱作“內(nèi)啡肽”。阿片類拮抗劑與大腦和脊髓中參與疼痛調(diào)節(jié)和傳遞的特定阿片類受體結(jié)合。該作用已經(jīng)通過直接向脊髓中輸送拮抗劑進(jìn)行了臨床探索，其不僅呈現(xiàn)了局部止痛效應(yīng)還使得在系統(tǒng)性給藥中可能發(fā)生的有害的副作用如呼吸抑制、惡心、嘔吐和鎮(zhèn)靜作用最小化。阿片亦被報導(dǎo)最可能通過與炎癥組織的外周阿片類受體結(jié)合在局部發(fā)生作用，但是真正的機(jī)制仍然未知。
阿片類衍生物嗎啡具有以下結(jié)構(gòu) 阿片類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了藥物的作用。重要地，發(fā)生在嗎啡的C3和C6位羥基基團(tuán)上的取代顯著地改變了其藥物動力學(xué)(見下表)。C3酚羥基的甲基化與葡糖苷酸結(jié)合降低首關(guān)代謝。由于甲基基團(tuán)對羥基基團(tuán)的保護(hù)，以此種方法甲基化的藥物如可待因和羥二氫可待因酮口服比胃腸外給藥更有效。兩個羥基基團(tuán)的乙?；珊Ｂ逡蚯覙O顯著地提高了通過血腦屏障的能力引起欣快感但也造成了很高的成癮效應(yīng)。據(jù)報道通過羥基基團(tuán)的結(jié)合按以下降序提高止痛能力硫酸鹽＞葡糖苷酸＝醋酸鹽＞磷酸鹽＞嗎啡。

(注意可以有其它沒有被提及的取代變化)給藥途徑雖然透皮給藥對于大部分阿片不是優(yōu)選給藥途徑，但大多數(shù)阿片可以從皮下組織、肌肉注射位點(diǎn)和口鼻的粘膜表面很好的吸收。
通過腸胃道對阿片的吸收亦被認(rèn)為是迅速的，但如果阿片藥物經(jīng)過首關(guān)代謝則變動很大。人們認(rèn)為這種變動性是由于個體之間在葡糖苷酸酶活性上存在的廣泛差異。因此，在某些情況下，產(chǎn)生治療效應(yīng)所需的口服劑量可能比胃腸外給藥的劑量高。
需要提高各種給藥途徑中對阿片的吸收以及提高阿片類藥物的功效。
類固醇激素雖然以下討論涉及睪酮，人們將了解本發(fā)明可應(yīng)用于其它希望提高給藥能力的類固醇激素。
盡管睪酮和其它活性類固醇激素可以分離成純物質(zhì)，對其效應(yīng)仍然采用生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測量。因此還沒有識別特定的生物學(xué)活性形式。類固醇磷酸鹽已被認(rèn)為是生物系統(tǒng)中具有潛力的物質(zhì)，但還沒有從動物組織或體液中分離出。然而雌激素磷酸鹽在大鼠肝臟中的體外生物合成已被報道且已知其是從各種動物組織中提取出的堿性和酸性磷酸鹽的底物。這意味著磷酸化類固醇激素可以是中間體化合物且是一種天然的儲存形式。
根據(jù)制藥學(xué)文獻(xiàn)，通過口服給藥的帶電化合物如類固醇磷酸鹽將沒有生物可利用性且沒有價值，因?yàn)?a)高度離子化的物質(zhì)無法輕易地進(jìn)行被動擴(kuò)散通過細(xì)胞膜及(b)已知磷酸鹽，特別是伯醇和酚類的磷酸鹽是存在于體內(nèi)的很多磷酸化酶的底物，這些酶可以輕易地將磷酸根基團(tuán)從藥物上切除，導(dǎo)致其作用的短效。
在人類，最重要的雄性激素是睪酮，因?yàn)槠湄?fù)責(zé)正常男性青春期體內(nèi)發(fā)生的很多變化。當(dāng)口服給藥時，睪酮被迅速地吸收但被大量地轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物，只有少于六分之一的給藥劑量保持活性形式可被利用。為了提高給藥能力，已經(jīng)生產(chǎn)出衍生的睪酮類似物。
酯化形式包括丙酸酯、庚酸酯、十一酸酯或環(huán)戊丙酸酯，已經(jīng)延長了吸收時間以及提高了活性。使用蔬菜油賦形劑中的混合睪酮酯進(jìn)行肌肉注射。此配方以儲存制備(depot preparation)發(fā)揮作用。一旦從儲存中釋放，睪酮酯在注射位點(diǎn)迅速地水解。這些配方的藥物動力學(xué)依賴于酯的側(cè)鏈長度和疏水性，它們決定了酯從油性賦形劑中釋放的動力學(xué)。
在一些配方中也使用未被修飾的睪酮。晶體睪酮的熔融丸(fusedpellets)提供了穩(wěn)定的生理血藥水平但植入程序及其復(fù)雜性限制了其應(yīng)用。透皮貼片也可以維持生理水平但需要添加吸收增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑很可能刺激皮膚。陰囊貼片利用了陰道薄而高度血管化的皮膚的優(yōu)勢但吸收仍然需要大的表面積。因此皮膚給藥不是最優(yōu)的。
十一酸睪酮以油酸懸浮劑的形式口服給藥。此配方提高了乳糜微滴的吸收但其生物利用度低且不穩(wěn)定。舌下的睪酮在短期內(nèi)提高了血藥濃度因此要求一天內(nèi)多次給藥，使其不適于長期替換。微粒睪酮的口服生物利用度低且因此需要高劑量來維持生理水平。這些高劑量顯著誘導(dǎo)肝臟酶，因此不利。因此通過口服、皮膚和其它給藥途徑運(yùn)送睪酮目前都不是最優(yōu)的。
甲狀腺激素甲狀腺激素設(shè)定了身體的代謝速率且對生長發(fā)育是必需的。它們對整個身體系統(tǒng)產(chǎn)生大范圍的影響且對神經(jīng)、骨骼和生殖組織的發(fā)育至關(guān)重要。然而其效應(yīng)依賴于蛋白合成、分泌增強(qiáng)和生長激素的作用。甲狀腺激素與蛋白結(jié)合通過擴(kuò)散和/或可能的主動運(yùn)輸過程進(jìn)入細(xì)胞。
正常的甲狀腺產(chǎn)生足夠量的甲狀腺激素以維持正常的生長發(fā)育、正常體溫和能量水平。當(dāng)產(chǎn)出不足時，無論何種原因，此效應(yīng)被認(rèn)為甲狀腺機(jī)能減退。發(fā)育中的兒童的甲狀腺機(jī)能減退能夠?qū)е轮橇θ毕莺捅环Q作呆小癥的甲狀腺機(jī)能減退綜合癥。通過激素替換治療甲狀腺機(jī)能減退。目前已知的甲狀腺激素是L-甲狀腺素，磷酸鹽(6CI)(CAS108851-05-4)。
共有4種不同形式的甲狀腺激素可用于替換——甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺球蛋白和甲狀腺粉。甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸含有65和59％的碘作為其分子中的基本組成部分。甲狀腺素是最常規(guī)的治療方法。三碘甲狀腺原氨酸在有限且稀有的情況下可能還有一席之地，但甲狀腺球蛋白和甲狀腺粉在甲狀腺機(jī)能衰退的臨床管理中已經(jīng)再沒有使用。
甲狀腺素在十二指腸和回腸處從腸中迅速吸收。然而，吸收以及生物利用度的變化范圍為50-80％，且受到腸內(nèi)因素如食物、藥物(含有抗酸劑的鋁、硫糖鋁和鐵)和腸道菌群的影響。由于吸收的可變性，通常認(rèn)為不同種配方的甲狀腺素之間不能互換。
甲狀腺激素不易穿過胎盤，也無法大量分泌到母乳中。這意味著母親無法足量補(bǔ)償胎兒激素生產(chǎn)的缺乏。已經(jīng)對甲狀腺激素的不同配方進(jìn)行了研究以試圖找到能夠通過胎盤的形式，但是研究只取得有限的成功。
紫杉醇紫杉醇是來自西方和歐洲紫杉木(Taxus brevifolia &baccata)的一種堿性酯，是臨床抗腫瘤功效已被證實(shí)的高毒性化合物。紫杉醇具有獨(dú)特的機(jī)制來穩(wěn)定在有絲分裂紡錘體的裝配和解體即微管蛋白聚合中所必需的核心結(jié)構(gòu)蛋白。微管蛋白聚合的穩(wěn)定有效地抑制了導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的無法控制的腫瘤干細(xì)胞的分裂。
紫杉醇是非常脂性的且很難制成配方，需要使用脂質(zhì)共溶劑，共溶劑本身被認(rèn)為會引起副作用。這造成了將紫杉醇作為靜脈抗癌試劑使用時的主要臨床問題。在C-2’和C-7位點(diǎn)具有磷酸根基團(tuán)的紫杉醇衍生物已被報導(dǎo)，但是沒有一個化合物具有體外的微管蛋白活性，也沒有體內(nèi)的抗腫瘤功效。與之形成對比，C-2’和C-7膦羥苯丙酸紫杉醇衍生物在經(jīng)過堿性磷酸脂酶處理后均生成紫杉醇，但是只有C-7類似物在M109小鼠肺癌模型中具有與紫杉醇相當(dāng)?shù)目鼓[瘤功效。
紫杉醇的重要缺點(diǎn)來自于它的脂溶性。因此該化合物需要在其它更易溶的脂質(zhì)載體中運(yùn)送以提高它們的溶解。紫杉醇溶于中等鏈長的甘油三酯(Cremophor)、水包油乳劑(Intralipid)、蓖麻油聚烴氧[35]酯(氫化蓖麻油)或其它脂性乳劑系統(tǒng)。
使用這些輸送系統(tǒng)的過敏反應(yīng)已被報導(dǎo)，包括低血壓、面紅和支氣管痙攣，但很大程度上被認(rèn)為是由脂質(zhì)賦形劑Cremaphor引起的。雖然有報導(dǎo)稱使用脂肪乳劑引起的副作用更低，仍然需要發(fā)展改進(jìn)的給藥策略。
盡管膦羥苯丙酸衍生物可能比母體化合物的水溶性更好，它們還是很可能必需與脂質(zhì)共溶劑一同給藥且益處有限。迅速分解并轉(zhuǎn)化成母體化合物且是水溶性的絡(luò)合物將是優(yōu)選的。
麻醉藥——阿法沙龍理想的麻醉藥將平穩(wěn)且迅速地誘導(dǎo)麻醉，隨后在麻醉終止時能夠迅速恢復(fù)。藥物還應(yīng)是使用安全和沒有副作用的，但是由于沒有單個試劑具有所有這些性質(zhì)，在現(xiàn)代操作中經(jīng)常使用藥物的組合。
在本申請中考慮的麻醉藥是一種主要的獸醫(yī)產(chǎn)品阿法沙龍。這種通過靜脈給藥的化合物的臨床應(yīng)用受到其可溶性差的阻礙。這使得藥物配方復(fù)雜化。已知阿法沙龍(CAS2428-88-8)的一種磷酸鹽衍生物。雖然這些化合物的磷酸鹽前體藥是水溶性的，在靜脈給藥后將阿法沙龍磷酸鹽在體內(nèi)可能無法實(shí)現(xiàn)向母藥的迅速轉(zhuǎn)換。包括低血壓、面紅和支氣管痙攣，但很大程度被認(rèn)為是由于脂質(zhì)賦形劑Cremaphor引起的。雖然有報導(dǎo)稱使用脂肪乳劑引起的副作用更低，仍然需要發(fā)展改進(jìn)的給藥策略。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了藥物化合物的絡(luò)合物，該藥物化合物選自阿片、激素、麻醉藥和化療試劑，衍生物包含以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(c)具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的一種或多種阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的一種或多種磷酸鹽衍生物；和(d)選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
優(yōu)選地，當(dāng)絡(luò)合物的給藥可能產(chǎn)生刺激時，給藥的配方含有有效量的以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)生育酚的一種或多種磷酸鹽衍生物；和(b)選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、含有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了藥物化合物的磷脂酰衍生物，該藥物化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了藥物化合物的磷酸鹽衍生物的制備方法，該藥物化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑，該方法包括在脂肪酸鈉鹽的存在下將該藥物化合物與P4O10反應(yīng)的步驟。
優(yōu)選地，該方法進(jìn)一步包括將P4O10反應(yīng)中的產(chǎn)物與二或單酰甘油酯反應(yīng)形成磷脂的步驟。
根據(jù)發(fā)明的更進(jìn)一步的方面，提供了選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的藥物化合物的磷酸鹽衍生物用于制備治療人或動物的藥物的用途。
在此使用的術(shù)語“磷酸鹽衍生物”指通過氧原子與磷酸根基團(tuán)的磷原子共價連接的化合物。磷酸鹽衍生物可以存在的形式有游離磷酸、游離磷酸鹽、含有兩個一種或多種具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥物或化療試劑的二磷酸酯分子、合有兩種不同的選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的化合物的混合酯、和游離磷酸的氧與烷基或取代烷基基團(tuán)成鍵的磷脂酰化合物。
用于本發(fā)明的合適的絡(luò)合試劑可以選自表面活性劑，表面活性劑選自烷基氨基/酰胺甜菜堿、磺基甜菜堿、磷酸甜菜堿、亞磷酸甜菜堿、咪唑鎓鹽和直鏈單羧和二羧兩性物、季銨鹽和陽離子烷氧基單脂和二脂胺；和具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。優(yōu)選絡(luò)合試劑是N-月桂醇亞氨基二丙酸酯和精氨酸。
用于本發(fā)明的具有氮功能基團(tuán)合適的氨基酸包括甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和組氨酸。富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)也可被用作絡(luò)合試劑，例如酪蛋白。當(dāng)組分需口服吸收時使用這些絡(luò)合試劑。
兩性表面活性劑可以是兩性電解質(zhì)表面活性劑，即它們在特定的pH范圍內(nèi)呈現(xiàn)明確的等電點(diǎn)；或兩性離子表面活性劑，即它們在整個pH范圍內(nèi)是陽性的且通常沒有顯著的等電點(diǎn)。這些兩性表面活性劑的例子為叔胺，如具有以下分子式的表面活性劑
NR1R2R3其中R1選自C6至C22的直鏈或支鏈的混合烷基自由基及其羰基衍生物。
R2和R3獨(dú)立地選自H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X及其X是H、Na、K或鏈烷醇胺，只要R2和R3不同時為H。
此外，當(dāng)R1是RCO時R2可以是CH3且R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)H2CHOPO3或R2和R3均可以是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
商業(yè)例子為Henkel/Cognis銷售的DERIPHAT、Henkel/Cognis銷售的DEHYTON、Goldschmidt銷售的TEGOBETAINE和Rhone Poulenc銷售的MIRANOL。
陽離子表面活性劑，如季胺鹽，將同樣與藥物羥基化合物的磷酸鹽衍生物如生育酚磷酸鹽形成絡(luò)合物。
陽離子表面活性劑的例子包括下列(a)RN+(CH3)3Cl-(b)[R2N+CH3]2SO42-(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO42-(d)EthomeensRN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]，其中x和y是1至50的整數(shù)。
其中R是C8至C22的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或混合烷基基團(tuán)。
也可使用包含親水和疏水功能的硅氧烷表面活性劑，例如二甲基硅氧烷PG甜菜堿、二甲基硅氧烷氨或三甲基硅烷基聚二甲基硅氧烷氨。例如Goldschmidt化學(xué)品公司的ABILE 9950。這些疏水物可以是C6至C22的直鏈或支鏈烷基或混合烷基包括氟化烷基、氟化聚硅氧烷和或它們的混合物。親水部分可以是堿金屬、堿土或羧烷基或硫烷基的鏈烷醇胺鹽，即磺基甜菜堿、磷酸甜菜堿或亞磷酸甜菜堿或其混合物。
典型地，本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物的制備通過(1)將具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素或化療試劑的游離磷酸酯與絡(luò)合試劑直接中和或(2)將具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素或化療試劑的磷酸鹽衍生物的混合鈉鹽與絡(luò)合試劑原位混合。
可用于發(fā)明的化合物的例子包括嗎啡(CAS 57-27-2)、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、可待因、羥二氫可待因酮、納布啡、似普羅啡、美妥芬諾、戊唑辛、丙烯嗎啡(CAS 62-67-9)、納洛酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、烯丙左嗎喃、左旋甲狀腺素(CAS 51-48-9)、紫杉醇(CAS33069-62-4)、阿法沙龍(CAS 23930-19-0)、雌二醇(CAS 50-28-2)、雌激素酮(CAS 53-16-7)、雌激素三醇(CAS 50-27-1)、炔雌醇、孕酮、甲基睪酮、睪酮(CAS 58-22-0)、諾龍(CAS 434-22-0)和達(dá)那唑。
阿片衍生物◆嗎啡(CAS 57-27-2)
◆海洛因(二酯)◆嗎啡喃-3，6-二醇，7，8-雙脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基-(5α，6α)-，6-(磷酸二氫鹽)(9CI)(通用名嗎啡6-磷酸)(CAS 51025-95-7)◆氫嗎啡酮◆嗎啡喃-3，6-二醇，7，8-雙脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基-(5α，6α)-，3-(磷酸二氫鹽)(9CI)(通用名嗎啡3-磷酸)(CAS 51065-90-8)◆羥嗎啡酮◆嗎啡喃-6-酮，17-(環(huán)丙甲基)-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-(膦酰氧基)-，二鈉鹽，(5α)-(9CI)(CAS 138618-00-5)◆左啡諾◆鹽酸嗎啡◆可待因◆硫酸嗎啡◆羥二氫可待因酮◆嗎啡喃-6-酮，17-(環(huán)丙甲基)-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-(膦酰氧基)-，(5α)-(9CI)(CAS 156047-16-4)◆納布啡◆嗎啡喃-6-酮，4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-[(羥基甲氧基氧膦基)氧基]-17-(2-丙烯基)-，(5α)-(9CI)(CAS 156047-24-4)◆戊唑辛◆嗎啡喃-6-酮，4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-(膦酰氧基)-17-(2-丙烯基)-，(5α)-(9CI)(CAS 141843-94-9)
◆美妥芬諾◆嗎啡喃-6-酮，4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-(膦酰氧基)-17-(2-丙烯基)-，二鈉鹽，(5α)-(9CI)(CAS 138617-99-9)◆似普羅啡◆嗎啡喃-6-酮，4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-[(羥基甲氧基氧膦基)氧基]-17-(2-丙烯-基)-，單鈉鹽，(5α)-(9CI)(CAS 138617-97-7)◆嗎啡葡糖醛酸類固醇激素◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氫鹽)，水合物(9CI)(CAS 212623-59-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，17-(磷酸二氫鹽)，二鈉鹽，(17α)-(9CI)(CAS 182624-58-4)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氫鹽)，二鈉鹽(9CI)(CAS 136790-41-5)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氫鹽)，鈉鹽(9CI)(CAS66856-98-2)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氫鹽)，鈉鹽(9CI)(CAS66856-97-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氫鹽)，同聚體(9CI)(CAS 34828-67-6)◆雌二醇，單(磷酸二氫鹽)(8CI)(CAS 27177-83-9)
◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氫鹽)(9CI)(CAS13425-82-6)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氫鹽)，二鈉鹽(9CI)(CAS 6345-23-9)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氫鹽)(9CI)(CAS4995-43-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，3-(磷酸二氫鹽)(8CI，9CI)(CAS1098-52-8)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α)-(9CI)◆甾-5-烯-17-酮，3β-羥基-，磷酸，二鉀鹽(7CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α)-(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽，(17β)-(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-，與N，N-二乙基乙醇胺CI形成的化合物(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)天然及合成雌激素、孕酮、雄性激素和拮抗劑及抑制劑◆達(dá)那唑◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽，(8α，9β，10α，13α，14ββ，17α)-(9CI)(CAS 60700-27-8)◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽，(17β)-(9CI)(CAS 60672-81-3)
◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(8α，9β，10α，13α，14β，17α)-(9CI)(CAS29346-91-6)◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)或◆雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-，磷酸二氫鹽(7CI，8CI)(CAS 1098-15-3)，被稱為(+)-19-去甲睪酮17-磷酸◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽(9CI)(CAS 318481-34-4)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-，與N，N-二乙基乙醇胺CI形成的化合物(9CI)(194534-52-6)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α-(9CI)，(142546-96-1)通用名為17-表睪酮磷酸酯◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二鈉鹽，(17β)-(9CI)***(CAS67494-61-5)通用名睪酮磷酸鈉◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)(CAS 1242-14-4)通用名睪酮磷酸(6CI)或睪酮磷酸二氫鹽(7CI，8CI)紫杉醇形式◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-羥基-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-4-(膦酰氧基)-7，11-亞甲基-1H-環(huán)十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151765-63-8)
◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-(膦酰氧基)-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-亞甲基-1H-環(huán)十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151765-61-6)◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-羥基-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-4-(膦酰氧基)-7，11-亞甲基-1H-環(huán)十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，二鈉鹽，[2aR-[2aR-2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151695-91-9)◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-(膦酰氧基)-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-亞甲基-1H-環(huán)十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，二鈉鹽，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(βR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS 151765-90-8)阿法沙龍形式◆5α-孕甾烷-11，20-二酮，3β-羥基-，磷酸二氫，二鈉鹽(7CI，8CI)(CAS2428-88-8)◆(3α，5α)-3-羥基孕甾烷-11，20-二酮(CAS 23930-19-0)(阿法沙龍)
本發(fā)明的衍生物在通過任何給藥途徑(口服、穿透粘膜、鼻腔內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi))使用時均可以提高生物利用度，可潛在地用于長期給藥系統(tǒng)，提高對受感染細(xì)胞的藥物傳送能力，提高在病毒感染細(xì)胞中的跨膜運(yùn)輸能力和提高淋巴藥物運(yùn)送能力。
本發(fā)明的衍生物的外用配方在使用優(yōu)選外用配方治療過程中可以提高皮膚和粘膜的穿透力，提高皮膚給藥后的系統(tǒng)生物利用度、減輕癥狀以及減少病毒的釋放。
本發(fā)明的衍生物的口服配方可以提高淋巴運(yùn)送能力、改善對大腦的運(yùn)送能力，降低治療必需的給藥劑量，降低副作用的發(fā)生率，如便秘、膽絞痛及降低的腎臟功能并減少病人間的差異性。
在口服給藥時，具有酚、伯醇、仲醇、叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥物或化療試劑的生物利用度可以通過腸溶包膜或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或活性結(jié)構(gòu)域聯(lián)接(attachment)得到進(jìn)一步的加強(qiáng)。
衍生物可用作長期給藥系統(tǒng)，由于其提高的皮膚穿透能力和更平穩(wěn)的輸送避免了其它給藥途徑的峰和谷的出現(xiàn)。
本發(fā)明的衍生物不需要溶解在脂質(zhì)助溶劑中且在給藥后可以迅速地轉(zhuǎn)化成母體化合物。
當(dāng)使用本發(fā)明的衍生物進(jìn)行甲狀腺激素的給藥時，這些激素能夠穿過胎盤并出現(xiàn)于母乳中。
實(shí)施例現(xiàn)在通過參考以下的非限定性的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的解釋和說明。
實(shí)施例1——嗎啡磷脂酰衍生物的制備將鹽酸嗎啡32g(0.1M)和37.2g戊酸鈉(0.3M)溶于100ml甲苯中。加入12.6g(0.05M)P4O10，以高速剪切混合1小時并緩慢升溫至80℃。加入1，2-二硬脂酸甘油酯30g并在60℃繼續(xù)以高速剪切混合1小時。加入100ml 0.5M氫氧化鈉溶液并將混合物溫和振蕩隨后離心并重復(fù)此過程?；厥占妆较嗖⒂?00ml 0.1M鹽酸洗滌該相?；厥占妆较嗖⒃谡婵障氯コ妆胶臀焖岬玫?，2-二硬脂酸磷脂酰嗎啡。
從水相中回收嗎啡磷酸鹽。
實(shí)施例2——嗎啡磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物的制備將12克(0.03g/mol)的二鈉-N-肉桂醇-β-亞氨基二丙酸鹽溶于88克蒸餾水中形成12％(w/w)的pH 12的澄清溶液。緩慢加入11.43克(0.03g/mol)的嗎啡-3-磷酸酯并混合至均勻。生成的產(chǎn)物為含有N-肉桂醇-β-亞氨基二丙酸-嗎啡(3)磷酸的絡(luò)合物的21.3％(w/w)的水分散體。該絡(luò)合產(chǎn)物通過在水性防腐緩沖液及凝膠試劑中稀釋制成配方并使用于皮膚實(shí)現(xiàn)穿透皮膚的藥物傳送。
絡(luò)合產(chǎn)物可以根據(jù)需要提高或降低二鈉-N-肉桂醇-β-亞氨基二丙酸鹽的摩爾比加以調(diào)節(jié)。
實(shí)施例3——紫杉醇磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物的制備在1200g去離子水中將951g(1g/mol)的紫杉醇磷酸酯(C47H53NPO18)與202g月桂醇-亞氨基-二丙酸鹽(0.5g/mol)絡(luò)合生成pH 7.5-8.5的49％(w/w)的水漿。通過逐漸加入月桂醇-亞氨基-二丙酸鹽來調(diào)節(jié)pH終值。
實(shí)施例4——紫杉醇磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物的制備將174g(1g/mol)的精氨酸加入1000g的去離子水中形成澄清溶液。緩慢加入238g(0.25g/mol)的紫杉醇磷酸酯形成pH 5-6的29-30％(w/w)的絡(luò)合物。通過逐漸加入精氨酸或紫杉醇磷酸酯將pH調(diào)至理想值。
實(shí)施例5——阿法沙龍磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物的制備在2000ml去離子水中將860g(2g/mol)阿發(fā)沙龍磷酸酯(C21H34PO7)加入至242.4g(0.6g/mol)二鈉-肉桂醇-亞氨基二丙酸鹽中混合至均勻。生成的組分為35-36％的固體且其pH為4.5-5.5。
實(shí)施例6——阿法沙龍磷酸鹽衍生物的絡(luò)合物的制備將174g(1g/mol)的精氨酸溶解于1000ml去離子水中并混合至均勻。一邊混合一邊緩慢加入430g(1g/mol)的阿法沙龍磷酸酯，隨后加入500ml去離子水生成pH 6.5-7.5的28-29％的活性絡(luò)合物。
在本說明書及權(quán)利要求書中使用的詞語“包含”以及“包含”的各種形式并不限定權(quán)利要求的發(fā)明，不排除任何改變或增加。
對于本發(fā)明的改進(jìn)和提高對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。這樣的改進(jìn)和提高應(yīng)在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.藥物化合物的絡(luò)合物，該化合物選自阿片、激素、麻醉藥和化療試劑，該絡(luò)合物包含以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)一種或多種具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的一種或多種磷酸鹽衍生物；以及(b)一種選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
2.如權(quán)利要求1中的絡(luò)合物，其中所述磷酸鹽衍生物是磷脂。
3.一種口服配方，該配方包括一種制藥學(xué)上可接受的載體和以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)一種或多種具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的一種或多種磷酸鹽衍生物；以及(b)一種選自具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
4.如權(quán)利要求3中的口服配方，其中所述磷酸鹽衍生物是磷脂。
5.如權(quán)利要求3中的口服配方，其中所述絡(luò)合試劑選自甘氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、酪蛋白及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求3中的口服配方，該配方進(jìn)一步包含有效量的以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)生育酚的一種或多種磷酸鹽衍生物；及(b)一種選自具有氮功能基團(tuán)的氨基酸及富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
7.如權(quán)利要求3中的口服配方，該配方進(jìn)一步包含腸溶包膜。
8.如權(quán)利要求3中的口服配方，該配方進(jìn)一步包含轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或活性結(jié)構(gòu)域聯(lián)接。
9.藥物化合物的磷脂酰衍生物，該化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑。
10.如權(quán)利要求9中的藥物化合物的磷脂酰衍生物，其中磷脂?；鶊F(tuán)與絡(luò)合試劑絡(luò)合，該絡(luò)合試劑選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。
11.一種藥物化合物的磷酸鹽衍生物的制備方法，該化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑，該方法包含將上述藥物化合物與P4O10在脂肪酸鈉鹽的存在下發(fā)生反應(yīng)的步驟。
12.如權(quán)利要求11中的方法，該方法進(jìn)一步包含將P4O10反應(yīng)的產(chǎn)物與二或單酰基甘油酯發(fā)生反應(yīng)形成磷脂的步驟。
13.如權(quán)利要求11中的方法，其中所述藥物化合物選自嗎啡(CAS57-27-2)、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、可待因、羥二氫可待因酮、納布啡、似普羅啡、美妥芬諾、戊唑辛、丙烯嗎啡(CAS 62-67-9)、納洛酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、烯丙左嗎喃、左旋甲狀腺素(CAS51-48-9)、紫杉醇(CAS 33069-62-4)、阿法沙龍(CAS 23930-19-0)、雌二醇(CAS 50-28-2)、雌激素酮(CAS 53-16-7)、雌激素三醇(CAS50-27-1)、炔雌醇、孕酮、甲基睪酮、睪酮(CAS 58-22-0)、諾龍(CAS434-22-0)和達(dá)那唑。
14.藥物化合物的磷酸鹽衍生物，該化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑。
15.如權(quán)利要求14中的磷酸鹽衍生物，其中該磷酸鹽衍生物是磷脂酰衍生物。
16.藥物化合物的磷酸鹽衍生物在制備治療人類的藥物上的應(yīng)用，該藥物化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑。
17.藥物化合物的磷酸鹽衍生物在制備治療動物的藥物上的應(yīng)用，該藥物化合物選自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥物化合物的絡(luò)合物，該化合物選自阿片、激素、麻醉藥和化療試劑，該絡(luò)合物包含以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)一種或多種具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基團(tuán)的阿片、類固醇激素、甲狀腺激素、麻醉藥或化療試劑的一種或多種磷酸鹽衍生物；(b)一種選自兩性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能基團(tuán)的氨基酸和富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)的絡(luò)合試劑。
文檔編號A61P25/00GK1774254SQ200480009939
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者西蒙·邁克爾·韋斯特, 戴維·坎納爾 申請人:生命健康科學(xué)有限公司