專利名稱：含β－內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑及其制備方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑及其制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中β-內(nèi)酰胺抗生素與克拉維酸鹽配制成片劑形式，這樣在水中崩解時(shí)容易服用，以及涉及該分散片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林，一種β-內(nèi)酰胺抗生素，也被稱為半合成青霉素或廣譜青霉素并被最廣泛地用作抗生素藥物用于治療咽喉痛或扁桃體炎。由于頻繁使用阿莫西林，具有β-內(nèi)酰胺酶活性的耐阿莫西林菌株變得流行起來。因此，阿莫西林與抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的克拉維酸鹽一起配制成一種混合型。最頻繁使用的制劑中，阿莫西林與克拉維酸鉀以2∶1(w/w)比混合，阿莫克拉(co-amoxiclav)制劑是商業(yè)上可以買到的，其商標(biāo)是AugmentinTM，以薄膜包衣片劑、干糖漿劑等形式制備。
包含在所述制劑中的克拉維酸鹽對(duì)濕度非常敏感，少量水就能容易地引起分解，因此在本領(lǐng)域中，對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了各種研究。例如，美國專利6,051,255公開了一種片劑，其通過對(duì)阿莫西林和克拉維酸鹽的壓縮混合物進(jìn)行薄膜包衣，不讓外面的濕氣與克拉維酸鹽接觸。這種薄膜包衣的片劑對(duì)成年人來說沒有特別的問題，但是對(duì)于嬰兒或老年人口服給藥時(shí)卻遇到麻煩，因?yàn)橥鈦砦镔|(zhì)感，嬰兒或老年人不喜歡吞咽。
作為一種選擇方案以克服所述薄膜包衣片劑帶來的問題，制備了各種類型的制劑其中阿莫西林和克拉維酸鹽沒有配制在片劑中，并且對(duì)嬰兒或老年患者給藥。例如，WO 01/45667公開了含阿莫西林三水合物和克拉維酸鹽的水溶性粉末或顆粒。然而，所述的水溶性粉末或顆粒配制為容易吸水，其使得未包裝的制劑直接或間接與水接觸，最終使克拉維酸鹽分解并且隨時(shí)間推移逐漸降低未使用藥物的效力。為了克服所述問題，試圖通過冷凍未包裝制劑來減緩分解，但是最終卻并沒有解決該問題。而且，所述方法使得該冷凍儲(chǔ)存的未包裝制劑部分冷凍或被吸收的水重結(jié)晶，這樣患者就不能獲得有效量。
此外，WO 00/03695公開了含阿莫西林三水合物、克拉維酸鹽和作為填料的纖維素的液體水性藥物懸浮制劑。通過向懸浮制劑中加入甜味劑制備干糖漿，其目前作為含阿莫西林和克拉維酸鹽的抗生素制劑被大量出售。但是，包括干糖漿的懸浮制劑過于吸濕，不耐濕，其問題是克拉維酸鹽易分解或由于長時(shí)間儲(chǔ)存后效力改變。
作為克服前述水溶性粉末、顆粒和懸浮液缺陷的另一種選擇，將一種分散片劑，其中阿莫西林和克拉維酸鹽進(jìn)行配制，給予嬰兒或老年患者。例如，WO 04/06917公開了分散片劑，其如下制備將阿莫西林和作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行混合和壓縮，得到顆粒，向顆粒中加入克拉維酸鉀、作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、作為干燥劑的二氧化硅、作為賦形劑的微晶纖維素、作為潤滑劑的硬脂酸鎂、香料、甜味劑和食用色素的混合物，然后壓縮該混合物。然而，所述的分散片劑在給藥期間造成一些不便，例如即使它不含粘合劑以改善分散性，但它在水中崩解仍需要超過2分鐘，以及由于相對(duì)過大的崩解顆粒，一些患者可能會(huì)有異物感。
為了解決所述問題，在本領(lǐng)域中進(jìn)行了各種研究，然而迄今為止尚未見到成功案例。
在所述環(huán)境下，強(qiáng)烈需要開發(fā)含阿莫西林和克拉維酸鹽的分散片劑，該片劑在具有改善的崩解速率和分散性能的情況下可以簡(jiǎn)單地和容易地進(jìn)行給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過努力開發(fā)出含阿莫西林和克拉維酸鹽的分散片劑，該分散片劑可以簡(jiǎn)單和容易地給藥，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所需的分散片劑可以如下制備將β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽與崩解劑、潤滑劑和粘合劑一起混合，然后將所述的混合物送入輥壓機(jī)(roller compactor)中，得到干式顆粒；接著，將所述的干式顆粒與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，對(duì)該混合物壓縮，得到片劑。他們還證實(shí)，該分散片劑實(shí)際上可以用于治療需要β-內(nèi)酰胺抗生素的疾病，因?yàn)樗梢匀菀椎乇荒切┛诜欣щy的嬰兒或老年患者服用。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，該分散片劑具有改善的崩解速率和分散性能。
本發(fā)明的其它目的是提供通過所述方法制備的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑。
發(fā)明詳述制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法包括步驟(i)將β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽與崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，然后將所述的混合物送入輥壓機(jī)中，得到干式顆粒；接著，(ii)將所述的干式顆粒與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，對(duì)該混合物壓縮，得到片劑。在本發(fā)明的做法中，所述的β-內(nèi)酰胺抗生素沒有限制，但是優(yōu)選是青霉素類抗生素，更優(yōu)選是盤尼西林(penicilin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨芐西林(ampicillin)、環(huán)己西林(ciclacillin)、依匹西林(epicillin)、非奈西林(phenethicillin)或匹氨西林(pivampicillin)，所述的克拉維酸鹽沒有限制，但是優(yōu)選是克拉維酸鉀。
如前面現(xiàn)有技術(shù)中所述，β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽優(yōu)選以2∶1-14∶1(w/w)混合，最優(yōu)選以4∶1(w/w)混合，在分散片劑中，β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽的混合物的含量為15-40％(w/w)。
此外，步驟(i)中的崩解劑沒有限制，但是優(yōu)選是交聚維酮(crospovidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鉀、預(yù)膠化淀粉或其混合物，在分散片劑中，所述崩解劑的含量沒有限制，但是優(yōu)選為3-10％(w/w)。
步驟(i)中的潤滑劑沒有限制，但是優(yōu)選是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，在分散片劑中，所述潤滑劑的含量沒有限制，但是優(yōu)選為0.1-5％(w/w)。步驟(i)中的粘合劑沒有限制，但是優(yōu)選是共聚維酮(copovidone)、聚維酮(povidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物，在分散片劑中，所述粘合劑的含量沒有限制，但是優(yōu)選為0.1-7.5％(w/w)。
此外，在步驟(i)中，可以進(jìn)一步將干燥劑或發(fā)泡劑與崩解劑、潤滑劑和粘合劑一起加入到β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽的混合物中，其中所述的干燥劑沒有限制，但是優(yōu)選為二氧化硅、合成硅酸鋁、輕質(zhì)無水硅酸或其混合物，在分散片劑中，所述的干燥劑含量沒有限制，但是通常優(yōu)選為0.1-10％(w/w)。所述的發(fā)泡劑沒有限制，但是優(yōu)選為檸檬酸、酒石酸、藻酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或其混合物，在分散片劑中，所述的發(fā)泡劑含量沒有限制，但是優(yōu)選為1-5％(w/w)。
同時(shí)，步驟(ii)的賦形劑沒有限制，但是優(yōu)選為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物，在分散片劑中，所述的賦形劑含量沒有限制，但優(yōu)選為30-75％(w/w)。步驟(ii)中的崩解劑沒有限制，但是優(yōu)選為交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鉀、預(yù)膠化淀粉或其混合物，在分散片劑中，步驟(ii)中使用的崩解劑含量沒有限制，但是優(yōu)選為3-10％(w/w)。步驟(ii)中的潤滑劑沒有限制，但是優(yōu)選為硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，在分散片劑中，步驟(ii)中使用的潤滑劑含量沒有限制，但是優(yōu)選為0.1-5％(w/w)。步驟(ii)中的粘合劑沒有限制，但是優(yōu)選為共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物，在分散片劑中，步驟(ii)中的粘合劑的含量沒有限制，但是優(yōu)選為0.1-7.5％(w/w)。
此外，在步驟(ii)中，所述的賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑以以下形式之一與步驟(i)中獲得的干式顆?；旌戏勰┬问健⑼ㄟ^混合和壓縮這些材料獲得的干式顆粒形式；以及通過將這些材料與水混合獲得的濕式顆粒形式。
最后，在步驟(ii)中，可以進(jìn)一步將發(fā)泡劑與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑一起加入到步驟(i)中獲得的干式顆粒中。在此步驟中，所述的發(fā)泡劑沒有限制，但是優(yōu)選是檸檬酸、酒石酸、藻酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或其混合物，在分散片劑中，在步驟(ii)中所使用的發(fā)泡劑含量沒有限制，但是優(yōu)選為1-5％(w/w)。
為了開發(fā)一種能被口服有困難的嬰兒或老年患者服用的阿莫西林和克拉維酸鹽的復(fù)合制劑，本發(fā)明人做了各種努力，并注意到了WO04/06917中公開的分散片劑，其中含阿莫西林的濕式顆粒與克拉維酸鹽混合，壓縮，得到在水中分散的口服分散片劑。
本發(fā)明人試圖通過如下方法改善分散片劑的崩解速率和分散性能改變組分以及所述組分的組成比例；使用含阿莫西林和克拉維酸鹽、崩解劑、潤滑劑和粘合劑的干式顆粒；以及優(yōu)化崩解劑、潤滑劑和粘合劑的組成比，并且發(fā)泡劑作為一種選擇性的組分。
通常，潤滑劑和粘合劑應(yīng)被用于制備干式顆粒，其中所述的粘合劑促進(jìn)各組分的粘合。自然，本發(fā)明人預(yù)期，使用阿莫西林和克拉維酸鹽混合物的干式顆粒的分散片劑比WO 04/06917中的分散片劑具有更低的崩解速率，然而，與預(yù)期相反，本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出高的崩解速率和極好的分散性能。
本發(fā)明人制備了使用阿莫西林和克拉維酸鹽的干式顆粒的各種分散片劑，優(yōu)化了崩解劑、潤滑劑、粘合劑和賦形劑的組成比，以及測(cè)定了每一制劑的崩解時(shí)間和分散性能。結(jié)果表明，與WO 04/06917中的分散片劑相比，所有使用干式顆粒的各種分散片劑表現(xiàn)出更高的崩解速率和改善的分散性能，尤其是含發(fā)泡劑的分散片劑比無發(fā)泡劑的制劑表現(xiàn)出更快的崩解速率。因此，可以得出結(jié)論，通過使用干式顆粒以簡(jiǎn)單服用并容易被身體吸收，本發(fā)明的分散片劑比現(xiàn)有技術(shù)制劑在治療上更有效。
同時(shí)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，潤滑劑應(yīng)包括在獲得干式顆粒和壓縮含所述干式顆粒的混合物得到分散片劑的兩個(gè)步驟中，也就是說，在將β-內(nèi)酰胺抗生素、克拉維酸鹽、崩解劑、潤滑劑和粘合劑的混合物送入輥壓機(jī)以便得到干式顆粒的過程中，所述的潤滑劑阻止了混合物粘附在輥壓機(jī)上，否則將會(huì)阻礙獲得干式顆粒的連續(xù)過程。此外，將干式顆粒、賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑的混合物壓縮得到片劑的隨后過程中，潤滑劑的使用同樣阻止了混合物粘附在壓縮機(jī)的沖頭上，否則將阻礙連續(xù)壓縮過程。因此，已經(jīng)證實(shí)，潤滑劑應(yīng)同時(shí)包括在獲得干式顆粒的步驟中以及將混合物壓縮以制備分散片劑的步驟中。
如上所述，本發(fā)明的分散片劑固有地制備成包含阿莫西林。然而，考慮到它設(shè)計(jì)成使用抑制耐阿莫西林細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶的克拉維酸鹽，本發(fā)明的制劑可以包括各種藥物，其可以作為含有克拉維酸鹽的復(fù)合制劑。例如，與克拉維酸鹽和β-內(nèi)酰胺抗生素如氨芐西林、盤尼西林、環(huán)己西林、依匹西林、非奈西林、匹氨西林混合的復(fù)合制劑被制備成本發(fā)明的分散片劑形式，那么所述的分散片劑可以克服對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性，并且具有改善的崩解速率和分散性能，確保簡(jiǎn)單和容易地被服用和吸收。為了證明這種預(yù)期，盤尼西林和匹氨西林分別與克拉維酸鉀混合，將每一種通過上述方法制備的分散片劑在水中崩解，測(cè)量崩解時(shí)間。結(jié)果，所有的分散片劑在30-40秒的時(shí)間內(nèi)完全崩解，表明本發(fā)明的分散片劑可以應(yīng)用于各種β-內(nèi)酰胺抗生素以及阿莫西林。
由此制得的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑包含15-40％(w/w)的作為活性成分的β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽的混合物，以及6-20％(w/w)的崩解劑，0.1-10％(w/w)的潤滑劑，0.1-15％(w/w)的粘合劑，30-75％(w/w)的賦形劑，以及選擇性的發(fā)泡劑，干燥劑或其混合物，優(yōu)選干燥劑的含量為0.1-10％(w/w)，發(fā)泡劑的含量為2-10％(w/w)。
所述的分散片劑可以實(shí)際上用于治療需要β-內(nèi)酰胺抗生素的疾病，因?yàn)樗哂懈纳频谋澜馑俾屎头稚⑿阅?，可以很容易地被口服有困難的嬰兒或老年患者口服。
在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說明，但是這些實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1含阿莫西林的分散片劑的制備以及崩解性能的評(píng)價(jià)首先，通過使用PCT國際公開WO 04/06917中公開的濕式顆粒制備分散片劑將231.0g阿莫西林、12.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.5mg色素以及一些水混合，得到濕式顆粒。然后，向由此獲得的濕式顆粒中加入104.4mg克拉維酸鉀、12.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、20mg香料、0.5mg色素、5mg二氧化硅、10mg阿司巴甜(aspartame)、200mg微晶纖維素和7.5mg硬脂酸鎂，混合，壓縮，得到600mg分散片劑。
然后，除使用干式顆粒代替濕式顆粒外，如上所述類似地制備另一種分散片劑，其中所述的干式顆粒通過粘合劑制備也就是說，將231.0g阿莫西林、104.4mg克拉維酸鉀、12.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3.5mg硬脂酸鎂、0.5mg色素和3mg共聚維酮彼此混合，用輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)將混合物壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入12.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、14mg香料、0.5mg色素、3mg共聚維酮、5mg二氧化硅、10mg阿司巴甜、200mg微晶纖維素和4.0mg硬脂酸鎂，混合，壓縮，得到600mg分散片劑。
將通過所述兩種方法制得的每一種分散片劑在5ml蒸餾水中崩解，通過肉眼測(cè)量顆粒大小達(dá)到200目以下所需的時(shí)間，測(cè)量10次，計(jì)算平均崩解時(shí)間，然后通過自動(dòng)粒徑分析儀測(cè)定崩解顆粒的粒徑分布(參見表1)。
表1采用干式顆粒和濕式顆粒作為中間體制備的分散片劑的崩解性能

如上表1所述，清楚地表明，通過使用干式顆粒制備的分散片劑比通過使用濕式顆粒制備的分散片劑崩解得要快。這些結(jié)果與我們預(yù)期的相反通過使用干式顆粒制備的分散片劑將比通過使用濕式顆粒制備的分散片劑崩解得要快，因?yàn)檎澈蟿┤绻簿劬S酮通常用于粘合每一組分以獲得困難的崩解性能。此外，還表明了通過使用干式顆粒制備的分散片劑在水中崩解后的粒徑要比通過使用濕式顆粒制備的分散片劑更細(xì)。
因此，可以得出以下結(jié)論所述結(jié)果由不同中間體(即干式顆粒和濕式顆粒)和制劑的不同制備方法這兩種因素導(dǎo)致的，因?yàn)橥ㄟ^使用具有相同組分及其量的兩種不同中間體，除了在干式顆粒中通過減少對(duì)崩解速率沒有影響的相同香料的量而加入粘合劑之外，制得每一種制劑。
在用干式顆粒制備分散片劑期間，由于崩解劑和粘合劑可能對(duì)崩解性能如崩解速率和分散性能具有關(guān)鍵性影響，測(cè)定了表現(xiàn)出最好崩解性能的崩解劑和粘合劑的比，潤滑劑與賦形劑的比是否對(duì)崩解性能有影響同樣在下面的實(shí)施例中證實(shí)。
實(shí)施例2對(duì)包含在分散片劑中的各組分的組成比進(jìn)行優(yōu)化在用實(shí)施例1制備的干式顆粒作為中間體的分散片劑中，分別測(cè)定了得到最好崩解速率和分散性能的崩解劑、粘合劑、潤滑劑和賦形劑的每一組成比。
實(shí)施例2-1測(cè)定崩解劑的最佳組成比將120mg阿莫西林、30mg克拉維酸鉀、5mg硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2mg共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5mg二氧化硅、3mg共聚維酮、微晶纖維素和5mg硬脂酸鎂，混合，壓縮，得到500mg分散片劑，通過如實(shí)施例1中的相同方法測(cè)定每一制劑的崩解時(shí)間(參見表2a)。在制備干式顆粒和制劑的過程中，作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ccs)的量以及作為賦形劑的微晶纖維素(mcc)的量如下變化，以便在分散片劑中分別含有0、5、10、15、20、25或30％(w/w)的崩解劑0mg ccs、330mg mcc；25mg ccs、305mg mcc；50mg ccs、280mg mcc；75mg ccs、255mg mcc；100mg ccs、230mgmcc；125mg ccs、205mg mcc；以及150mg ccs、180mg mcc。
表2a崩解劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表2a所示，在崩解劑大于10％(w/w)的范圍內(nèi)，崩解時(shí)間急劇減少，在大于20％(w/w)的范圍內(nèi)，崩解時(shí)間不再減少。為了更準(zhǔn)確地測(cè)定崩解劑的組成比，分別以5、6、7、8、9、10、15、16、17、18、19或20％(w/w)的崩解劑含量制備各分散片劑，并測(cè)定崩解時(shí)間(參見表2b)。
表2b崩解劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表2b所示，在崩解劑大于6％(w/w)的范圍內(nèi)，崩解時(shí)間急劇減少，在大于20％(w/w)的范圍內(nèi)，崩解時(shí)間不再減少。
實(shí)施例2-2測(cè)定粘合劑的最佳組成比將120mg阿莫西林、30mg克拉維酸鉀、5mg硬脂酸鎂、20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5mg二氧化硅、共聚維酮、微晶纖維素和5mg硬脂酸鎂，混合，壓縮，得到500mg分散片劑，通過如實(shí)施例1中的相同方法測(cè)定每一制劑的崩解時(shí)間(參見表3a)。在制備干式顆粒和制劑的過程中，作為粘合劑的共聚維酮(“co-pvp”)的量以及作為賦形劑的微晶纖維素(“mcc”)的量如下變化，以便制備分別含0、3、6、9、12、15或18％(w/w)崩解劑的分散片劑0mg co-pvp、295mg mcc；15mg co-pvp、280mg mcc；30mg co-pvp、265mg mcc；45mg co-pvp、250mg mcc；60mg co-pvp、235mg mcc；75mg co-pvp、220mg mcc；和90mg co-pvp、205mg mcc。
表3a粘合劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表3a所示，在沒有加入粘合劑的情況中，沒能適當(dāng)?shù)刂苽涓墒筋w粒，沒能測(cè)得崩解時(shí)間，在加入高于15％(w/w)粘合劑的情況中，崩解時(shí)間急劇增加。為了更準(zhǔn)確地測(cè)定粘合劑的組成比，分別以15、16、17或18％(w/w)的粘合劑含量制備了分散片劑，分別測(cè)定崩解時(shí)間(參見表3b)。
表3b粘合劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表3b所示，在粘合劑大于16％(w/w)的范圍內(nèi)，崩解時(shí)間急劇增加，表明粘合劑組成比低于15％(w/w)是優(yōu)選的。
實(shí)施例2-3測(cè)定潤滑劑的最佳組成比將120mg阿莫西林、30mg克拉維酸鉀、50mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、40mg共聚維酮和硬脂酸鎂彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入50mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5mg二氧化硅、35mg共聚維酮、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合，壓縮，得到500mg分散片劑，通過如實(shí)施例1中的相同方法測(cè)定每一制劑的崩解時(shí)間(參見表4)。在制備干式顆粒和制劑的過程中，作為潤滑劑的硬脂酸鎂(“MgSA”)的量以及作為賦形劑的微晶纖維素(“mcc”)的量如下變化，以便制備分別含0、1、5、10、15、20或30％(w/w)潤滑劑的分散片劑0mg MgSA、170mg mcc；5mg MgSA、165mgmcc；25mg MgSA、145mg mcc；50mg MgSA、120mg mcc；75mgMgSA、95mg mcc；100mg MgSA、70mg mcc；以及150mg MgSA、20mg mcc。
表4潤滑劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表4所示，在沒有加入潤滑劑的情況中，沒能適當(dāng)?shù)刂苽涓墒筋w粒，沒能測(cè)得崩解時(shí)間，在加入至少1％(w/w)潤滑劑的情況中，潤滑劑的量對(duì)崩解時(shí)間沒有影響。
實(shí)施例2-4測(cè)定賦形劑的最佳組成比分別制備含有在實(shí)施例2-1至2-3中測(cè)得的各種組成比的崩解劑、粘合劑和潤滑劑的每種分散片劑。
將60mg阿莫西林、15mg克拉維酸鉀、硬脂酸鎂(“MgSA-1”)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(“ccs-1”)和共聚維酮(“co-pvp-1”)混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，將所述的干式顆粒與5mg二氧化硅、硬脂酸鎂(“MgSA-2”)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(“ccs-2”)、共聚維酮(“co-pvp-2”)和微晶纖維素(“mcc”)進(jìn)行混合和壓縮，這些物質(zhì)的量如下表5a中所示，制備賦形劑含量分別為0、10、20、30、40、50、60、70或75％(w/w)的500mg分散片劑。
表5a分散片劑中每一組分的含量(單位mg)

通過如實(shí)施例1中的相同方法測(cè)定每一制劑的崩解時(shí)間(參見表5b)。
表5b賦形劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表5b所示，在加入超過30％賦形劑的情況中，可以適當(dāng)?shù)刂苽浞稚⑵瑒?，加入賦形劑可以合適地制備分散片劑，賦形劑的量與崩解時(shí)間無關(guān)。
然而，從實(shí)施例2-1至2-3測(cè)得的組成比的角度來考慮，賦形劑的組成比最優(yōu)為約75％(w/w)。
總結(jié)實(shí)施例2-1至2-4的結(jié)果，在用干式顆粒作為中間體的分散片劑中，表現(xiàn)出最好崩解速率和分散性能的最優(yōu)比是6-20％(w/w)的崩解劑、0.1-15％(w/w)的粘合劑、30-75％(w/w)的賦形劑，以及沒有特別限制含量的潤滑劑。
實(shí)施例3制備具有各種組成比的分散片劑用含阿莫西林和克拉維酸鹽的干式顆粒以及在實(shí)施例2-1至2-4中確定的各種組成比的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、賦形劑或其混合物制備分散片劑，以便評(píng)價(jià)崩解性能。
首先，將75mg(15％(w/w))阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、硬脂酸鎂(“MgSA-1”)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(“ccs-1”)和共聚維酮(“co-pvp-1”)彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入5mg(1％(w/w))二氧化硅、硬脂酸鎂(“MgSA-2”)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(“ccs-2”)、共聚維酮(“co-pvp-2”)和微晶纖維素(“mcc”)，混合，壓縮，以制備500mg分散片劑。在干式顆粒和制劑的制備過程中，每一組分的組成比如下表6a所示變化。
表6a包含在分散片劑中的每一組分的組成比(單位％，w/w)

如上制得的含阿莫西林的每一分散片劑在5ml蒸餾水中崩解，分別分析平均崩解時(shí)間和粒徑分布，其中對(duì)照與實(shí)施例1中的相同(參見表6b)。
表6b分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如上表6b所示，可以清楚地確定，每一制劑的崩解時(shí)間不同，為對(duì)照的30-60％，而粒徑要比對(duì)照更細(xì)。
因此，可以得出結(jié)論與現(xiàn)有技術(shù)中的分散片劑相比，用含阿莫西林和克拉維酸鹽、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和賦形劑的干式顆粒并用實(shí)施例2-1至2-4中確定的各種組成比制得的分散片劑表現(xiàn)出更好的崩解性能。
實(shí)施例4制備具有各種阿莫西林組成比的分散片劑在試驗(yàn)例8的粘合劑、崩解劑、潤滑劑和賦形劑的組成比的情況下，改變組分的種類，制備含阿莫西林的分散片劑，表明在實(shí)施例3中制得的制劑崩解最快，并且分別測(cè)定它們的崩解性能。
首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的潤滑劑(“A1”)、10％(w/w)的崩解劑(“B1”)和1％(w/w)的粘合劑(“C1”)混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的潤滑劑(“A2”)、10％(w/w)的崩解劑(“B2”)、1％(w/w)的粘合劑(“C2”)和60.9％(w/w)的賦形劑(“D”)，混合，壓縮，以制備500mg分散片劑。在干式顆粒和制劑的制備過程中，崩解劑、潤滑劑、粘合劑和賦形劑的具體組分如下表7a所示變化。
表7a崩解劑、潤滑劑、粘合劑和賦形劑的詳細(xì)情況

*縮寫Cr-pvp，交聚維酮；ccs，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；Na-stg，羥乙酸淀粉鈉；K-cmc，羧甲基纖維素鉀；pgst，預(yù)膠化淀粉；MgSA，硬脂酸鎂；tc，滑石；PEG，聚乙二醇；SA，硬脂酸；co-pvp，共聚維酮；pvp，聚維酮；HPC，羥丙基纖維素；HPMC，羥丙基甲基纖維素；HEC，羥乙基纖維素；mcc，微晶纖維素；L-HPC，低取代羥丙基纖維素；LA，乳酸；CHP，磷酸氫鈣；cst，玉米淀粉；Ma，甘露糖醇。
如上制得的含阿莫西林的分散片劑在5ml中蒸餾水中崩解，分別分析平均崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)，其中對(duì)照與實(shí)施例1中的相同(參見表7b)。
表7b分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如上表7b所示，每一制劑中的崩解時(shí)間沒有表現(xiàn)出不同，表明崩解不隨崩解劑、潤滑劑、粘合劑和賦形劑類型改變而改變。
實(shí)施例5通過各種方法制備分散片劑基于實(shí)施例3和5的結(jié)果表明，組成比如實(shí)施例2確定的含阿莫西林、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和賦形劑的分散片劑表現(xiàn)出相同的崩解性能，并且組分的改變對(duì)崩解性能沒有影響，檢查粘合劑、崩解劑、潤滑劑和賦形劑具有相同組分和組成比以及通過各種方法制備的含阿莫西林的分散片劑是否表現(xiàn)出類似的崩解性能。
實(shí)施例5-1通過使用兩種類型的干式顆粒制備含阿莫西林的分散片劑首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。
隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮和60.9％(w/w)的微晶纖維素，彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，以制備另一種干式顆粒。
將所述的兩種干式顆粒彼此混合，壓縮，制備500mg分散片劑(“試驗(yàn)例1”)。
同時(shí)，為了制備作為對(duì)照的分散片劑，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮和60.9％(w/w)的微晶纖維素，混合，壓縮，以制備500mg分散片劑。
實(shí)施例5-2使用干式顆粒和濕式顆粒制備含阿莫西林的分散片劑首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。
隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮和60.9％(w/w)的微晶纖維素，彼此混合，接著向混合物中加入一些蒸餾水和1％(w/w)的共聚維酮，然后將所述的混合物進(jìn)行一系列摻合、造粒、干燥和標(biāo)準(zhǔn)化處理，得到濕式顆粒。
將通過上面方法由此獲得的干式顆粒和濕式顆粒彼此混合，壓縮，制備500mg分散片劑(“試驗(yàn)例2”)，其中對(duì)照與實(shí)施例5-1中相同。
實(shí)施例5-3使用濕式顆粒和干式顆粒制備含阿莫西林的分散片劑首先，將12％(w/w)的阿莫西林、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，向混合物中加入一些蒸餾水和1％(w/w)的共聚維酮，然后將所述的混合物進(jìn)行摻合、造粒、干燥和標(biāo)準(zhǔn)化處理，得到濕式顆粒。
隨后，向所述的干式顆粒中加入3％(w/w)的克拉維酸鉀、1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮和60.9％(w/w)的微晶纖維素，彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。
將由此獲得的濕式顆粒和干式顆粒彼此混合，壓縮，制備500mg分散片劑(“試驗(yàn)例3”)，其中對(duì)照與實(shí)施例5-1中相同。
實(shí)施例5-4通過使用兩種類型的濕式顆粒制備含阿莫西林的分散片劑首先，將12％(w/w)的阿莫西林、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，然后將所述的混合物進(jìn)行摻合、造粒、干燥和標(biāo)準(zhǔn)化處理，得到濕式顆粒。
隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和60.9％(w/w)的微晶纖維素，彼此混合，向混合物中加入一些蒸餾水和1％(w/w)的共聚維酮，與上面類似地獲得濕式顆粒。
將由此獲得的兩種濕式顆粒與3％(w/w)的克拉維酸鉀混合，壓縮，制備500mg分散片劑(“試驗(yàn)例4”)，其中對(duì)照與實(shí)施例5-1中相同。
實(shí)施例5-5分散性能的比較將對(duì)照和實(shí)施例5-1至5-4制備的試驗(yàn)例1-4中的每一種分散片劑在5ml蒸餾水中崩解，通過實(shí)施例1中所述的方法分別分析平均崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)(參見表8)。
表8分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如上表8所示，用含阿莫西林和克拉維酸鉀的干式顆粒制得的分散片劑(即，試驗(yàn)例1和2)表現(xiàn)出與對(duì)照相同的崩解性能，而用含阿莫西林的濕式顆粒制得的那些(即，試驗(yàn)例3和4)顯著增加了崩解時(shí)間以及降低了分散性能，表明它們具有與PCT國際公開WO 04/06917中所述的制劑類似的崩解性能。
因此，可以得出以下結(jié)論為了制備表現(xiàn)出極好崩解性能的本發(fā)明的分散片劑，應(yīng)使用含阿莫西林和克拉維酸鉀的干式顆粒，而隨后的過程可以不同。
實(shí)施例6制備含阿莫西林和發(fā)泡劑的分散片劑基于以下知識(shí)，即發(fā)泡劑與崩解劑和粘合劑一起影響崩解時(shí)間和分散性能，檢查了發(fā)泡劑對(duì)本發(fā)明的分散片劑的崩解性能。
實(shí)施例6-1制備含阿莫西林和發(fā)泡劑的分散片劑首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2％(w/w)的檸檬酸、2％(w/w)的碳酸氫鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮、2％(w/w)的檸檬酸、2％(w/w)的碳酸氫鈉和72.9％(w/w)的微晶纖維素，彼此混合，壓縮，制備500mg分散片劑(“試驗(yàn)例”)。
同時(shí)，作為對(duì)照，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮和60.9％(w/w)的微晶纖維素，混合，壓縮，制備500mg分散片劑。
將對(duì)照和試驗(yàn)例中的每一種分散片劑在5ml蒸餾水中崩解，通過實(shí)施例1中所述的方法分別分析平均崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)(參見表9a)。
表9a分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如上表9a所示，當(dāng)與對(duì)照相比時(shí)，盡管含發(fā)泡劑的分散片劑(即試驗(yàn)例)表現(xiàn)出崩解時(shí)間顯著減少，但是在分散性能上沒有不同。
實(shí)施例6-2確定發(fā)泡劑的最佳組成比基于實(shí)施例6-1的結(jié)果表明，發(fā)泡劑促進(jìn)了分散片劑的崩解，通過下面的試驗(yàn)測(cè)定了獲得最佳崩解性能的發(fā)泡劑的組成比。
首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、發(fā)泡劑(檸檬酸粉末與碳酸氫鈉的1∶1(w/w)混合物)和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮、發(fā)泡劑和微晶纖維素，彼此混合，壓縮，制備500mg分散片劑。在制備干式顆粒和制劑的過程中，發(fā)泡劑(“SHC”)的量以及作為賦形劑的微晶纖維素(“mcc”)的量如下變化，以便制備分別含0-15％(w/w)發(fā)泡劑的分散片劑，并通過實(shí)施例1所述方法測(cè)量崩解時(shí)間(參見表9b)60.9％(w/w)mcc；1％(w/w)SHC、59.9％(w/w)mcc；2％(w/w)SHC、58.9％(w/w)mcc；3％(w/w)SHC、57.9％(w/w)mcc；4％(w/w)SHC、56.9％(w/w)mcc；5％(w/w)SHC、55.9％(w/w)mcc；6％(w/w)SHC、54.9％(w/w)mcc；7％(w/w)SHC、53.9％(w/w)mcc；8％(w/w)SHC、52.9％(w/w)mcc；9％(w/w)SHC、51.9％(w/w)mcc；10％(w/w)SHC、50.9％(w/w)mcc；11％(w/w)SHC、49.9％(w/w)mcc；12％(w/w)SHC、48.9％(w/w)mcc；13％(w/w)SHC、47.9％(w/w)mcc；14％(w/w)SHC、46.9％(w/w)mcc；和15％(w/w)SHC、45.9％(w/w)mcc。
表9b發(fā)泡劑的組成比對(duì)崩解時(shí)間的影響

如上表9b所示，含發(fā)泡劑的分散片劑比沒有發(fā)泡劑的制劑崩解快。尤其地，加入高于2％(w/w)的發(fā)泡劑，崩解時(shí)間迅速下降，加入高于10％(w/w)的發(fā)泡劑發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間不再降低。
實(shí)施例6-3制備各組成比不同的含阿莫西林的分散片劑在實(shí)施例6-2中所確定的每一組成比的范圍內(nèi)，在變化發(fā)泡劑組成比的同時(shí)制備含阿莫西林的分散片劑，并分別檢查每一制劑的崩解性能。
首先，將15％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、發(fā)泡劑(檸檬酸粉末與碳酸氫鈉的1∶1(w/w)混合物)(“A1”)和1％(w/w)的共聚維酮彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸鎂、10％(w/w)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％(w/w)的共聚維酮、發(fā)泡劑(“A2”)和微晶纖維素(“B”)，混合，壓縮，制備500mg分散片劑。其中發(fā)泡劑(A1、A2)和微晶纖維素(B)的組成比表示在下表9c中。
表9c發(fā)泡劑和微晶纖維素的組成比(單位％，w/w)

*A1和A2的組成彼此相同。
將含阿莫西林的每一種分散片劑在5ml蒸餾水中崩解，分別分析平均崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)，其中對(duì)照與實(shí)施例1中相同(參見表9d)。
表9d分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如上表9d所示，崩解時(shí)間不取決于加入發(fā)泡劑的時(shí)間，而崩解時(shí)間隨發(fā)泡劑的組成比而改變。
實(shí)施例7制備含各種β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑以及評(píng)價(jià)崩解性能分別制備含β-內(nèi)酰胺抗生素例如盤尼西林或匹氨西林而不是阿莫西林的分散片劑，并分析所述制劑的崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)。
實(shí)施例7-1制備含盤尼西林的分散片劑以及評(píng)價(jià)崩解性能將188mg盤尼西林和克拉維酸鉀的混合物(2∶1，w/w)、30mg交聚維酮、8mg共聚維酮、23mg二氧化硅、8mg硬脂酸鎂、9mg檸檬酸和11mg碳酸氫鈉彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入15mg低取代羥丙基纖維素、145mg微晶纖維素、47mg交聚維酮、9mg硬脂酸鎂和7mg聚維酮，混合，壓縮，制備500mg分散片劑。分別分析所述制劑的崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)(參見表10a)。
表10a含盤尼西林的分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

實(shí)施例7-2制備含匹氨西林的分散片劑并評(píng)價(jià)崩解性能將156mg匹氨西林和克拉維酸鉀的混合物(4∶1，w/w)、48mg交聚維酮、9mg共聚維酮、25mg二氧化硅、7mg硬脂酸鎂、9mg檸檬酸和11mg碳酸氫鈉彼此混合，接著將混合物送入輥速為5-10rpm以及螺桿轉(zhuǎn)速為5-10rpm的輥壓機(jī)中進(jìn)行壓縮，得到干式顆粒。隨后，向所述的干式顆粒中加入113mg微晶纖維素、60mg乳酸、42mg交聚維酮、12mg硬脂酸鎂和8mg聚維酮，混合，壓縮，制備500mg分散片劑。分別分析所述制劑的崩解時(shí)間和粒徑分布(d90、d50和d10)(參見表10b)。
表10b含匹氨西林的分散片劑的崩解時(shí)間和粒徑分布

如實(shí)施例7-1和7-2結(jié)果所示，可以清楚地確定，除阿莫西林外，制備本發(fā)明的分散片劑的方法同樣可以包含各種β-內(nèi)酰胺抗生素例如盤尼西林或匹氨西林，由該方法制備的制劑可以降低平均崩解時(shí)間并且表現(xiàn)出極好的分散性能，其表明本發(fā)明的方法可實(shí)際用于各種β-內(nèi)酰胺抗生素的制劑中。
用途本發(fā)明的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑可以以20-50mg/mL(分散在水中)的濃度以5-20mg/體重(kg)的劑量給藥，劑量隨患者的年齡、性別、癥狀、給藥方式或預(yù)防目的而定。對(duì)于表現(xiàn)出特定癥狀的患者，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以根據(jù)患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥時(shí)間、給藥方式、排泄速率、疾病的嚴(yán)重程度等改變個(gè)別的劑量。
如上面清楚地解釋和表明的，本發(fā)明提供含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中β-內(nèi)酰胺抗生素與克拉維酸鹽以片劑形式配制，其在水中崩解時(shí)易于服用，本發(fā)明還提供制備該分散片劑的方法。本發(fā)明的分散片劑在實(shí)際中可以用于治療需要β-內(nèi)酰胺抗生素的疾病，因?yàn)樗梢匀菀椎乇豢诜欣щy的嬰兒或老年患者服用，并且具有改善的崩解速率和分散性能。
可以理解，上面說明僅僅是對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的描述，不是將本發(fā)明限制到所闡述的特定形式，相比之下，本發(fā)明包括在權(quán)利要求中確定的精神和范圍內(nèi)的這些改變、變體和等同物。
權(quán)利要求
1.制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，包括步驟(i)將β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽與崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，然后將所述的混合物送入輥壓機(jī)中，得到干式顆粒；接著，(ii)將在步驟(i)中獲得的干式顆粒與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，并對(duì)該混合物壓縮，得到分散片劑。
2.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素類抗生素。
3.權(quán)利要求2的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中青霉素類抗生素是盤尼西林、阿莫西林、氨芐西林、環(huán)己西林、依匹西林、非奈西林或匹氨西林。
4.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中克拉維酸鹽是克拉維酸鉀。
5.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(i)中的β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽的混合物以15-40％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
6.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(i)中的崩解劑是交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鉀、預(yù)膠化淀粉或其混合物，并且以3-10％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
7.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(i)中的潤滑劑是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，并且以0.1-5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
8.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(i)中的粘合劑是共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物，并且以0.1-7.5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
9.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中在步驟(i)的過程中將干燥劑或發(fā)泡劑進(jìn)一步加入到β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽、崩解劑、潤滑劑和粘合劑的混合物中。
10.權(quán)利要求9的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中干燥劑是二氧化硅、合成硅酸鋁、輕質(zhì)無水硅酸或其混合物，并且以0.1-10％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
11.權(quán)利要求9的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中發(fā)泡劑是檸檬酸、酒石酸、藻酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或其混合物，并且以1-5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
12.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的賦形劑是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物，并且以30-75％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
13.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的崩解劑是交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鉀、預(yù)膠化淀粉或其混合物，并且以3-10％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
14.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的潤滑劑是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，并且以0.1-5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
15.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的粘合劑是共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物，并且以0.1-7.5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
16.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑以粉末形式與步驟(i)中獲得的干式顆粒混合。
17.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑以通過混合和壓縮這些材料獲得的干式顆粒形式與步驟(i)中獲得的干式顆?；旌?。
18.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中步驟(ii)中的賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑以通過將這些材料與水混合獲得的濕式顆粒形式與步驟(i)中獲得的干式顆?；旌稀?br> 19.權(quán)利要求1的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中在步驟(ii)的過程中將發(fā)泡劑進(jìn)一步加入到步驟(i)中獲得的干式顆粒與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑的混合物中。
20.權(quán)利要求19的制備含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑的方法，其中發(fā)泡劑是檸檬酸、酒石酸、藻酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或其混合物，并且以1-5％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
21.通過權(quán)利要求1制備的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其以分散片劑計(jì)包含15-40％(w/w)的β-內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽的混合物作為活性組分，以及6-20％(w/w)的崩解劑，0.1-10％(w/w)的潤滑劑，0.1-15％(w/w)的粘合劑，30-75％(w/w)的賦形劑。
22.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素類抗生素。
23.權(quán)利要求22的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中青霉素類抗生素是盤尼西林、阿莫西林、氨芐西林、環(huán)己西林、依匹西林、非奈西林或匹氨西林。
24.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中克拉維酸鹽是克拉維酸鉀。
25.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中崩解劑是交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鉀、預(yù)膠化淀粉或其混合物。
26.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中潤滑劑是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物。
27.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中粘合劑是共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物。
28.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中賦形劑是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物。
29.權(quán)利要求21的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中在分散片劑中進(jìn)一步包括發(fā)泡劑、干燥劑或其混合物。
30.權(quán)利要求29的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中發(fā)泡劑是檸檬酸、酒石酸、藻酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或其混合物，并且以2-10％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
31.權(quán)利要求29的含β-內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中干燥劑是二氧化硅、合成硅酸鋁、輕質(zhì)無水硅酸或其混合物，并且以0.1-10％(w/w)的組成比包括在分散片劑中。
32.含阿莫西林的分散片劑，其以分散片劑計(jì)包含15-40％(w/w)的阿莫西林和克拉維酸鹽的混合物(4∶1，w/w)，以及6-20％(w/w)的崩解劑，0.1-10％(w/w)的潤滑劑，0.1-15％(w/w)的粘合劑，30-75％(w/w)的賦形劑、2-10％(w/w)的發(fā)泡劑和0.1-10％(w/w)的干燥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含β－內(nèi)酰胺抗生素的分散片劑，其中β－內(nèi)酰胺抗生素與克拉維酸鹽配制成片劑形式，這樣在水中崩解時(shí)容易服用，以及涉及該分散片劑的制備方法。制備該分散片劑的方法包括步驟將β－內(nèi)酰胺抗生素和克拉維酸鹽與崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，然后將所述的混合物送入輥壓機(jī)中，得到干式顆粒；接著，將所述的干式顆粒與賦形劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合，對(duì)該混合物壓縮，得到片劑。該分散片劑實(shí)際上可以用于治療需要β－內(nèi)酰胺抗生素的疾病，因?yàn)樗梢匀菀椎乇荒切┛诜欣щy的嬰兒或老年患者服用，并具有改善的崩解速率和分散性能。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1767818SQ200480008927
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月31日
發(fā)明者樸種凡, 鄭玉子, 柳忠昊 申請(qǐng)人:三亞藥品株式會(huì)社