專利名稱：2－苯基吡喃－4－酮衍生物作為環(huán)加氧酶－2的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有治療效用的2-苯基吡喃-4-酮衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其作為藥物的應(yīng)用。
已知環(huán)加氧酶(COX)的非選擇性抑制阻止了由環(huán)加氧酶-2(COX-2)介導的與發(fā)炎有關(guān)的前列腺素的超量生產(chǎn)，但同時也使組織喪失了主要由環(huán)加氧酶(COX-1)介導的對于某些組織的健康所必需的前列腺素基礎(chǔ)水平。非甾類消炎藥物是COX的非選擇性抑制劑，因此，具有減小腎血流量、降低血小板功能、消化不良和胃潰瘍等副作用。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些2-苯基吡喃-4-酮衍生物選擇性地優(yōu)先抑制COX-2而非COX-1，可用于治療COX-2介導的疾病及其癥狀，例如發(fā)炎、疼痛、發(fā)熱和哮喘，而副作用很小。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種式(1)的2-苯基吡喃-4-酮或其可藥用的鹽 其中R1代表烷基基團；R2代表烷基，C3-C7環(huán)烷基，吡啶基，噻吩基，萘基，四氫化萘基或2，3-二氫化茚基，或是代表苯基，該苯基可以是未被取代的或者被一個或多個鹵原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代；R3和R4可以相同或不同，代表氫原子，或代表未被取代的或被一個或多個鹵原子取代的烷基、鏈烯基或炔基；X代表單鍵、氧原子或亞甲基，更優(yōu)選代表氧原子。
式(1)化合物在亞磺酰基的硫原子處有一個手性中心，或中用星號*標出。因此，如果化合物中沒有其它的手性中心，則該化合物以兩種不同的對映體形式存在；如果化合物中有另外的手性中心，則存在各種非對映體形式。本發(fā)明包括了所有這些立體異構(gòu)化合物及其混合物。本說明書中使用的化學式打算表示所有可能的立體異構(gòu)形式或其任何混合物。
在一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(1)化合物，其中R1代表未被取代的烷基，更優(yōu)選代表甲基。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種式(1)化合物，其中X代表一個單鍵或氧原子，更優(yōu)選代表氧原子。
在又一實施方案中，本發(fā)明提供一種式(1)化合物，其中R3代表示氫原子或未被取代的C1-3烷基，優(yōu)選代表氫原子。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種式(1)化合物，其中R2代表一個支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、萘基、四氫化萘基或2，3-二氫化茚基，未被取代的苯基或者被一個或多個鹵原子、烷基和/或烷氧基取代的苯基；優(yōu)選代表未被取代的苯基或被獨立選鹵原子、甲氧基或甲基的1、2或3個取代基取代的苯基；更優(yōu)選被獨立選自鹵原子和甲基的1或2個取代基取代的苯基。
最優(yōu)選的是，R2代表下式的任選被取代的苯基 其中Ra和Rb選自氫原子、鹵原子、烷基和/或烷氧基，更優(yōu)選代表鹵原子，最好是R2為2，4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基。
除非另外說明，本文所用的烷基一詞包括任選被取代的，有1-20個碳原子，優(yōu)選1-12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選烷基基團是有1-8、優(yōu)選1-6、更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷基”基團。
其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基。
所述的任選被取代的烷基通常是未被取代的或者被1、2或3個相同或不同的取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子(最好是氟原子)、羥基和有1-4個碳原子的烷氧基。通常，烷基上的取代基本身是未被取代的。
當提到烷基基團可以任選地被取代時，這意味著包括如上定義的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以是未被取代的，或是在任何位置上被一個或多個取代基，例如被1、2或3個取代基取代。當存在兩個或多個取代基時，該取代基可以相同或不同。
這里使用的鏈烯基一詞包括有2-20個碳原子，或者優(yōu)選有2-12個碳原子的單或多不飽和的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選的是，鏈烯基是有2-8個、優(yōu)選2-6個、更優(yōu)選2-4個碳原子的“低級鏈烯基”。特別是，該鏈烯基優(yōu)選是單或雙不飽和基團。
實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基。
當提到鏈烯基可以任選地被取代時，它意味著包括如上定義的直鏈或支鏈鏈烯基基團，它們可以是未被取代的或者在任何位置上被一個或多個指定的取代基，例如被1、2或3個取代基取代。當存在兩個或多個取代基時，該取代基可以相同或不同。
所述的任選被取代的鏈烯基通常是未被取代的或者被相同或不同的1、2或3個取代基取代。這些取代基選自鹵原子，優(yōu)選氟原子。
這里使用的炔基一詞包括有2-20個碳原子，或者優(yōu)選有2-12個碳原子的單或多不飽和的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選的是，炔基是有2-8個、優(yōu)選2-6個、更優(yōu)選2-4個碳原子的“低級炔基”。特別是，該炔基基團優(yōu)選是單或雙不飽和基團。
實例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
當提到炔基可以是任選地被取代時，意味著包括如上定義的直鏈或支鏈炔基，它們可以是未被取代的或者在任何位置上被一個或多個指定的取代基，例如1、2或3個取代基取代。當存在兩個或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
所述的任選被取代的炔基通常是未被取代的，或是被1、2或3個相同或不同的取代基取代。這些取代基選自鹵原子，優(yōu)選氟原子。
這里使用的烷氧基一詞包括各有1-10個碳原子的烷基部分的，可任選被取代的直鏈或支鏈含氧基團。更優(yōu)選的烷氧基團是有1-8個，優(yōu)選1-6個，更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級烷氧基”。
烷氧基通常是未被取代的或者被1、2或3個相同或不同的取代基取代。這些取代基優(yōu)選選自鹵原子(優(yōu)選氟原子)、羥基和有1-4個碳原子的烷氧基。
優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。
這里使用的一烷基氨基一詞包括含有與二價-NH-基團連接的，有1-10個碳原子并可任選被取代的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的一烷基氨基基團是有1-8個，優(yōu)選1-6個，更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級-烷基氨基”基團。
一烷基氨基基團通常含有一個烷基，該烷基是未被取代的或者被1、2或3個相同或不同的取代基取代。這些取代基優(yōu)選選自鹵原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和有1-4個碳原子的烷氧基。
優(yōu)選的可任選取代的一烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羥甲基氨基、2-羥乙基氨基或2-羥丙基氨基。
這里使用的二烷基氨基一詞包括含有一個三價的氮原子和與其連結(jié)的兩個任選被取代的，有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的二烷基氨基是在每個烷基基團中有1-8個，優(yōu)選1-6個，更優(yōu)選1-4個碳原子的“低級二烷基氨基”基團。
二烷基氨基基團一般含兩個烷基，它們各是未被取代的或者被1、2或3個相同或不同的取代基取代。這些取代基優(yōu)選選自鹵原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和有1-4個碳原子的烷氧基。
優(yōu)選的可任選取代的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，甲基(乙基)氨基，二(正丙基)氨基，正丙基(甲基)氨基，正丙基(乙基)氨基，二(異丙基)氨基，異丙基(甲基)氨基，異丙基(乙基)氨基，二(正丁基)氨基，正丁基(甲基)氨基，正丁基(乙基)氨基，正丁基(異丙基)氨基，二(仲丁基)氨基，仲丁基(甲基)氨基，仲丁基(乙基)氨基，仲丁基(正丙基)氨基，仲丁基(異丙基)氨基，二(叔丁基)氨在，叔丁基(甲基)氨基，叔丁基(乙基)氨基，叔丁基(正丙基)氨基，叔丁基(異丙基)氨基，三氟甲基(甲基)氨基，三氟甲基(乙基)氨基，三氟甲基(正丙基)氨基，三氟甲基(異丙基)氨基，三氟甲基(正丁基)氨基，三氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(甲基)氨基，二氟甲基(乙基)氨基，二氟甲基(正丙基)氨基，二氟甲基(異丙基)氨基，二氟甲基(正丁基)氨基，二氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(叔丁基)氨基，二氟甲基(三氟甲基)氨基，羥甲基(甲基)氨基，乙基(羥甲基)氨基，羥甲基(正丙基)氨基，羥甲基(異丙基)氨基，正丁基(羥甲基)氨基，仲丁基(羥甲基)氨基，叔丁基(羥甲基)氨基，二氟甲基(羥甲基)氨基，羥甲基(三氟甲基)氨基，羥乙基(甲基)氨基，乙基(羥乙基)氨基，羥乙基(正丙基)氨基，羥乙基(異丙基)氨基，正丁基(羥乙基)氨基，仲丁基(羥乙基)氨基，叔丁基(羥乙基)氨基，二氟甲基(羥乙基)氨基，羥乙基(三氟甲基)氨基，羥丙基(甲基)氨基，乙基(羥丙基)氨基，羥丙基(正丙基)氨基，羥丙基(異丙基)氨基，正丁基(羥丙基)氨基，仲丁基(羥丙基)氨基，叔丁基(羥丙基)氨基，二氟甲基(羥丙基)氨基，羥丙基(三氟甲基)氨基。
這里使用的羥烷基一詞包括有1-10個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中任何烷基均可被一個或多個羥基取代。
這些基團的實例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基和羥己基。
這里使用的環(huán)烷基一詞包括飽和的碳環(huán)基團，而且除非另外指出，環(huán)烷基通常有3-7個碳原子。
環(huán)烷基一般是未被取代的或者被1、2或3個相同或不同的取代基取代。這些取代基優(yōu)選選自鹵原子(優(yōu)選氟原子)，羥基和有1-4個碳原子的烷氧基。當環(huán)烷基帶有2個或更多的取代基時，這些取代基可以相同或不同。
實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。當環(huán)烷基帶有2個或更多的取代基時，這些取代基可以相同或不同。
這里使用的鹵原子一詞包括氯、氟、溴或碘原子，通常是氟、氯或溴原子，最優(yōu)選的是氯或氟。鹵一詞在作為前綴使用時具有相同的含義。
這里使用的可藥用的鹽一詞包括與可藥用的酸或堿形成的鹽?？伤幱玫乃岚o機酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，氫碘酸和硝酸，以及有機酸，例如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，抗壞血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或?qū)妆交撬帷？伤幱玫膲A包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物及有機堿，例如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺。
在被一個或多個鹵原子或烷基、三氟烷基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基中，苯環(huán)可以被1、2、3、4或5個取代基，優(yōu)選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自上述的可能的取代基。這就是說，苯基(通過其1-位與X或吡喃-4-環(huán)相連)可以在剩余的任何位置，即，第2、3、4、5或6-位被取代。有一個以上取代基的苯基可以在任何位置組合上被取代。例如有兩個取代基的苯基可以在2和3，2和4，2和5，2和6，3和4，或3和5位處被取代。
本發(fā)明的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的具體實例包括3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-5-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-氯-4-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(3-溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧在)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(乙基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(3-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-氟-4-甲基氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；其所有可能的對映異構(gòu)體形式及其混合物和可藥用的鹽。
特別有意義的是下式化合物的所有可能的對映異構(gòu)體形式及其混合物和可藥用的鹽；
本發(fā)明還提供了制備式(1)化合物方法
其中R1、R2、R3、R4和X的定義如上，該方法包括式(II)的巰基衍生物
其中R1、R2、R3、R4和X的定義如上，與氧化劑反應(yīng)，若希望得到化合物的外消旋混合物時優(yōu)選用偏過碘酸鈉，若希望得到的式(1)化合物的混合物中富集著在亞磺酰手性中心處有特定構(gòu)型的化合物，則使用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基和(R，R)或(S，S)形式酒石酸二乙酯的任一種的混合物。
式(II)的巰基衍生物和氧化劑之間的反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑中，最好是在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中，于-25℃至40℃的溫度下進行。該氯化溶劑優(yōu)選選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿及其混合物。C1-C4醇優(yōu)選選自甲醇和乙醇。優(yōu)選的溶劑體系是1，2-二氯乙烷或二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物。
式(II)的巰基衍生物是已知的，可以按照WO 01/68633 A1的說明制備。
其中存在堿性基團的式(1)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物可以用本身已知的方法轉(zhuǎn)化成可藥用鹽，優(yōu)選通過用有機或無機酸例如富馬酸、酒石酸、琥珀酸或鹽酸處理，轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
以下的生物試驗和數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明。
COX-1和COX-2在人全血中的活性將取自健康的獻血者的新鮮血液收集在肝素化試管中(每ml 20單位肝素)，這些獻血者在抽血前至少7天內(nèi)未服用任何非甾類消炎藥物。對于COX-1活性測定，將每份500μl的血液與5μl載體(二甲基亞砜)或5μl試驗化合物一起在37℃培養(yǎng)24小時。在停止培養(yǎng)前20分鐘加入鈣離子載體A23187(25μM)。離心(13000rpm下10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(EIA)測定TXB2含量。
每種化合物在5-6個不同濃度下培養(yǎng)，評價化合物的作用，重復測定三次。使用Inplot，Graphpad軟件在一臺IBM計算機上用非線性回歸法得到IC50值。
對于COX-2活性測定，將500μl一份的血液在LPS(10μg/ml)存在下于37℃培養(yǎng)24小時，以誘發(fā)COX-2表達(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。離心(13000rpm，10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(EIA)測定PEG2含量。將每種化合物(5μl一份)在5-6個不同的濃度以雙份重復試樣在LPS存在下培養(yǎng)24小時，研究抑制劑的效果。使用InplotGraphpad軟件在一臺IBM計算機上用非線性回歸法得到IC50值。
由生物試驗得到的結(jié)果列在表1中。
表1COX-1和COX-2的抑制
如表1所示，式(1)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物是有效的和選擇性的COX-2抑制劑。因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選地是哺乳動物COX-2，例如人COX-2的選擇性抑制劑。
本發(fā)明化合物還優(yōu)選地對哺乳動物COX-1，例如人COX-1，具有低的抑制活性。抑制活性通?？梢酝ㄟ^體外試驗，例如上述試驗測定。本發(fā)明的一些化合物還顯示出意想不到的藥物動力學型式。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物對于COX-2的IC50值小于50μM，優(yōu)選小于10μM，更優(yōu)選小于5μM，更加優(yōu)選的是小于2.5μM。優(yōu)選的本發(fā)明化合物對于COX-1的IC50值大于10μM，優(yōu)選大于20μM。作為對抑制COX-2高于COX-1的選擇性的標志，COX-1/COX-2 IC50值之比優(yōu)選大于10，更優(yōu)選大于20，最優(yōu)選大于50。
本發(fā)明還提供了式(1)化合物，用于治療人體或動物體的方法，特別是用于治療疼痛、發(fā)熱或發(fā)炎，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮或用于預防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明還提供了式(1)化合物在制造用于治疼痛、發(fā)熱或發(fā)炎，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，或用于預防或治療結(jié)腸直腸癌的藥物中的應(yīng)用。
式(1)化合物可用于緩解許多種病癥的疼痛、發(fā)熱和炎癥，包括風濕熱，與流感或其它病毒感染有關(guān)的癥狀，普通感冒，腰疼和頸疼，痛經(jīng)，頭痛，牙痛，扭傷和拉傷，肌炎，神經(jīng)痛，滑膜炎，粘液囊炎，腱炎，外科和牙科手術(shù)后損傷以及關(guān)節(jié)炎，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。它們也可以用于治療皮膚炎性疾病，例如牛皮癬、濕診、燒傷和皮炎。此外，這些化合物還可用來預防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病，例如，阿爾茨海默病。
式(1)化合物還會抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和支氣管炎。
式(1)化合物可以作為常規(guī)的非甾類消炎藥物的替代品，特別是在這些非甾類消炎藥可能被禁用的場合，例如治療胃腸障礙的患者，包括消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、節(jié)段性回腸炎、腸炎綜合癥和應(yīng)激性腸綜合癥、胃腸出血和凝血障礙、腎病(例如腎功能損傷)、術(shù)前患者或服用抗凝血藥的患者，以及對非甾類消炎藥誘發(fā)的哮喘敏感的患者。
本發(fā)明化合物還可以用來治療諸如下列疾病中的炎癥血管病，偏頭痛，結(jié)節(jié)性多動脈炎，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，霍奇金病，硬皮病，I型糖尿病，重癥肌無力，類肉瘤病，腎病綜合癥，貝切特綜合癥，多肌炎，超敏反應(yīng)，結(jié)膜炎，齒齦炎和心肌缺血。
本發(fā)明化合物是環(huán)加氧酶-2的抑制劑，因此可用于治療以上列舉的環(huán)加氧酶-2介導的疾病。
因此，本發(fā)明化合物和其可藥用鹽，以及含有這些化合物和/或其鹽的藥物組合物，可用于治療人體疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效數(shù)量的這樣一種化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有至少一種式(1)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分，和與其結(jié)合的一種可藥用的賦形劑，例如載體或稀釋劑?；钚猿煞挚梢詷?gòu)成組合物重量的0.001-99％，優(yōu)選0.01-90％，這取決于制劑的本質(zhì)和施用前是否要進一步稀釋。
本發(fā)明組合物優(yōu)選制成的適合口服、局部、經(jīng)鼻、吸入、直腸、透皮或注射給藥的形式。
與活性化合物或其鹽混合以形成本發(fā)明組合物的可藥用的賦形劑是已知的，實際使用的賦形劑特別取決于所計劃的施用該組合物的方法。
本發(fā)明組合物優(yōu)選采用注射給藥和口服給藥。在這種情形，用于口服的組合物可采取片劑，緩釋片劑，舌下片劑，膠囊或液體制劑，例如合劑、酏劑、糖漿或混懸劑等形式，它們均含有本發(fā)明的化合物；這些制劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
可用于制備組合物的稀釋劑包括與活性成分相容的液體和固體稀釋劑，如果需要，加上著色劑或增味劑。片劑或膠囊劑可方便地含有2-500mg活性成分或相當數(shù)量的其鹽。
適合口服使用的液體組合物可以是溶液或混懸液形式。溶液可以是活性化合物的水溶性鹽或其它衍生物的水溶液與例如蔗糖結(jié)合形成糖漿。混懸劑可以含有本發(fā)明的不溶性活性化合物或其可藥用鹽，與水及混懸劑或增味劑結(jié)合。
用于非腸道注射的組合物可以由可溶性鹽制備，它可以是或者不是冷凍干燥的，并可溶于無致熱原的水介質(zhì)或其它合適的非腸道注射液中。
有效劑量一般為每天10-600mg活性成分。日劑量可以每天一次或多次，優(yōu)選1-4次給藥。
本發(fā)明用以下制備例如實施例來說明，它們不以任何方式限制本制備例13-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲硫在)苯基]-4H-吡喃-4-酮 a)向2，4二氟苯酚(1.04g，8mmol)和2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(1.96g，8mmol)在二氯甲烷(13ml)中的溶液加入碳酸鉀(1.66g)和硫酸氫化四丁銨(0.14g)的水(5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。加水(100ml)，倒出有機相。堿性相用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將有機溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。形成的固體用乙醚洗。得到2-(2，4-二氟苯氧基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(1.69g，72％)，為灰白色固體。
b)將以上化合物(1.68g，5.7mmol)加到預熱至95-100℃的多磷酸(19g)在醋酸酐(8.5ml)中的溶液里。將混合物在同一溫度加熱5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，有機溶液用碳酸氫鈉飽和溶液(2×100ml)、水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留的油狀物用硅膠柱色譜法純化，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作為洗脫劑。得到3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲硫基)苯基]-4H-吡喃-4-酮(0.37g，17％)，為灰白色固體。
δ(DMSO)2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，6.40(s，1H)，6.94(m，2H)，7.39(m，3H)，7.76(d，J＝8.4Hz.2H).
制備例23-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲硫基)苯基]-4H-吡喃-4-酮 按照制備例1所述步驟，由2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮和4-氯-2-氟苯酚得到，為灰白色固體(總產(chǎn)率16％)。
δ(DMSO)2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，6.30(s，1H)，6.73(dd，JHH＝JHF＝9.0Hz，1H)，6.94(m，1H)，7.14(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H).
制備例33-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲硫基)苯基]-4H-吡喃-4-酮 按照制備例1所述步驟，由2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮和4-溴-2-氟苯酚得到，為灰白色固體(總產(chǎn)率17％)。
δ(DMSO)2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，6.31(s，1H)，6.68(dd，JHH＝JHF＝8.7Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H).
實施例13-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮 在0℃下向制備例1的標題化合物(1.36g，3.8mmol)在甲醇(17ml)中的溶液逐滴加入偏過碘酸鈉(0.80g)的水(10ml)溶液，將混合物在該溫度下攪拌2小時，室溫下攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，將有機溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/乙酸(78∶17∶3∶2)作為洗脫劑。得到3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮(1.09g，77％)，為灰白色固體。
m.p.158-159℃δ(DMSO)2.44(s，3H)，2.76(s，3H)，6.32(s，1H)，6.67-6.92(m，3H)，7.74(d，J＝6.8Hz，2H)，8.08(d，J＝6.8Hz，2H).
實施例23-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體1a在攪拌下向四異丙醇鈦(1.05ml，3.5mmol)和(R，R)-酒石酸二乙酯(2.45ml，14.2mmol)在無水1，2-二氯乙烷(25ml)中的冷卻至-20℃的溶液中依次加入過氧化氫叔丁基的壬烷溶液(5.5M，1.29ml，7.1mmol)和制備例1的標題化合物(1.26g，3.5mmol)。將混合物在-20℃攪拌5小時，然后用5％的亞硫酸鈉水溶液(50ml)和鹽水洗。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作為洗脫劑。得到3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮(0.18g，17％，100％ee)，為灰白色固體，[α]D22＝+82.3(c0.25，MeOH)m.p.158-159℃δ(DMSO)2.44(s，3H)，2.76(s，3H)，6.32(s，1H)，6.67-6.92(m，3H)，7.74(d，J＝6.8Hz，2H)，8.08(d，J＝6.8Hz，2H).
實施例33-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體1b按照實施例2中所述步驟，由制備例1的標題化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到，為灰白色固體(57％，88.4％ee)。D22＝-71.5(c0.25，MeOH)m.p.158-159℃δ(DMSO)2.44(s，3H)，2.76(s，3H)，6.32(s，1H)，6.67-6.92(m，3H)，7.74(d，J＝6.8Hz，2H)，8.08(d，J＝6.8Hz，2H).
實施例43-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮
按照實施例1中所述步驟，由制備例2的標題化合物和偏過碘酸鈉得到，為灰白色固體(55％)。
m.p.186-188℃δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.03-7.15(m，2H)，7.56(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H).
實施例53-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體4a按照實施例2中所述步驟，由制備例2的標題化合物和(R，R)-酒石酸二乙酯得到，為灰白色固體(48％，100％ee)。D22＝+77.7(c0.25，MeOH)m.p.186-188℃δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.03-7.15(m，2H)，7.56(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H).
實施例63-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體4b按照實施例2中所述步驟，由制備例2的標題化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到，為灰白色固體(49％，98.4％ee)。D22＝-77.0(c 0.25，MeOH)m.p.186-188℃δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.03-7.15(m，2H)，7.56(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H).
實施例73-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮 按照實施例1中所述步驟，由制備例3的標題化合物和偏過碘鈉得到，為灰白色固體(43％)。
m.p.201℃δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.01(dd，JHH＝JHF＝9.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.66(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H).
實施例83-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體7a按照制備例2中所述步驟，由制備例3的標題化合物和(R，R)-酒石酸二乙酯得到，為灰白色固體(48％，98.8％ee)。D22＝+68.0(c0.5，MeOH)m.p.201℃δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.01(dd，JHH＝JHF＝9.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.66(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H).
實施例93-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮—對映體7b按照實施例2中所述步驟，由制備例3的標題化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到，為灰白色固體(53％，98.2％ee)。D22＝-71.3(c0.5，MeOH)m，p.201℃3δ(DMSO)2.43(s，3H)，2.78(s，3H)，6.47(s，1H)，7.01(dd，JHH＝JHF＝9.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.66(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H).
實施例10膠囊劑按照以下配方制備25000只膠囊，每只含100mg 3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰基)苯基]-4H-吡喃-4-酮(活性成分)活性成分2.5kg乳糖-水合物 5kg膠體二氧化硅0.05kg玉米淀粉0.5kg硬脂酸鎂0.1kg步驟將以上成分經(jīng)60目篩過篩，加到合適的混合器中，裝入25,000只明膠膠囊。
實施例11片劑按以下配方制備100000只藥片，每片含50mg 3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮(活性成分)活性成分 5kg噴霧干燥的乳糖 19.9kg微晶纖維素 3.9kg硬脂酰富馬酸鈉 0.2kg膠體二氧化硅 0.2kg羧甲基淀粉 0.8kg步驟將全部粉末通過孔徑為0.6mm的篩網(wǎng)，然后在合適的混合器中混合20分鐘，使用9mm的圓面平板斜沖頭壓制成300mg的藥片。該片劑的崩解時間為約3分鐘。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物，其對映體，它們的混合物及其可藥用的鹽 其中R1代表烷基；R2代表烷基，C3-C7環(huán)烷基，吡啶基，噻吩基，萘基，四氫化萘基或2，3-二氫化茚基，或代表苯基，該苯基可以是未被取代的或被一個或多個鹵原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代；R3和R4可以相同或不同，代表氫原子，或代表可以是未被取代的或被一個或多個鹵原子取代的烷基、鏈烯基或炔基；和X代表一個單鍵、氧原子或亞甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表未被取代的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X代表氧原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R3和R4代表氫原子或是未被取代的C1-3烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的一種化合物，其中R3和R4代表氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中R2是支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基，萘基，四氫化萘基或2，3-二氫化茚基，未被取代的苯基，或被一個或多個鹵原子、烷基和/或烷氧基取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2是未被取代的苯基或被1、2或3個獨立選自鹵原子、甲氧基或甲基的取代基取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2代表被1或2個獨立選自鹵原子和甲基的取代基取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2代表下式的任選被取代的苯基 其中Ra和Rb選自氫原子、鹵原子、烷基和/或烷氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Ra和Rb選自鹵原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2是2，4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4至9中任一項的化合物，該化合物是3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-5-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-氯-4-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(3-溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二溴苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(乙基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(3-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；3-(2-氟-4-甲基苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮；它們的對映體，混合物及其可藥用的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中亞磺?；牧蛟泳哂?S)構(gòu)型。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中亞磺?；牧蛟泳哂?R)構(gòu)型。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4至9中任一項的化合物，該化合物是3-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-4H-吡喃-4-酮3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-[4-(甲基亞磺酰)苯基1-4H-吡喃-4-酮其稱為1b、4b和7b的對映體形式，它們的混合物和其可藥用的鹽。
17.一種制備權(quán)利要求1至15中任一項中定義的式(1)化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)的巰基衍生物與氧化劑反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4和X的定義同權(quán)利要求1。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的氧化劑(a)當要得到外消旋的亞磺?；旌衔飼r，用偏過碘酸鈉；或者(b)當要得到對映體富集的式(1)化合物時，用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基與(R，R)或(S，S)形式的酒石酸二乙酯的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該反應(yīng)在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中進行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中的氯化溶劑是選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
21.一種藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體或稀釋劑的混合物。
22.用于人體或動物體治療方法的根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求21的組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的化合物或其可藥用鹽或根據(jù)權(quán)利要求21的組合物在制造藥物方面的應(yīng)用，該藥物用于治療疼痛、發(fā)熱或炎癥，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，或用于預防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病。
24.一種治療疼痛、發(fā)熱或炎癥，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，或者治療或預防結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括對需要治療的人或動物施用有效數(shù)量的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的化合物或其可藥用鹽或根據(jù)權(quán)利要求21的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的2－苯基吡喃－4－酮衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物及其醫(yī)學應(yīng)用。
文檔編號A61K31/35GK1768049SQ200480008737
公開日2006年5月3日 申請日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月13日
發(fā)明者J·F·卡圖爾拉雅瓦洛耶斯, G·沃爾羅 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司